本發(fā)明涉及一種方法，具體涉及一種合成羅拉吡坦中間體的方法。
背景技術(shù)：
羅拉吡坦可用于治療與任何嘔吐源相關(guān)的惡心和嘔吐，現(xiàn)今合成羅拉吡坦的方法一般有以下A、B、C三種路線。
(1)路線A：
(2)路線B：
(3)路線C：
其中路線C還包括VIa的合成方法，即：
就目前來看，相對于其他兩種路線，從反應(yīng)步驟、時間成本、物料成本、產(chǎn)物收率以及產(chǎn)物純度來看，路線C是當(dāng)前比較受推崇，也是比較適合生產(chǎn)的。但是，即便如此，路線C依舊存在著以下一些問題：
[1]、化合物V的合成，存在反應(yīng)緩慢，且反應(yīng)不完全等問題；
[2]、VIa成鹽時，目標(biāo)產(chǎn)物手性純度偏低且收率有待提高；
[3]、VIII重結(jié)晶時，晶粒大小還有待改善。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是Ia鹽酸鹽晶粒不大，不便于抽濾，目的在于提供一種合成羅拉吡坦中間體的方法，解決時間成本浪費的問題。
本發(fā)明通過下述技術(shù)方案實現(xiàn)：
一種合成羅拉吡坦中間體的方法，包括以下步驟：
(1)制備式VIII的鹽化合物：
(2)將步驟(1)中的式VIII的鹽化合物重結(jié)晶得到式Ia的鹽化合物：
所述步驟(2)中VIII的鹽化合物的重結(jié)晶方法為：
S1、將式VIII的鹽化合物懸浮于EtOH-異丙醇-水-HCl儲備溶液中并加熱回流至78-79℃，直至得到澄清溶液；
S2、將步驟S1中的澄清溶液緩慢冷卻至72-73℃；
S3、當(dāng)步驟S2中的澄清溶液開始變渾濁后，任選用懸浮于EtOH-異丙醇-水-HCl儲備溶液的微粉化式Ia的鹽化合物接種，并攪拌養(yǎng)晶30min；
S4、將S3所述攪拌養(yǎng)晶30min后的體系繼續(xù)降溫至0℃，然后真空抽濾，并用儲備溶液洗滌；
S5、將步驟S4中所得的抽濾洗滌后的產(chǎn)物在40℃溫度在真空下干燥至少18小時，到白色固體，所述白色固體為最終產(chǎn)物式Ia的鹽化合物。
一種合成羅拉吡坦中間體的方法，還包括VIII的鹽化合物的制備方法，所述VIII的鹽化合物的制備包括以下步驟：
制備式為VII的鹽化合物：
其中式的“鹽3”表示至少一個質(zhì)子結(jié)合到式VII化合物中的堿官能團，并與配位陰離子部分締合；以步驟(3)中的式VII的化合物制備式VIII的鹽化合物。
式VII[(5R，8S)-8-[1-(R)-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-乙氧基甲基]-8-苯基-1，7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-2-酮]鹽3的化合物，其中“鹽3”表示至少一個質(zhì)子結(jié)合到式VII化合物中的堿官能團，并與配位陰離子部分締合；用堿氫氧化物處理步驟式VII的鹽化合物，以提供式VIIb的相應(yīng)游離堿化合物，還原式VIIb的游離堿化合物，并用HCl處理還原產(chǎn)物，以得到式VIII的1，7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮鹽酸鹽水合物；使式VIII的HCl鹽重結(jié)晶，從而得到式Ia的化合物。本發(fā)明中制備Ia的化合物的技術(shù)是現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明是解決現(xiàn)有技術(shù)中Ia鹽酸鹽晶粒不大，不便于抽濾從而造成時間成本浪費的問題，針對此問題，本發(fā)明在常用重結(jié)晶的方法上進行了調(diào)整，本發(fā)明在VIII重結(jié)晶時，待體系剛析出晶體時，養(yǎng)晶15-30min，晶體顆粒類似氯化鈉，抽濾快捷方便。
所述的一種合成羅拉吡坦中間體的方法，包括VII的鹽化合物的制備方法，所述VII的鹽化合物的制備方法包括以下步驟：
a、使式VIa的鹽化合物，
在閉環(huán)易位催化劑存在下，并任選在加酸存在下環(huán)化，從而生成式VIIb的化合物，
b、使得步驟a中的式VIIb的化合物鹽化為VII的鹽化合物。
所述的一種合成羅拉吡坦中間體的方法，還包括式VIa的鹽化合物的合成方法，所述方法包括以下步驟：
A、合成式為V的化合物，包括以下小步驟：
c、合成式III的吡唑烷-5-酮，
d、合成式IV的游離堿化合物，
e、將步驟c中的式III的化合物溶液加入到步驟d中的式IV的化合物溶液中得到混合溶液，將所得混合物加熱回流分水，反應(yīng)完全后生成式V的化合物，
B、還原步驟A中的式V化合物并使其成鹽轉(zhuǎn)化成式VIa的鹽化合物。
所述步驟A中合成式為V的化合物中小步驟e中在加熱回流分水時，待分水效果不明顯時，向反應(yīng)體系加一定量的分子篩。合成式為V的化合物的方法是現(xiàn)有的，本發(fā)明將現(xiàn)有的方法進行改進，在加熱回流分水時，待分水效果不明顯時，向反應(yīng)體系加一定量的分子篩(高效吸水)來加快反應(yīng)速率(時間減少約30％)，并提高反應(yīng)物轉(zhuǎn)化率(轉(zhuǎn)化率提高至約95％)。
所述步驟B中成鹽轉(zhuǎn)換時，選擇成鹽試劑為：樟腦磺酸?，F(xiàn)有技術(shù)中步驟B中成鹽試劑為對甲苯磺酸，成鹽時目標(biāo)產(chǎn)物的手性純度偏低；本發(fā)明選用的是樟腦磺酸，VIa(R,S,R)純度為99％以上。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有如下的優(yōu)點和有益效果：
1、本發(fā)明一種合成羅拉吡坦中間體的方法中Ia的制備時間短，本發(fā)明中VIII重結(jié)晶時晶粒略大于氯化鈉，抽濾快捷方便，使用時間少，解決了時間成本浪費的問題；
2、本發(fā)明一種合成羅拉吡坦中間體的方法能夠提高式V的化合物的反應(yīng)速率及轉(zhuǎn)化率，在加熱回流分水時，待分水效果不明顯時，向反應(yīng)體系加一定量的分子篩(高效吸水)來加快反應(yīng)速率(時間減少約30％)，并提高反應(yīng)物轉(zhuǎn)化率(轉(zhuǎn)化率提高至約95％)；
3、本發(fā)明一種合成羅拉吡坦中間體的方法通過更換VIa的成鹽試劑，將對甲苯磺酸換成樟腦磺酸，能夠提高VIa成鹽時，目標(biāo)產(chǎn)物的手性純度。
具體實施方式
為使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點更加清楚明白，下面結(jié)合實施例，對本發(fā)明作進一步的詳細說明，本發(fā)明的示意性實施方式及其說明僅用于解釋本發(fā)明，并不作為對本發(fā)明的限定。
實施例1
本發(fā)明一種合成羅拉吡坦中間體的方法，包括以下步驟：
(1)制備式VIII的鹽化合物：
(2)將步驟(1)中的式VIII的鹽化合物重結(jié)晶得到式Ia的鹽化合物：
所述步驟(2)中VIII的鹽化合物的重結(jié)晶方法為：
S1、將式VIII的鹽化合物懸浮于EtOH-異丙醇-水-HCl儲備溶液中并加熱回流至78-79℃，直至得到澄清溶液；
S2、將步驟S1中的澄清溶液緩慢冷卻至72-73℃；
S3、當(dāng)步驟S2中的澄清溶液開始變渾濁后，任選用懸浮于EtOH-異丙醇-水-HCl儲備溶液的微粉化式Ia的鹽化合物接種，并攪拌養(yǎng)晶30min；
S4、將S3所述攪拌養(yǎng)晶30min后的體系繼續(xù)降溫至0℃，然后真空抽濾，并用儲備溶液洗滌；
S5、將步驟S4中所得的抽濾洗滌后的產(chǎn)物在40℃溫度在真空下干燥至少18小時，到白色固體，所述白色固體為最終產(chǎn)物式Ia的鹽化合物。
所述的一種合成羅拉吡坦中間體的方法，包括VIII的鹽化合物的制備方法，所述VIII的鹽化合物的制備包括以下步驟：
(3)制備式為VII的鹽化合物：
其中式的“鹽3”表示至少一個質(zhì)子結(jié)合到式VII化合物中的堿官能團，并與配位陰離子部分締合；
(4)以步驟(3)中的式VII的化合物制備式VIII的鹽化合物。
本發(fā)明采用現(xiàn)有技術(shù)對VIII的鹽化合物的重結(jié)晶得到的目標(biāo)產(chǎn)物Ia與采用本發(fā)明設(shè)計的VIII的鹽化合物的重結(jié)晶的方法得到的目標(biāo)產(chǎn)物Ia進行了抽濾時間的對比，對比結(jié)果如表1，結(jié)果顯示本發(fā)明的重結(jié)晶方法，抽濾時間更短。
表1 VIII的鹽化合物的重結(jié)晶中抽濾時間
實施例2
所述的一種合成羅拉吡坦中間體的方法，包括VII的鹽化合物的制備方法，所述VII的鹽化合物的制備方法包括以下步驟：
a、使式VIa的鹽化合物，
在閉環(huán)易位催化劑存在下，并任選在加酸存在下環(huán)化，從而生成式VIIb的化合物，
b、使得步驟a中的式VIIb的化合物鹽化為VII的鹽化合物。
所述VIa的鹽化合物的合成方法，包括以下步驟：
A、合成式為V的化合物，包括以下小步驟：
c、合成式III的吡唑烷-5-酮，
d、合成式IV的游離堿化合物，
e、將步驟c中的式III的化合物溶液加入到步驟d中的式IV的化合物溶液中得到混合溶液，將所得混合物加熱回流分水，反應(yīng)完全后生成式V的化合物，
B、還原步驟A中的式V化合物并使其成鹽轉(zhuǎn)化成式VIa的鹽化合物。所述步驟A中合成式為V的化合物中小步驟e中在加熱回流分水時，待分水效果不明顯時，向反應(yīng)體系加一定量的分子篩。本發(fā)明對比了現(xiàn)有技術(shù)中合成V的的消耗時間和轉(zhuǎn)化率，對比結(jié)果如表2所示，結(jié)果顯示，本發(fā)明中合成V的的消耗時間比現(xiàn)有技術(shù)少，轉(zhuǎn)化率高于現(xiàn)有技術(shù)的轉(zhuǎn)化率。
表2合成V的的消耗時間和轉(zhuǎn)化率
實施例3
基于實施例2，所述步驟B中成鹽轉(zhuǎn)換時，選擇成鹽試劑為：樟腦磺酸。本發(fā)明在VIa成鹽接種結(jié)晶后，在抽濾前將體系降溫至0℃，并養(yǎng)晶30min，以此提高VIa的產(chǎn)率；本發(fā)明對比了現(xiàn)有技術(shù)采用對甲苯磺酸為成鹽試劑并不進行養(yǎng)晶時，VIa成鹽時的手性純度和產(chǎn)率，對比結(jié)果如表3，結(jié)果表明本發(fā)明的手性純度及產(chǎn)率都比現(xiàn)有技術(shù)的高。
表3 VIa成鹽時的手性純度和產(chǎn)率
以上所述的具體實施方式，對本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和有益效果進行了進一步詳細說明，所應(yīng)理解的是，以上所述僅為本發(fā)明的具體實施方式而已，并不用于限定本發(fā)明的保護范圍，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所做的任何修改、等同替換、改進等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。