本發(fā)明屬于有機化學技術領域，涉及一種化合物的合成方法，尤其涉及一種益母草堿的合成方法。

背景技術：

益母草為唇形科植物LeunornsheterophyLLus Sweet干燥地上部分，為中國藥典收載的中藥品種，具有調(diào)經(jīng)活血止痛等作用，是臨床上常用的婦科中藥，其發(fā)揮作用的主要成份為水蘇堿和益母草堿，近年來有關臨床實驗還證明了其對心血管疾病的治療有顯著功效。

通過研究發(fā)現(xiàn)關于益母草堿幾種合成方法的報道都存在不同程度的工藝擴大的缺陷，比如：朱仁發(fā)，王效山等的工藝，用蓋布瑞爾法及水合聯(lián)胺還原制得益母草胺，實驗過程中由于大量的副產(chǎn)物及中間體的溶解性差等問題，給益母草堿的純化帶來極大的困難，經(jīng)濟性很差，造成大量試劑的浪費，不利于社會的可持續(xù)發(fā)展，不利于益母草堿的大量制備。

《Tetrahedron》(25：5155，1969)公開了益母草堿的三種合成方法：

(1)以4-氯-1-丁醇為原料得到4-鄰苯二甲酰亞胺基-1-丁醇，再與4-乙氧羰基-氧基-3，5-二甲氧基-苯甲酸反應制成益母草胺，最后接上胍基生成益母草堿；

(2)以4-乙氧羰基-氧基-3，5-二甲氧基-苯甲酰氯為起始原料經(jīng)脂化，再接胍基生成益母草堿；

(3)古險峰，朱依婷等以4氨基-丁醇為起始原料合成益母草堿。

以上的三種制備方法起始原料不容易得到，反應條件要求高。

除此之外，曾有報道通過廉價的4-氨基丁酸經(jīng)過氨基保護還原制得，也只能是少量，很難實現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)。

技術實現(xiàn)要素：

本范明旨在提供一種合成益母草堿的新方法。為了解決上述技術問題，本發(fā)明采用如下技術方案：本發(fā)明提供的益母草堿的合成方法，采用γ-丁內(nèi)酯為起始原料，經(jīng)氨解得到γ-羥基丁酸酰胺，γ-羥基丁酸酰胺與式(I)結構的乙?；∠闼岚l(fā)生縮合反應，經(jīng)過脫水、還原反應得到益母草胺，益母草胺與S-甲基異硫脲硫酸合成得到益母草堿。

進一步地，所述的式(I)結構的乙?；∠闼嵬ㄟ^丁香酸與乙酸酐發(fā)生?；磻频?。

具體地，本發(fā)明合成益母草堿的方法包括以下步驟：

步驟1，γ-丁內(nèi)酯的氨解反應：將γ-丁內(nèi)酯分散于氨水中，發(fā)生氨解反應，過濾，得到γ-羥基丁酸酰胺。

反應式如下所示：

步驟2，丁香酸的酰基化反應：將丁香酸分散于第一有機溶劑中，通過4-二甲基氨基吡啶的催化作用與乙酸酐發(fā)生?；磻?，得到式(I)結構的乙?；∠闼帷?/p>

反應式如下所示：

步驟3，縮合反應：將步驟1得到的γ-羥基丁酸酰胺與步驟2得到的式(I)結構的乙?；∠闼崛芙庠诘诙袡C溶劑中，在縮合劑的作用下發(fā)生縮合反應，得式(II)結構的化合物。

反應式如下所示：

步驟4，脫水反應：將步驟3得到的式(II)結構的化合物溶解在第三有機溶劑中，在三乙胺的作用下與三氟甲磺酸酐發(fā)生反應，得到式(III)結構的化合物。

反應式如下所示：

步驟5，還原反應：將步驟4得到式(III)結構的化合物溶解于第四有機溶劑中，與鋅粉發(fā)生還原反應，得到益母草胺。

反應式如下所示：

步驟6，將步驟5得到的益母草胺溶于第五有機溶劑中，與S-甲基異硫脲硫酸鹽反應，得到益母草堿。

反應式如下所示：

進一步地，第一有機溶劑、第二有機溶劑和第三有機溶劑均為二氯甲烷，第四有機溶劑為冰乙酸，第五有機溶劑為DMF。

進一步地，步驟3中的縮合劑包括EDCI、HOBt和DIPEA。

本發(fā)明的上述方法還可以包括從每個步驟中反應所得產(chǎn)物中分離出下一步的反應物的過程。所述分離的過程可以按照本領域常規(guī)的提純方法實施，例如可以為柱層析法、蒸餾法、萃取法、重結晶法等。

進一步地，步驟2中將丁香酸分散于二氯甲烷中，加入4-二甲基氨基吡啶攪拌均勻，室溫下緩緩滴加乙酸酐后攪拌，旋干二氯甲烷后，加入無水乙醇熱溶解，再加入水攪拌均勻靜止結晶，抽濾，濾餅用水清洗，烘干后得到式(I)結構的乙?；∠闼?。

進一步地，在步驟3中，取步驟2得到的式(I)結構的乙酰基丁香酸，加入二氯甲烷中，先后加入EDCI、HOBT和DIPEA室溫攪拌，緩慢加入γ-羥基丁酸酰胺，室溫攪拌，然后加入水淬滅反應，萃取，用飽和食鹽水洗滌，減壓濃縮得式(II)結構的化合物。

進一步地，在步驟4中，將步驟3得到的式(II)結構的化合物溶解在二氯甲烷中，在二氯甲烷中滴加入三氟甲磺酸酐，同時滴加三乙胺，加畢室溫攪拌，然后加飽和食鹽水洗滌二氯甲烷，收集二氯甲烷，用硫酸鈉攪拌干燥，蒸干二氯甲烷即得式(III)結構的化合物。

進一步地，步驟5中，取式(III)結構的化合物加入冰乙酸中，加入鋅粉，攪拌，反應后過濾除去過量鋅粉，減壓濃縮得淡黃色油狀固體，通入氯化氫氣體，得益母草胺。

進一步地，在步驟6中，取益母草胺溶于DMF中，加入S-甲基異硫脲硫酸鹽，攪拌加熱至140℃，反應后經(jīng)過回收溶劑、鹽析、堿化后析出晶體，放入冰箱冷藏，然后抽濾得到紫灰色結晶，用甲醇重結晶，得到益母草堿。

本發(fā)明與現(xiàn)有技術相比，具有如下優(yōu)點：以便宜的工業(yè)化原料γ-丁內(nèi)酯和丁香酸為起始原料，經(jīng)氨解，酯化，脫水，還原等反應而得目標產(chǎn)物益母草堿，反應條件溫和，更易控制，收率可達65％，產(chǎn)品純度98％以上，為生產(chǎn)提供了優(yōu)良的合成路線，適于大規(guī)模生產(chǎn)。

附圖說明

圖1是本發(fā)明一種益母草堿的合成方法實施例的流程圖；

圖2為本發(fā)明實施例1中產(chǎn)物的核磁共振碳譜圖；

圖3為本發(fā)明實施例1中產(chǎn)物的核磁共振氫譜圖；

圖4為本發(fā)明實施例6中產(chǎn)物的核磁共振碳譜圖；

圖5為本發(fā)明實施例6中產(chǎn)物的核磁共振氫譜圖；

具體實施方式

本發(fā)明提供了益母草堿的一種新的合成方法，其合成的工藝流程如圖1所示，采用γ-丁內(nèi)酯為起始原料，經(jīng)氨解得到γ-羥基丁酸酰胺，γ-羥基丁酸酰胺與式(I)結構的乙?；∠闼岚l(fā)生縮合反應，經(jīng)過脫水、還原反應得到益母草胺，益母草胺與S-甲基異硫脲硫酸合成得到益母草堿。其中，所述的式(I)結構的乙?；∠闼嵬ㄟ^丁香酸與乙酸酐發(fā)生?；磻频?。

更為具體地，上述的合成益母草堿的方法可以包括以下步驟：

步驟1，γ-丁內(nèi)酯的氨解反應：將γ-丁內(nèi)酯分散于氨水中，發(fā)生氨解反應，過濾，得到γ-羥基丁酸酰胺。

步驟2，丁香酸的酰基化反應：將丁香酸分散于第一有機溶劑中，通過4-二甲基氨基吡啶的催化作用與乙酸酐發(fā)生?；磻?，得到式(I)結構的乙酰基丁香酸。其中第一有機溶劑可以選用二氯甲烷。

步驟3，縮合反應：將步驟1得到的γ-羥基丁酸酰胺與步驟2得到的式(I)結構的乙?；∠闼崛芙庠诘诙袡C溶劑中，在縮合劑的作用下發(fā)生縮合反應，得式(II)結構的化合物。其中第二有機溶劑可以選用二氯甲烷，縮合劑可以包括EDCI、HOBt和DIPEA。

步驟4，脫水反應：將步驟3得到的式(II)結構的化合物溶解在第三有機溶劑中，在三乙胺的作用下與三氟甲磺酸酐發(fā)生反應，得到式(III)結構的化合物。其中第三有機溶劑可以選擇為二氯甲烷。

步驟5，還原反應：將步驟4得到式(III)結構的化合物溶解于第四有機溶劑中，與鋅粉發(fā)生還原反應，得到益母草胺。其中第四有機溶劑可以選用冰醋酸。

步驟6，將步驟5得到的益母草胺溶于第五有機溶劑中，與S-甲基異硫脲硫酸鹽反應，得到益母草堿。其中第五有機溶劑可以選用DMF。

需要說明的是，上述步驟僅僅用于說明本發(fā)明所提供的益母草堿的新的合成方法的工藝線路和制備原理，并不是對各步反應時間、溫度、溶劑、催化劑種類等合成條件的唯一限制，此外本發(fā)明的上述合成方法還可以包括從每個步驟中反應所得產(chǎn)物中分離出下一步的反應物的過程，所述分離的過程可以按照本領域常規(guī)的提純方法實施，例如可以為柱層析法、蒸餾法、萃取法、重結晶法等，凡是按照上述的原料和合成線路得出益母草堿，無論其反應條件如何控制，中間產(chǎn)物以及終產(chǎn)物如何分離與提純，均應包含在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。

當然，為了更好的幫助理解本發(fā)明提供的益母草堿的新的合成工藝，將會結合具體的實施例來闡述一種較為優(yōu)選的制備方法，作為說明，但不應理解為對本發(fā)明保護范圍的限制，除了下述的實施方式之外，本領域技術人員還可以有其他在本發(fā)明工藝線路的精神原則之內(nèi)的具體實施方式。

實施例1：γ-羥基丁酸酰胺的合成

將γ-丁內(nèi)酯250g(3.0mol)分散于1000mL氨水(28％)中，攪拌過夜，TLC監(jiān)控反應，過濾，得純白色固體，圖2和圖3分別為所得到的純白色固體的核磁共振碳譜圖和核磁共振氫譜圖，通過圖2和圖3確定純白色固體產(chǎn)物為γ-羥基丁酸酰胺。理論應得產(chǎn)量為250g，實際得到230g，收率為92％。

實施例2：乙?；∠闼?I)的合成

將198g(1.0mol)丁香酸分散于1000mL二氯甲烷中，加入97.6g(0.8mol)4-二甲基氨基吡啶攪拌均勻，室溫緩緩滴加122.5g(1.2mol)乙酸酐后攪拌20h，旋干二氯甲烷后，加入900ml無水乙醇熱溶解后，再加入600ml水攪拌均勻靜止結晶，抽濾，濾餅用200ml水清洗一次，烘干共得208g淡褐色結晶的化合物(I)，理論應得產(chǎn)量為240g，收率為86.6％。

實施例3：乙酰化丁香酯(II)的合成

取乙?；∠闼?I)0.2mol(48g)，加入500ml二氯甲烷，先后加入0.25mol(47.75g)EDCI、0.25mol(34g)HOBT和0.25mol(34g)DIPEA室溫攪拌1h，緩慢加入γ-羥基丁酸酰胺0.25mol(26g)，室溫攪拌6h，加入200ml水淬滅反應，萃取，飽和食鹽水洗滌，減壓濃縮得淡黃色固體的化合物(II)57g。

實施例4：乙?；∠闼幡?氰基丁醇酯(III)的合成

將0.1mol乙酰化丁香酯(II)溶解在250ml二氯甲烷中，在二氯甲烷中滴加入三氟甲磺酸酐42g(0.12mol)，同時滴加24g(0.2mol)的三乙胺，加畢室溫攪拌6h，加飽和食鹽水200ml洗滌二氯甲烷，收集二氯甲烷，用硫酸鈉攪拌干燥4h，蒸干二氯甲烷即得棕色油狀液體化合物(III)24g。

實施例5：益母草胺的合成

取乙酰化丁香酸γ-氰基丁醇酯(III)0.06mol 18g加入200ml冰乙酸，溶解該化合物，加入26克鋅粉，反應攪拌2h，過濾除去過量鋅粉，減壓濃縮得淡黃色油狀固體。通入氯化氫氣體，得白色固體的益母草胺12g，理論產(chǎn)量應為14.3g，產(chǎn)率為84％。

實施例6：益母草堿的合成

取益母草胺(11g)溶于150mL的DMF中，加入S一甲基異硫脲硫酸(50g)，攪拌加熱至140℃，反應5h，TLC跟蹤?；厥杖軇?，加人氯化鈉水溶液進行鹽析，再用碳酸氫鈉堿化，立即有大量晶體析出，放人冰箱冷藏，抽濾得到紫灰色結晶。用甲醇重結晶，得到白色結晶17g，其熔點為214～215℃。圖4和圖5分別為所得到的白色結晶的核磁共振碳譜圖和核磁共振氫譜圖，通過圖4和圖5確定白色結晶產(chǎn)物為益母草堿的鹽酸鹽，結構式如下所示：

上述的產(chǎn)物經(jīng)過脫除氯化氫后便可得益母草堿。

以上所述僅為本發(fā)明的優(yōu)選實施例而已，并不用于限制本發(fā)明，對于本領域的技術人員來說，本發(fā)明可以有各種更改和變化。凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進等，均應包含在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。