本發(fā)明涉及一種溶解性優(yōu)異的醋酸琥珀羥丙甲纖維素粉末及其藥物用途。
背景技術(shù)：
醋酸琥珀羥丙甲纖維素是眾所周知的腸溶性聚合物。其是通過將總共四種取代基引入纖維素主鏈所獲得的聚合物。更具體地，醋酸琥珀羥丙甲纖維素具有：通過引入甲基(-ch3)和羥丙基(-c3h6oh)兩種取代基來形成的醚結(jié)構(gòu)，以及通過引入乙?；?-coch3)和琥珀酰基(-coc2h4cooh)兩種取代基來形成的酯結(jié)構(gòu)。
上述醋酸琥珀羥丙甲纖維素(下面也稱為“hpmcas”)，是腸溶性聚合物，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于固體分散體以改善水溶性差的藥物的溶解性能，且廣泛應(yīng)用于腸溶衣。
例如，通過使熱熔擠出的水溶性差的藥物和聚合物發(fā)生固化來獲得固體分散體?？商娲?，諸如噴霧干燥法等在目前受到關(guān)注。作為用于制造固體分散體的噴霧干燥法，包括以下步驟：將藥物和聚合物的混合物溶于溶劑，然后去除溶劑以用于沉積(deposition)。例如，通過將水溶性差的藥物和聚合物的溶液進行噴霧干燥而獲得的固體分散體具有了改善的生物利用度，這是因為所述藥物是以無定形方式以分子狀分散于聚合物載體中從而顯著地和表面上可判斷地增加溶解性。
腸溶衣制劑是廣泛應(yīng)用于酸不穩(wěn)定藥物的給藥或者應(yīng)用于保護胃粘膜的重要制劑之一。在腸溶衣制劑的常規(guī)制造中，通常的做法是使用包括以下步驟的方法：將腸溶性聚合物溶于有機溶劑，并且將所得的溶液噴射在藥物的表面上以形成腸溶性膜。鑒于針對使用有機溶劑而帶來的環(huán)境保護或安全性，已經(jīng)開發(fā)了使用細(xì)粉化的腸溶性聚合物的水分散體的所謂水性腸溶衣方法(jp07-109219a)。例如，據(jù)報道有一種氨中和包衣方法，其中使用了水性腸溶衣溶液，所述水性腸溶衣溶液是通過將作為腸溶性聚合物的hpmcas溶于氨中來獲得的，并且所述氨的用量是中和hpmcas分子中的約80mol％以上的羧基所需要的量(jp08-245423a)。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
通常的做法是在包覆或噴霧干燥之前經(jīng)由過濾器從僅有hpmcas溶于其中的組合物或者有藥物和hpmcas兩者均溶于其中的組合物中去除不溶物。然而，由于過濾器被不溶物堵塞，大量不溶物會使可加工性變差。即使不使用過濾器，也有可能在包覆或噴霧干燥期間引起噴嘴堵塞。
此外，水性腸溶衣組合物是對熱敏感的，因此，腸溶性聚合物可能被聚集從而在包覆操作期間會使噴射嘴被腸溶性聚合物堵塞，并且需要高水平技術(shù)以用于由水分散體形成膜。另外，氨中和包衣方法需要長時間地溶解hpmcas。即使延長溶解時間，hpmcas也無法完全溶解并且會殘留不溶物。含有此類不溶物在內(nèi)的包衣組合物無法提供所需的耐酸性，這是因為噴嘴在包衣期間會被堵塞或者由此獲得的膜缺少均勻性。
因此，常規(guī)的hpmcas需要具有進一步改善的溶解性。
鑒于以上觀點，完成了本發(fā)明。本發(fā)明的目的在于提供：一種在溶劑中溶解時表現(xiàn)出優(yōu)異溶解性并能夠抑制不溶物產(chǎn)生的hpmcas粉末，以及所述粉末的制造方法。本發(fā)明的另一目的在于提供：一種固體分散體用組合物的制造方法，所述組合物含有hpmcas粉末；一種含有hpmcas粉末的包衣組合物的制造方法；一種含藥物顆粒的制造方法；以及，一種固體制劑的制造方法。其中，各種方法均能夠在短期間內(nèi)實施。
為了實現(xiàn)上述目標(biāo)，本發(fā)明人等進行了廣泛的研究，結(jié)果已經(jīng)注意到了hpmcas粉末的形狀；并且，發(fā)現(xiàn)：對于具有經(jīng)調(diào)整而落入預(yù)定范圍內(nèi)的l與d的平均比率(即l/d)的hpmcas粉末而言，可以在溶劑中具有改善的溶解性，其中l(wèi)和d的意思分別是指各個顆粒的最大直徑和最小直徑。本發(fā)明人等基于上述發(fā)現(xiàn)而完成了本發(fā)明。更具體地，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)：與預(yù)料相反的是，l/d的比率變得越小，則分散性和溶解性變得越高，溶解性可以通過增加l/d的比率來改善。待使用的溶劑是，例如，丙酮，水與醇的混合溶液，或氨水溶液。由于具有特定的l/d比率的hpmcas粉末的溶解性優(yōu)異，因此可以抑制不溶物的產(chǎn)生。
在本發(fā)明的一個方面，提供了一種醋酸琥珀羥丙甲纖維素粉末，其具有2.0至3.0的l與d的平均比率(即l/d)，其中l(wèi)和d的意思分別是指各個顆粒的最大直徑和最小直徑。在本發(fā)明的另一方面，提供了一種固體分散體用組合物的制造方法，所述方法包括從含有醋酸琥珀羥丙甲纖維素粉末、藥物和溶劑的溶液中去除溶劑的步驟。在本發(fā)明的另一方面，提供了一種包衣組合物的制造方法，所述方法包括將醋酸琥珀羥丙甲纖維素粉末在溶劑中溶解的步驟，所述溶劑是水與醇的混合溶液或氨水溶液。在本發(fā)明的另一方面，提供了一種含藥物顆粒的制造方法，其包括：包衣組合物的制造方法中所包括的各個步驟，以及用包衣組合物包覆含藥物芯從而在芯上形成包衣部分的步驟；并且，還提供了一種固體制劑的制造方法，其包括：含藥物顆粒的制造方法中所包括的各個步驟，以及將含藥物顆粒配制成制劑的步驟。在另一方面，還提供了一種醋酸琥珀羥丙甲纖維素粉末的制造方法，其包括以下步驟：將羥丙甲纖維素在溶劑中溶解，將溶解的羥丙甲纖維素在催化劑存在下用琥珀酸酐和醋酸酐進行酯化以獲得反應(yīng)混合物，并且將所述反應(yīng)混合物與水混合以使醋酸琥珀羥丙甲纖維素沉淀，其中在即將與水混合之前的反應(yīng)混合物具有100pa·s至200pa·s的粘度。
基于本發(fā)明，hpmcas粉末在溶劑中溶解時能夠具有改善的溶解性。例如，hpmcas粉末在水與醇的混合溶液或氨水溶液的溶劑中溶解時具有改善的溶解性。由此，可以在短時間內(nèi)制備包衣溶液并且抑制不溶物的產(chǎn)生。此外，當(dāng)從含有溶于其中的hpmcas粉末的液體組合物中濾出不溶物時，可以減少過濾器的堵塞現(xiàn)象。
具體實施方式
(1)hpmcas粉末
hpmcas粉末的l/d的平均比率為2.0至3.0，優(yōu)選為2.2至2.8，更優(yōu)選為2.4至2.6，其中，l的意思是指各個顆粒的最大直徑，并且d的意思是指各個顆粒的最小直徑。當(dāng)平均l/d比率小于2.0時，相對于溶于溶劑中的hpmcas的量，不溶殘渣在丙酮中的量變大，丙酮主要用作固體分散體用組合物的溶劑。此外，具有小于2.0的平均l/d比率的hpmcas粉末在用于制備包衣組合物的氨水溶液中表現(xiàn)出低溶解性，使得需要花費時間來制備所述組合物，并且不溶物的量增加。當(dāng)平均l/d比率大于3.0時，盡管改善了溶解性，但是降低了可加工性，因為反應(yīng)混合物的粘度的增加降低了粉末的流動性，使得難以將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至隨后的步驟。
從hpmcas粉末在溶劑中的分散性至具有改善的溶解性的角度來看，已被認(rèn)為l/d比率變得越小則在溶劑中的分散性和溶解性會變得越好，其中l(wèi)和d的意思分別是指各個顆粒的最大直徑和最小直徑。另一方面，已被認(rèn)為l/d比率變得越大則因不溶性塊狀物的量增加而使溶解性變得越差。然而，關(guān)于hpmcas粉末的實際溶解性，是與以上預(yù)料相反的，具有較大l/d比率的粉末表現(xiàn)出改善的溶劑滲透性(solventpenetration)，因此具有改善的溶解性。
hpmcas粉末的平均l/d比率可以按包括以下步驟的方法來測定：將1mghpmcas粉末分散于φ90×15陪替氏培養(yǎng)皿中，使用數(shù)字顯微鏡“vhx-2000”(keyence的產(chǎn)品)放大50倍測量各個顆粒的最大直徑(l)和最小直徑(d)，以獲得各個顆粒的l/d比率，其中通過一次測量所測得的顆粒數(shù)為30或更多，并且此類測量進行10次或更多次，使得測定總共300個或更多個顆粒的平均值，以獲得所述粉末的平均l/d比率。
從溶解性和流動性的角度來看，hpmcas粉末的比表面積優(yōu)選為2.0m2/g至5.0m2/g，更優(yōu)選為3.0m2/g至5.0m2/g，進而優(yōu)選為3.5m2/g至5.0m2/g。采用根據(jù)吸附量測定樣品的比表面積的方法來測量比表面積，其中，在液氮的溫度(-196℃)下樣品粉末顆粒的表面吸附具有已知吸附占有面積的各個分子。可以使用應(yīng)用惰性氣體的低溫低濕度物理吸附的bet方法(bet多點測量)。例如，其可以根據(jù)日本藥典第十六版的一般試驗中的“基于氣體吸附測定的比表面積(specificsurfaceareabygasadsorption)”的“方法2：容量法(thevolumetricmethod)”來進行測量?？梢圆捎帽缺砻娣e和孔分布自動化分析儀tristarii3020(micromeritics的產(chǎn)品)進行測量。
從溶解性和流動性的角度來看，hpmcas粉末具有的松散堆積密度優(yōu)選為0.10g/ml至0.25g/ml、更優(yōu)選為0.10g/ml至0.20g/ml、進而優(yōu)選為0.10g/ml至0.15g/ml。術(shù)語“松散堆積密度”的意思是指在松散填充狀態(tài)時的堆積密度。松散堆積密度可以通過包括以下步驟的方法來測定：從高于所述容器的上表面23cm處將已經(jīng)穿過jis22網(wǎng)篩(開口：710μm)的樣品均勻地放入具有5.03cm直徑和5.03cm高度的不銹鋼圓柱形容器(體積：100ml)中；并且，對樣品的上表面進行平整以用于稱重。
基于本發(fā)明，hpmcas粉末在溶劑中溶解時能夠具有改善的溶解性。例如，醋酸琥珀羥丙甲纖維素粉末的組分在20℃下不溶于重量為所述粉末重量的10倍的丙酮中的部分優(yōu)選為10重量％(wt％)以下。換而言之，該比例的意思是指，當(dāng)醋酸琥珀羥丙甲纖維素酯粉末在20℃下不溶于重量為所述粉末重量的10倍的丙酮中時不溶殘渣的比例。此外，基于本發(fā)明，hpmcas粉末可以在諸如水與醇的混合溶液或氨水溶液等的溶劑中具有改善的溶解性。
(2)hpmcas粉末的制造方法
hpmcas粉末的制造方法包括：將羥丙甲纖維素在溶劑中溶解的溶解步驟；將溶解的羥丙甲纖維素與酯化劑在催化劑存在下發(fā)生反應(yīng)以獲得反應(yīng)混合物的酯化步驟；以及，將反應(yīng)混合物與水混合以使醋酸琥珀羥丙甲纖維素沉淀的沉淀步驟。在與水混合之前的反應(yīng)混合物具有的粘度優(yōu)選為100pa·s至200pa·s。
用作原料的羥丙甲纖維素(別名為“羥丙基甲基纖維素”，下面也稱為“hpmc”)可以通過已知方法來獲得，例如包括以下步驟的方法：使片狀、條狀或粉末狀的漿料與諸如氫氧化鈉或氫氧化鉀的堿進行接觸以獲得堿纖維素，并且使堿纖維素與諸如氯甲烷或環(huán)氧丙烷的醚化劑發(fā)生反應(yīng)。
對于待使用的堿金屬氫氧化物溶液而言，并沒有特別的限制，只要其能夠提供堿纖維素即可。從經(jīng)濟的角度來看，堿金屬氫氧化物溶液優(yōu)選為氫氧化鈉或氫氧化鉀的水溶液。從堿纖維素的穩(wěn)定組成和纖維素醚的透明度的角度來看，堿金屬氫氧化物溶液的濃度優(yōu)選為23重量％至60重量％，更優(yōu)選為35重量％至55重量％。
在制備堿纖維素之后，將諸如氯甲烷或環(huán)氧丙烷的醚化劑添加至其中以進行醚化反應(yīng)，從而以常規(guī)方式獲得hpmc。
如此獲得的hpmc具有的甲氧基的取代度(ds)優(yōu)選為0.73至2.83(28.0重量％至30.0重量％)、更優(yōu)選為1.25至2.37(28.8重量％至29.2重量％)，并且具有的羥丙氧基的摩爾取代度(ms)優(yōu)選為0.10至1.90(8.5重量％至10.0重量％)、更優(yōu)選為0.12至0.95(8.8％至9.2％)。例如，可以通過采用日本藥典第十六版的“羥丙甲纖維素”指定的分析方法所獲得的值進行計算來求出甲氧基的取代度和羥丙氧基的摩爾取代度。
2重量％的hpmc水溶液在20℃下的粘度通過根據(jù)日本藥典第十六版中的毛細(xì)管粘度計的粘度測量法來進行測定，并且優(yōu)選為2.2mpa·s至7.2mpa·s，更優(yōu)選為3.0mpa·s至3.5mpa·s。
可以使用如此獲得的hpmc并通過包括溶解步驟、酯化步驟、沉淀步驟以及洗滌和干燥步驟的方法來制造hpmcas粉末。
在溶解步驟中，將hpmc在諸如冰醋酸的溶劑中溶解。從反應(yīng)速率的角度來看，溶劑的用量可以優(yōu)選為hpmc重量的1.0倍至3.0倍、更優(yōu)選為1.2倍至2.5倍、更優(yōu)選為1.5倍至2.0倍、特別優(yōu)選為1.5倍至1.8倍。
在酯化步驟中，將所得溶液中的hpmc與琥珀酸酐和醋酸酐在催化劑存在下發(fā)生反應(yīng)，以獲得反應(yīng)混合物。
從組合物和收率的角度來看，相對于1mol原料hpmc，待使用的琥珀酸酐的量優(yōu)選為0.1mol至1.0mol，更優(yōu)選為0.1mol至0.8mol，更優(yōu)選為0.3mol至0.5mol。從組合物和收率的角度來看，相對于1mol原料hpmc，待使用的醋酸酐的量優(yōu)選為0.2mol至1.5mol，更優(yōu)選為0.4mol至1.3mol，更優(yōu)選為1.1mol至1.3mol。
hpmcas的琥珀?；哪柸〈?ms)優(yōu)選為0.10至2.50，更優(yōu)選為0.10至1.00，更優(yōu)選為0.10至0.6。hpmcas的乙?；娜〈?ds)優(yōu)選為0.10至2.50，更優(yōu)選為0.10至1.00，更優(yōu)選為0.40至0.96。例如，可以通過采用日本藥典第十六版的“羥丙甲纖維素”指定的分析方法所獲得的值進行計算來求出琥珀?；哪柸〈群鸵阴；娜〈取?/p>
從經(jīng)濟的角度來看，用于酯化步驟的催化劑優(yōu)選為諸如醋酸鈉的堿金屬羧酸鹽。從組合物和收率的角度來看，相對于1mol原料hpmc，待使用的催化劑的量優(yōu)選為0.8mol至1.5mol，更優(yōu)選為0.9mol至1.1mol。
在酯化反應(yīng)中，可以使用雙軸攪拌器，其適合由高粘性流體形成均勻混合物并對所得的混合物進行捏合；通常，其能夠以捏合機、密封式混合器的名稱通過商業(yè)途徑購入。
從反應(yīng)速率或粘度增加的角度來看，酯化步驟中的反應(yīng)溫度優(yōu)選為60℃至100℃，更優(yōu)選為80℃至90℃。酯化步驟中的反應(yīng)時間優(yōu)選為2小時至8小時，更優(yōu)選為3小時至6小時。
在酯化反應(yīng)后，可以將水添加至反應(yīng)混合物以處理琥珀酸酐和醋酸酐的未反應(yīng)的部分以及控制反應(yīng)混合物的粘度。待添加的水的量優(yōu)選為hpmc重量的0.8倍至1.5倍，更優(yōu)選為1.0倍至1.3倍。當(dāng)水的量小于hpmc重量的0.8倍時，反應(yīng)混合物可以具有增加的粘度。當(dāng)水的量大于1.5倍時，由于hpmcas的沉淀，反應(yīng)混合物的轉(zhuǎn)移可能變得困難。
通過酯化反應(yīng)獲得的反應(yīng)混合物的粘度可以使用例如tokisangyoco.，ltd制造的tvc-7型粘度計(brookfieldb型旋轉(zhuǎn)粘度計)來進行測量。為了使hpmcas粉末的平均l/d比率變?yōu)?.0至3.0(其中l(wèi)和d的意思是指各個顆粒的最大直徑和最小直徑)，優(yōu)選使即將在沉淀步驟中與水混合之前的反應(yīng)混合物的粘度調(diào)整為100pa·s至200pa·s，更優(yōu)選為120pa·s至190pa·s，更優(yōu)選為140pa·s至190pa·s。盡管原因未知，“即將與水接觸之前的反應(yīng)混合物的粘度”是重要的。另一方面，例如，不必考慮“與水接觸后的反應(yīng)混合物的粘度”(包括剛剛與水接觸之后的反應(yīng)混合物的粘度)、與水的接觸速率和反應(yīng)混合物的溫度降低速率。
即將在沉淀步驟中與水接觸之前的反應(yīng)混合物的溫度優(yōu)選為10℃至30℃，更優(yōu)選為10℃至20℃，更優(yōu)選為15℃至20℃。為了調(diào)整“即將與水接觸之前的反應(yīng)混合物的溫度”處于以上范圍，可以用反應(yīng)攪拌器的護套對反應(yīng)混合物進行冷卻。
在沉淀步驟中，將如此獲得的反應(yīng)混合物與水混合以獲得醋酸琥珀羥丙甲纖維素。從沉淀程度和處理時間的角度來看，水的量優(yōu)選為反應(yīng)混合物重量的2.5倍至7.0倍，更優(yōu)選為3.0倍至5.0倍。待混合的水的溫度優(yōu)選為5℃至40℃。
在洗滌和干燥步驟中，將如此沉淀的hpmcas用水充分洗滌以清洗游離的醋酸和游離的琥珀酸，然后在優(yōu)選為60℃至100℃、更優(yōu)選為70℃至80℃下進行干燥，并優(yōu)選干燥1小時至5小時，更優(yōu)選干燥2小時至3小時。由此可以獲得高純度產(chǎn)物。
(3)固體分散體用組合物
固體分散體用組合物包含：具有2.0至3.0的平均l/d比率的hpmcas粉末(其中l(wèi)和d的意思是指各個顆粒的最大直徑和最小直徑)，藥物，以及溶劑。
作為用于固體分散體用組合物的溶劑的實例包括：丙酮、甲醇、乙醇、異丙醇、醋酸甲酯、醋酸乙酯、四氫呋喃、二氯甲烷，以及它們的混合物。從溶解性的角度來看，所述溶劑特別優(yōu)選為丙酮。
作為用于固體分散體用組合物的藥物的實例包括在水中具有低溶解性的難溶性藥物，其中，為了溶解1g藥物需要1000ml以上的水。前述藥物的實例包括：唑類化合物，例如伊曲康唑、酮康唑、氟康唑和mitoconazole；二氫吡啶類化合物，例如硝苯地平、尼群地平、氨氯地平、尼卡地平、尼伐地平、非洛地平和依福地平；丙酸類化合物，例如布洛芬、酮洛芬和萘普生；以及，吲哚乙酸類化合物，例如吲哚美辛和阿西美辛。另外的實例包括灰黃霉素、苯妥英鈉、卡馬西平和雙嘧達(dá)莫。
固體分散體可以通過包括以下步驟的方法來制造：制備包含hpmcas粉末、藥物和任選的組分(例如賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑或防聚劑)的溶液；以及，去除溶液中的溶劑。固體分散體用組合物可以通過下述中的任一方式提供：懸浮液，均一溶液，或者溶解物質(zhì)與懸浮物質(zhì)的組合。優(yōu)選均勻地溶解有hpmcas和藥物的均一溶液。
作為去除溶劑的方法的實例包括蒸餾至干燥的方法以及噴霧干燥的方法。術(shù)語“噴霧干燥”廣泛的意思是指用于將含有水溶性差的藥物的溶液混合物進行破碎(噴射)而成小液滴并且通過蒸發(fā)來快速去除液滴中的溶劑的方法。噴霧干燥的優(yōu)選實施方式包括：使液滴與高溫干燥氣體進行混合的方法；以及，將溶劑去除裝置中的壓力維持在不完全真空下的方法。
(4)包衣組合物
包衣組合物包含：具有2.0至3.0的平均l/d比率的hpmcas粉末，以及作為水與醇的混合溶液或氨水溶液的溶劑。l和d的意思是指各個顆粒的最大直徑和最小直徑。從溶液粘度和生產(chǎn)率的角度來看，hpmcas粉末在包衣組合物中的濃度優(yōu)選為5重量％至20重量％，更優(yōu)選為7重量％至15重量％。
作為用于包衣組合物的溶劑的實例包括：具有(2至4)∶(6至8)、即(1∶1.5)至(1∶4)水與醇的重量比的水與醇(例如甲醇、乙醇或異丙醇)的混合溶液，以及具有0.01重量％至1.0重量％的氨濃度的氨水溶液。
包衣組合物的制造方法優(yōu)選包含將hpmcas粉末在溶劑中溶解的步驟，其中，所述溶劑是水與醇的混合溶液或氨水溶液。當(dāng)將氨水溶液用作溶劑時，將hpmcas粉末分散于常溫的水中，然后在攪拌的同時與氨水溶液混合，所述氨水溶液具有例如5重量％至30重量％的氨濃度，并且該氨水溶液的量是使hpmcas的羧基中和并直至hpmcas溶解所需要的量。在該步驟中，從hpmcas的溶解性和具有應(yīng)用于其中的包衣組合物的固體制劑的耐酸性的角度來看，優(yōu)選以與羧基等摩爾量(即100％)使用氨，更優(yōu)選為等摩爾量的80％以上，進而優(yōu)選為等摩爾量的95％至105％。
包衣組合物可以包含通常以常規(guī)量應(yīng)用于本領(lǐng)域的任選的各種添加劑，例如潤滑劑、其他包衣基質(zhì)、塑化劑、表面活性劑、著色劑、顏料、甜味劑和防泡劑。
潤滑劑的實例包括云母、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、膠體二氧化硅和硬脂酸。對于潤滑劑的量而言，并沒有特別的限制，只要其不妨礙本發(fā)明的優(yōu)越性即可。相對于100重量份的hpmcas粉末，優(yōu)選以200重量份以下、更優(yōu)選100重量份以下的量添加潤滑劑。特別優(yōu)選云母用于防止顆粒在包覆期間相互粘附。
另一包衣基質(zhì)為非hpmcas的包衣基質(zhì)，其為腸溶性基質(zhì)。另一包衣基質(zhì)的實例包括：水溶性乙烯基衍生物，例如聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇；不溶于水的纖維素醚，例如乙基纖維素；以及丙烯酸型共聚物，例如甲基丙烯酸共聚物ld和丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物分散體。對于另一包衣基質(zhì)的量而言，并沒有特別的限制，只要其不妨礙本發(fā)明的優(yōu)越性即可。相對于100重量份的hpmcas粉末，另一包衣基質(zhì)的量優(yōu)選為不大于100重量份，更優(yōu)選為不大于50重量份。
塑化劑的實例包括：檸檬酸酯，例如檸檬酸三乙酯和乙?；臋幟仕崛阴ィ痪垡叶?；丙二醇；甘油；甘油脂肪酸酯，例如三乙酸甘油酯和單乙酰甘油；以及鄰苯二甲酸二丁酯。對于塑化劑的量而言，并沒有特別的限制，只要其不妨礙本發(fā)明的優(yōu)越性即可。相對于100重量份的hpmcas粉末，塑化劑的量優(yōu)選為不大于100重量份，更優(yōu)選為不大于50重量份。
(5)含藥物顆粒
含藥物顆粒包括含藥物芯和通過上述包衣組合物進行包覆而獲得的包衣部分。
含藥物顆粒的制造方法優(yōu)選包括：制備包衣組合物的步驟；以及，用所述包衣組合物包覆含藥物芯從而在所述芯上形成包衣部分的步驟。例如，含藥物顆粒可以通過采用常規(guī)的已知包衣機來用包衣組合物包覆含藥物芯來進行制造。對于包衣機而言，并沒有特別的限制。包衣機可例舉出盤式包衣機、流化床包衣機和轉(zhuǎn)筒式流化床包衣機。包覆方法可例舉出將制備的包衣組合物涂覆于含藥物芯的方法。
作為用于含藥物芯的藥物是常規(guī)使用的藥物，對其并沒有特別的限制，只要其是口服給藥的即可。該藥物可例舉出中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物、循環(huán)系統(tǒng)藥物、呼吸系統(tǒng)藥物、消化系統(tǒng)藥物、抗生素、鎮(zhèn)咳和祛痰藥、抗組胺藥、退熱藥、鎮(zhèn)痛和抗炎藥、利尿藥、植物神經(jīng)藥物、抗瘧藥、止瀉藥、精神藥物和維生素及其衍生物。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物的實例包括：安定(地西泮)、艾地苯醌、撲熱息痛、萘普生、吡羅昔康、吲哚美辛、舒林酸、勞拉西泮、硝西泮、苯妥英鈉、對乙酰氨基酚、乙水楊胺和利眠寧。
循環(huán)系統(tǒng)藥物的實例包括：嗎多明、長春西汀、普萘洛爾、甲基多巴、雙嘧達(dá)莫、呋塞米、氨苯蝶啶、硝苯地平、阿替洛爾、螺內(nèi)酯、美托洛爾、吲哚洛爾、卡托普利、硝酸異山梨酯、鹽酸地拉普利、鹽酸甲氯芬酯、鹽酸地爾硫卓、鹽酸依替福林、詳?shù)攸S毒苷和鹽酸阿普洛爾。
呼吸系統(tǒng)藥物的實例包括：氨來占諾、右美沙芬、茶堿、偽麻黃堿、沙丁胺醇和愈創(chuàng)甘油醚。
消化系統(tǒng)藥物的實例包括：具有抗?jié)冏饔玫谋讲⑦溥蝾愃幬铮?-[[(3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基亞磺酰基]苯并咪唑和5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]苯并咪唑；西咪替??；雷尼替?。畸}酸哌侖西平；胰酶；比沙可啶和5-氨基水楊酸。
抗生素的實例包括鹽酸酞氨西林、鹽酸巴氨西林、頭孢克洛和紅霉素。
鎮(zhèn)咳和祛痰藥的實例包括鹽酸諾斯卡品、枸櫞酸噴托維林、枸櫞酸異米尼爾和磷酸二甲啡烷。
抗組胺藥的實例包括馬來酸氯苯那敏、鹽酸苯海拉明和鹽酸異丙嗪。
退熱藥、鎮(zhèn)痛和抗炎藥可例舉出布洛芬、雙氯芬酸鈉、氟芬那酸、安乃近、阿司匹林和酮洛芬。
利尿藥的實例包括咖啡因。
植物神經(jīng)藥物的實例包括磷酸雙氫可待因、消旋鹽酸甲基麻黃堿、硫酸阿托品、氯化乙酰膽堿和新斯的明。
抗瘧藥的實例包括鹽酸奎寧。
止瀉藥的實例包括鹽酸洛哌丁胺。
神經(jīng)藥物的實例包括氯丙嗪。
維生素及其衍生物的實例包括：維生素a、維生素b1、呋喃硫胺、維生素b2、維生素b6、維生素b12、維生素c、維生素d、維生素e、維生素k、泛酸鈣和氨甲環(huán)酸。
含藥物芯的實例可以包括：藥物的活性成分；通過濕法制粒、干法制粒等來獲得的顆粒；以及通過包覆(形成層)具有藥物的例如結(jié)晶纖維素、甘露醇或乳糖的芯的周邊來獲得的成層顆粒。在通過?；蛐纬蓪觼碇圃旌幬镄镜钠陂g，可以摻入各種通?？蓱?yīng)用于本領(lǐng)域的添加劑(例如賦形劑、粘合劑或崩解劑)。
用于包覆含藥物芯表面的包衣組合物的量根據(jù)含藥物芯的形狀或尺寸或者該芯所含的藥物或添加劑的性能不同而異。大體上，相對于100重量份的含藥物芯，hpmcas的包覆量優(yōu)選為1重量份至500重量份，更優(yōu)選為5重量份至100重量份，進而優(yōu)選為10重量份至50重量份。當(dāng)hpmcas的包覆量小于上述范圍時，不能充分抑制不舒服的味道。當(dāng)hpmcas的包覆量大于上述范圍時，需要花費長時間來完成產(chǎn)品，從而這可能不切實際。
對于包衣部分并沒有限制，只要其含有包衣組合物即可。包衣部分(包衣層)可以僅由包衣組合物組成，也可以包括含有包衣組合物的包衣以及含有另一包衣基質(zhì)的底層包衣(位于包衣組合物的包衣之下)。作為另一包衣基質(zhì)，可以使用通?？蓱?yīng)用于本領(lǐng)域的各種包衣基質(zhì)(例如羥丙基甲基纖維素)。在沒有特別限制的情況下，包衣部分可以是諸如層形式或膜形式等中的任一形式。
含有芯和包衣組合物的含藥物顆粒具有的平均粒徑優(yōu)選為300μm以下、更優(yōu)選為250μm以下，用以防止口腔中不舒服的粗糙感覺。
所述平均粒徑是基于體積的粒徑并且通過使用激光衍射進行粉末粒徑測量來測定。例如，可以采用helos&rodos(japanlasercorporation的產(chǎn)品)進行測量。
可以通過增加以各種通?？蓱?yīng)用于本領(lǐng)域的包衣基質(zhì)(例如羥丙甲纖維素)對芯進行底層包覆的步驟，從而在含藥物芯與由包衣組合物組成的包衣層之間形成一層以上的膜或?qū)咏Y(jié)構(gòu)。
(6)含有含藥物顆粒的固體制劑
固體制劑的實例包括片劑、顆粒劑、細(xì)粒劑和膠囊。所述實例還包括口腔崩解片劑。固體制劑可以含有通?？蓱?yīng)用于本領(lǐng)域的各種添加劑以及含藥物顆粒，所述添加劑例如賦形劑、崩解劑、潤滑劑、抗聚劑或藥物化合物的增溶劑。
賦形劑的實例包括：糖類，例如蔗糖、乳糖和葡萄糖；糖醇，例如甘露醇、山梨糖醇和赤蘚糖醇；淀粉；結(jié)晶纖維素；磷酸鈣；以及硫酸鈣。
粘合劑的實例包括：聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、葡萄糖、蔗糖、乳糖、麥芽糖、葡聚糖、山梨糖醇、甘露醇、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙二醇、阿拉伯樹膠、明膠、瓊脂和淀粉。
崩解劑的實例包括：低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素及其鹽、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮(別名：聚乙烯吡咯烷酮)、結(jié)晶纖維素，以及結(jié)晶纖維素與羧甲基纖維素鈉的組合。
潤滑劑和抗聚劑的實例包括：云母、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、膠體二氧化硅、硬脂酸、石蠟、氫化油、聚乙二醇和苯甲酸鈉。
藥物化合物的增溶劑的實例包括有機酸，例如富馬酸、琥珀酸、蘋果酸和己二酸。
固體制劑的制造方法包括：由含藥物顆粒的制造方法中所含的各個步驟；以及，將含藥物顆粒配制成制劑的配制步驟。該配制步驟的實例包括：將含藥物顆粒壓片成片劑的步驟，以及將含藥物顆粒進行粒化成顆粒劑或細(xì)粒劑的步驟。
實施例
下面，通過合成例和實施例來具體描述本發(fā)明。不應(yīng)解釋為本發(fā)明局限于合成例和實施例或者是通過合成例和實施例進行限制。
<合成例1>
羥丙基甲基纖維素(hpmc)具有在每個葡萄糖單元上0.24的羥丙氧基的摩爾取代度(ms)和在每個葡萄糖單元上1.89的甲氧基的取代度(ds)，并且hpmc的2重量％水溶液在20℃下的粘度為3.34mpa·s。將600g的hpmc溶于冰醋酸中并且在醋酸鈉的存在下與琥珀酸酐和醋酸酐于85℃下反應(yīng)5小時。將冰醋酸、琥珀酸酐和醋酸酐的量分別示于表1中。
接著，針對反應(yīng)混合物，以使反應(yīng)混合物的粘度變?yōu)?50pa·s的量添加水，然后以反應(yīng)混合物重量的4倍的量逐漸添加25℃的水，以使反應(yīng)產(chǎn)物(hpmcas)沉淀。反應(yīng)混合物在即將與25℃的水混合之前的溫度為19.3℃。
將沉淀物用水充分洗滌，然后干燥。將干燥產(chǎn)物經(jīng)過具有2860μm(#7.5)開口的篩進行篩分，以獲得具有0.57(9.6重量％)的乙?；娜〈?ds)和0.31(12.2重量％)的琥珀?；哪柸〈?ms)的hpmcas粉末。所述粉末具有2.44的平均l/d比率，其中l(wèi)和d的意思是指各個顆粒的最大直徑和最小直徑。
通過以下方法來分析hpmcas粉末在丙酮中溶解后的不溶殘渣。在50ml燒杯中稱量20g丙酮之后，將其在20℃的恒溫浴中用攪拌葉片以約200rpm的速率攪拌。將hpmcas粉末(2g)添加至其中，并且在添加后一分鐘停止攪拌葉片以制備待測量的樣品溶液。將樣品溶液經(jīng)過42目的過濾器進行過濾。在80℃下進行干燥24小時后，測量過濾器上的不溶殘渣的重量。
因此，在20g丙酮中有2ghpmcas粉末的溶液中，不溶殘渣的量為5.6mg，并且由以下方程式測定的不溶殘渣的比例在20℃下為0.28重量％。
不溶殘渣的比例(％)
＝(干燥的聚集塊狀物的重量/樣品重量)×100
通過以下方法來分析hpmcas粉末在氨水溶液中溶解后的不溶殘渣。將hpmcas粉末(26.6g)添加至238g純水并且在20℃的恒溫浴中以300rpm進行攪拌以使粉末分散于水中。針對所得的分散液添加用于中和hpmcas的羧基所需的10重量％氨水溶液(3.16g)，并且在添加后的30分鐘或60分鐘終止攪拌，然后經(jīng)過42目的過濾器進行過濾。在80℃下進行干燥24小時之后，測量過濾器上不溶殘渣的重量，以測定hpmcas粉末在20℃下溶于氨水溶液時的不溶殘渣的比例。
通過以下方法來分析hpmcas粉末在水與醇的混合溶液中溶解后的不溶殘渣。將hpmcas粉末(24.5g)添加至水與乙醇的220.5g混合溶液中，并且以300rpm的速率進行攪拌以使粉末分散于溶液中，所述混合溶液具有2：8的水與乙醇的重量比。以與測定hpmcas粉末在丙酮中溶解時的不溶殘渣的比例相同的方式，測定不溶殘渣于20℃下在混合溶液中的比例。
將合成例1的結(jié)果示于表1和表2中。
<合成例2>
除了針對反應(yīng)混合物以使得反應(yīng)混合物的粘度變?yōu)?79.2pa·s的量添加水以外，以與合成例1相同的方式，獲得具有0.57(9.6重量％)的乙酰基的取代度(ds)和0.31(12.2重量％)的琥珀?；哪柸〈?ms)的hpmcas粉末。反應(yīng)混合物在即將與25℃的水混合之前的溫度為10.0℃。
如此獲得的hpmcas粉末具有2.54的平均l/d比率，其中l(wèi)和d的意思分別是指各個顆粒的最大直徑和最小直徑。以與合成例1相同的方式，測定了hpmcas粉末在20℃下于丙酮或氨水溶液中溶解時的不溶殘渣的比例。
將合成例2的結(jié)果示于表1和表2中。
表1
表2
與常規(guī)結(jié)果相比，在合成例1和合成例2中分析的各溶液中不溶殘渣的比例的降低是顯著的。根據(jù)常規(guī)結(jié)果，不溶殘渣的比例在丙酮溶液中為45重量％至55重量％，并且在分別添加氨水溶液和水-乙醇混合溶液后30分鐘之時為1.0重量％至1.5重量％。特別地，在合成例1和合成例2中，丙酮溶液中的不溶殘渣的比例是較小的，并且粉末表現(xiàn)出優(yōu)異的溶解性。
<實施例1>
(片劑的制造)
采用螺旋槳式攪拌器進行攪拌的同時，將合成例1中制造的hpmcas粉末(100g)分散于1428g純水中，添加19g的10重量％氨水溶液，并且將所得的混合物攪拌30分鐘。未觀察到不溶解的物質(zhì)，并且快速獲得透明的水溶液。
針對所得的水溶液，添加10g檸檬酸三乙酯(即，相對于100重量份的hpmcas為10重量份)和30g云母(crowntalc，matsumurasangyo的產(chǎn)品)(即，相對于100重量份的hpmcas為30重量份)，并且將所得的混合物攪拌10分鐘，以制造具有7重量％的hpmcas濃度的包衣組合物。
將2重量份核黃素(tokyotanabeco.，ltd.的產(chǎn)品)、90重量份乳糖(“dilactoses”，freundcorporation的產(chǎn)品)、8重量份低取代羥丙基纖維素(羥丙基取代度為11重量％)和0.5重量份硬脂酸鎂的混合物，通過旋轉(zhuǎn)式壓片機(“virgo”，kikusuiseisakusho的產(chǎn)品)，在8mm的片劑直徑、1t的壓片壓力、0.3t的預(yù)壓片壓力和20rpm的旋轉(zhuǎn)速度的條件下，壓片制成各具有200mg重量的未包衣片劑。
使用上述制造的包衣組合物，在下述條件下，對各個未包衣片劑進行包覆以直至包覆的固體部分的重量相對于100重量份的各個未包衣片劑變?yōu)?重量份。結(jié)果，既未觀察到在過濾包衣組合物時過濾器發(fā)生堵塞，也未觀察到噴射嘴發(fā)生堵塞。
裝置：穿孔的盤式包衣機(內(nèi)徑：33cm)
裝載量：1kg
進氣溫度：80℃
排氣溫度：42℃
進氣速率：1m3/min
盤的旋轉(zhuǎn)速度：24rpm
噴射速率：6g/min
噴氣壓力：150kpa
根據(jù)日本藥典第十六版通過將900ml第1液體(ph1.2)用于其中所述的崩解試驗，針對所獲得的20片包衣片劑進行了崩解試驗。將對應(yīng)于人造胃液的第1液體用于評估耐酸性，更具體地，用于評估對胃液的抗性。根據(jù)試驗前和試驗后的片劑重量，通過測量崩解試驗后兩小時的片劑缺損率來分析耐酸性，以及第1液體的浸率(immersionratio)。將具有0％片劑缺損率和5％以下的第1液體的浸率的片劑定義為具有足夠耐酸性的片劑。因此，未觀察到諸如膜破損或片劑溶脹的片劑缺損，因而該片劑具有足夠的耐酸性。接著，根據(jù)日本藥典第十六版通過將900ml第2液體(ph：6.8)用于其中所指定的崩解試驗來進行崩解試驗。將對應(yīng)于人造腸液的第2液體用于評估腸液中的溶解性。根據(jù)崩解試驗的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)粉末快速溶于上述液體中。
<實施例2>
(片劑的制造)
將合成例1中制造的hpmcas粉末(100g)分散于乙醇與純水的1328g混合溶液(乙醇與純水的重量比為8∶2)中，同時用螺旋槳式攪拌器攪拌30分鐘，以獲得具有7重量％的hpmcas濃度的包衣溶液。未觀察到不溶解的物質(zhì)，并且快速獲得透明的水溶液。
將2重量份核黃素(tokyotanabeco.，ltd.的產(chǎn)品)、90重量份乳糖(“dilactoses”，freundcorporation的產(chǎn)品)、8重量份低取代羥丙基纖維素(羥丙基的取代度(ds)為0.26(11重量％))和0.5重量份硬脂酸鎂的混合物，通過旋轉(zhuǎn)式壓片機(“virgo”，kikusuiseisakusho的產(chǎn)品)，在8mm的片劑直徑、1t的壓片壓力、0.3t的預(yù)壓片壓力和20rpm的旋轉(zhuǎn)速度的條件下，壓片成各具有200mg重量的未包衣片劑。
使用上述制造的包衣溶液，在下述條件下，對各個未包衣片劑進行包覆以直至包覆的固體含量的重量相對于100重量份的各個未包衣片劑變?yōu)?重量份。結(jié)果，既未觀察到在過濾包衣溶液時過濾器發(fā)生堵塞，也未觀察到噴射嘴發(fā)生堵塞。
裝置：穿孔的盤式包衣機(內(nèi)徑：33cm)
裝載量：1kg
進氣溫度：60℃
排氣溫度：35℃
進氣速率：1m3/min
盤的旋轉(zhuǎn)速度：24rpm
噴射速率：15g/min
噴氣壓力：150kpa
以與實施例1相同的方式評估了所獲得的20片包衣片劑。結(jié)果，未觀察到諸如膜破損或片劑溶脹的片劑缺損，因而該片劑具有足夠的耐酸性。接著，根據(jù)日本藥典第十六版通過將900ml第2液體(ph：6.8)用于其中所指定的崩解試驗來進行崩解試驗。根據(jù)崩解試驗的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)粉末快速溶于上述液體中。