專利名稱：鮮益母草提取益母草總堿工藝及益母草總堿制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥的提取工藝及其制劑，尤其是涉及一種鮮益母草總堿的提取工藝及其制劑。
背景技術(shù)：
益母草為唇形科植物，《神農(nóng)本草經(jīng)》列為上品，歷代本草均有收載，是傳統(tǒng)的婦科良藥。臨床應(yīng)用廣泛，用于月經(jīng)不調(diào)、痛經(jīng)、經(jīng)閉、惡露不盡；水腫尿少，急性腎炎水腫等癥。
《中國藥典》2000版收載了益母草干品和鮮品二種。鮮品春季幼苗期至初夏花前期采割；干品夏季莖葉茂盛、花未開或初開時采割，曬干，所含生物堿的鹽酸水蘇堿計，干品不得少于0.4％；鮮品不得少于1.0％，研究表明益母草是一種不耐曬、不耐貯藏的中藥，益母草經(jīng)曬干貯藏后其有效活性成分生物堿的含量顯著下降。鮮益母草在有效活性成分含量、療效上較干益母草具有顯著的優(yōu)勢。所以本發(fā)明采用鮮益母為原料提取益母草總堿，所得的益母草總堿有效成分含量高，服用量小，療效好，且工藝大大簡化，生產(chǎn)更為方便，具有極大的現(xiàn)實意義和推廣價值。
益母草為婦科圣藥，療效確切，應(yīng)用廣泛，臨床所用制劑品種眾多，如益母草膏、益母草口服液、益母草片等，但均為一般水提或水提醇沉工藝均有制劑不精制，味苦，用量大，藥效不穩(wěn)定的缺點，益母草總堿制劑包括益母草總堿膠囊、益母草總堿片、益母草總堿注射液，成功的克服了上述不足，具有制劑精制，無苦味，用量小，藥效穩(wěn)定等優(yōu)點，因此更易為人們接受，具有廣闊的市場前景，是現(xiàn)代制藥企業(yè)的理想產(chǎn)品。

發(fā)明內(nèi)容
1、本發(fā)明從鮮益母草中提取益母草總堿是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的。
工藝一、將鮮益母草凈選，除去雜質(zhì)洗凈，檢驗合格備用；取鮮益母草破碎，打漿，榨汁，取汁，渣加適量水混勻榨汁，反復(fù)2-3次，合并汁液，在攪拌下加入乙醇使含醇量為40-80％，靜置，濾過，取濾液回收乙醇，用鹽酸調(diào)pH至2-3，濾過，濾液上酸性陽離子交換樹脂柱，交換后樹脂用水洗至水洗脫液pH6-7，棄去，繼續(xù)以5-20％酸或5-20％的氨水洗脫至生物堿提取完全。收集洗脫液，調(diào)pH6-7，濾過，濾液濃縮，干燥，干燥品用乙醇提取生物堿至完全，濾過，濾液回收乙醇后，濃縮，干燥，得益母草總堿提取物。
工藝二、將鮮益母草凈選，除去雜質(zhì)洗凈，檢驗合格備用；取鮮益母草破碎，打漿，榨汁，取汁，渣加適量水混勻榨汁，反復(fù)2-3次，合并汁液，在攪拌下加入乙醇使含醇量為40-80％，靜置，濾過，取濾液回收乙醇，用鹽酸調(diào)pH至2-3，濾過，濾液上酸性陽離子交換樹脂柱，交換后樹脂用水洗至水洗脫液pH6-7，棄去，繼續(xù)以氨醇(在乙醇中加氨水至pH值9-10)洗脫至生物堿提取完全，收集洗脫液，回收乙醇后，濃縮干燥，得益母草總堿提取物。
工藝三、將鮮益母草凈選，除去雜質(zhì)洗凈，檢驗合格備用；取鮮益母草破碎，打漿，榨汁，取汁，渣加適量水混勻榨汁，反復(fù)2-3次，合并汁液，在攪拌下加入乙醇使含醇量為40-80％，靜置，濾過，濾液回收乙醇后，調(diào)至一定pH值，濾過，濾液上大孔吸附樹脂柱，用蒸餾水洗去雜質(zhì)后，以一定濃度的乙醇洗脫、收集洗脫液，洗脫液回收乙醇后，濃縮，干燥，得益母草總堿提取物。
1、1本發(fā)明工藝一、二中強酸性001×7即732型陽離子交換樹脂的處理可采用以下任一種方法1.1.1新陽離子樹脂用蒸餾水浸泡1-2天，使其充分膨脹，用水洗至洗出液澄明無色為止，將余水除去，加入2-5倍量1-2mol/l鹽酸，不斷攪拌，浸泡1-3小時，去除酸液，用水洗至洗出液pH3-4為止，傾除余水。加入2-5倍量1-2mol/lNaOH溶液，不斷攪拌，浸泡1-3小時左右，去除堿液，再用水洗至洗出液pH7，傾去余水。最后加入2-5倍量1-2mol/lHCl溶液浸泡1-3小時，使陽離子樹脂轉(zhuǎn)為H型，傾去酸液，用水洗至pH為3-5，即可裝柱應(yīng)用。
1.1.2將新的陽離子樹脂浸在蒸餾水中1-2天，使其充分膨脹用水洗至洗出液澄明無色為止，裝入層析柱中。先用樹脂體積10-20倍的1-2mol/l鹽酸，以每分鐘每平方厘米1ml的流速進行交換，使其變?yōu)闅湫?，然后用水洗至流出液呈中性。接著再用樹脂體積5-15倍量的1-2mol/l氫氧化鈉(或氯化鈉)進行交換，使其回復(fù)鈉型，再用水洗至洗出液不含鈉離子(用火焰法檢試，若有鈉離子存在，灼燒時火焰呈黃色)。再重復(fù)一次鹽酸和氫氧化鈉(或氯化鈉)的處理。最后用樹脂體積5-15倍量的1-2mol/l鹽酸進行交換，使它變?yōu)闅湫停粗羛H3-5即可供應(yīng)用。
上述操作所用的水均為蒸餾水。
1.2本發(fā)明中所用原料為鮮益母草。
1.3本發(fā)明工藝中鮮益母草提取所得汁液可以直接加乙醇醇沉，也可以適當濃縮后再加乙醇的醇沉。
1.4本發(fā)明工藝中醇沉的乙醇濃度為40-80％。
1.5本發(fā)明工藝中生物堿提取完全與否可用生物堿沉淀試劑進行檢測。
1.6本發(fā)明工藝中濾過這一步驟也可用離心來代替。
1.7本發(fā)明工藝中鮮益母草取汁方法為取鮮益母草破碎，打漿，榨汁，取汁，渣加適量水混勻榨汁，反復(fù)2-3次，合并汁液，也可以是鮮益母草經(jīng)破碎加水煎煮取汁。
1.8本發(fā)明工藝中，干燥采用減壓干燥或噴霧干燥。
1.9本發(fā)明工藝中濃縮采用減壓或薄膜濃縮。
1.10本發(fā)明工藝一中，交換后樹脂可采用5％-20％的醋酸、5％-20％的硫酸，或者5％-20％的氨水2％-10％的氫氧化鈉洗脫。
1.11本發(fā)明工藝一中，所得干燥品用95％乙醇提取生物堿至完全可以通過加3-8倍70-95％乙醇回流提取2-3次，每次1-3小時，或裝柱用70-95％乙醇滲漉洗脫，或采用加70-95％乙醇超聲洗脫2次等方法實現(xiàn)，最佳為用95％乙醇回流提取2次，每次2小時。
1.12本發(fā)明工藝二中用氨醇洗脫生物堿，也可采用NaOH乙醇溶液(用NaOH液調(diào)pH值9-10)為洗脫液，洗脫液用HCL調(diào)pH值6-7，濾過，濾液回收乙醇后，濃縮干燥，得益母草總堿提取物。
1.13本發(fā)明工藝一、二中交換后樹脂用水洗至水洗脫液pH值6-7后，可繼續(xù)用乙醇洗滌后，再用酸或堿性溶劑洗脫。
1.14本發(fā)明工藝三中，以一定濃度的乙醇為洗脫液，乙醇濃度可以是30-90％中的任何一種，最佳乙醇的濃度為50％左右。
1.15本發(fā)明工藝三中回收乙醇后的藥液調(diào)至一定pH值可以是3-7中的任何一種，最佳pH值為5-6。
2、本發(fā)明益母草總堿制劑的制備是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的2.1益母草總堿膠囊的制備2.1.1益母草總堿膠囊的處方組成益母草總堿提取物(以鹽酸水蘇堿計)10-60g輔料適量制成1000顆。
最佳配方組成益母草總堿提取物(以鹽酸水蘇堿計)20g輔料適量制成1000顆。
2.1.2益母草總堿膠囊的制備工藝取益母草總堿提取物粉碎，加輔料適量，混勻，裝膠囊即得益母草總堿膠囊。
2.1.3本發(fā)明工藝中所用的輔料可以是糊精、淀粉、微粉硅膠等中的任何一種或多種混合使用。
2.2益母草總堿片的制備2.2.1益母草總堿片的處方組成益母草總堿提取物(以鹽酸水蘇堿計)10-60g輔料適量制成1000片。
最佳配方組成益母草總堿提取物(以鹽酸水蘇堿計)20g輔料適量制成1000片。
2.2.2益母草總堿片的制備工藝取益母草總堿提取物粉碎，加輔料適量，混勻，直接壓片或制粒，干燥后壓片，包衣，質(zhì)檢，即得益母草總堿片。
2.2.3通過工藝所制成的包衣片，為薄膜衣片，其薄膜衣材料采用胃溶型薄膜衣預(yù)混劑(歐巴代)。
2.2.4本發(fā)明中所加的輔料可以是微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、羧甲淀粉鈉、聚維酮K30、低取代羥丙纖維素、淀粉、糊精、微粉硅膠等中的任何一種或多種混合使用。
2.3益母草總堿注射液的制備2.3.1益母草總堿注射液處方組成益母草總堿提取物(以鹽酸水蘇堿計)5-30g加注射用水適量，制成1000ml。
最佳配方為益母草總堿提取物(以鹽酸水蘇堿計)15g加注射用水適量，制成1000ml。
2.3.2制備工藝取益母草總堿提取物，加注射用水適量溶解，調(diào)節(jié)pH值，濾過，濾液加注射用水至規(guī)定量灌封，滅菌，即得益母草總堿注射液。
2.3.3濾液加注射用水至規(guī)定量灌封前，可加入適量活性炭攪勻，濾過后，再加注射用水至規(guī)定量，灌封。
具體實施例方式
該發(fā)明的最佳實施方案是將鮮益母草凈選，除去雜質(zhì)洗凈，檢驗合格備用；取鮮益母草破碎，打漿，榨汁，取汁，渣加適量水混勻榨汁，反復(fù)2-3次，合并汁液，在攪拌下加入乙醇使含醇量為40-80％，靜置，濾過，取濾液回收乙醇，用鹽酸調(diào)pH至2-3，濾過，濾液上酸性陽離子交換樹脂柱，交換后樹脂用水洗至水洗脫液pH6-7，棄去，繼續(xù)以5-20％酸或5-20％的氨水洗脫至生物堿提取完全。收集洗脫液，調(diào)pH6-7，濾過，濾液濃縮，干燥，干燥品用乙醇提取生物堿至完全，濾過，濾液回收乙醇后，濃縮，干燥，得益母草總堿提取物，再將提取物按不同劑型配料要求制成膠囊、片劑、注射劑。
權(quán)利要求
1.一種鮮益母草提取益母草總堿工藝及益母草總堿制劑，其特征是包含以下技術(shù)方案來實現(xiàn)(1)將鮮益母草凈選，除去雜質(zhì)洗凈，檢驗合格備用；取鮮益母草破碎，打漿，榨汁，取汁，渣加適量水混勻榨汁，反復(fù)2-3次，合并汁液，在攪拌下加入乙醇使含醇量為40-80％，靜置，濾過，取濾液回收乙醇，用鹽酸調(diào)pH至2-3，濾過，濾液上酸性陽離子交換樹脂柱，交換后樹脂用水洗至水洗脫液pH6-7，棄去，繼續(xù)以5-20％酸或5-20％的氨水洗脫至生物堿提取完全。收集洗脫液，調(diào)pH6-7，濾過，濾液濃縮，干燥，干燥品用乙醇提取生物堿至完全，濾過，濾液回收乙醇后，濃縮，干燥，得益母草總堿提取物。(2)將鮮益母草凈選，除去雜質(zhì)洗凈，檢驗合格備用；取鮮益母草破碎，打漿，榨汁，取汁，渣加適量水混勻榨汁，反復(fù)2-3次，合并汁液，在攪拌下加入乙醇使含醇量為40-80％，靜置，濾過，取濾液回收乙醇，用鹽酸調(diào)pH至2-3，濾過，濾液上酸性陽離子交換樹脂柱，交換后樹脂用水洗至水洗脫液pH6-7，棄去，繼續(xù)以氨醇(在乙醇中加氨水至pH值9-10)洗脫至生物堿提取完全，收集洗脫液，回收乙醇后，濃縮干燥，得益母草總堿提取物。(3)將鮮益母草凈選，除去雜質(zhì)洗凈，檢驗合格備用；取鮮益母草破碎，打漿，榨汁，取汁，渣加適量水混勻榨汁，反復(fù)2-3次，合并汁液，在攪拌下加入乙醇使含醇量為40-80％，靜置，濾過，濾液回收乙醇后，調(diào)至一定pH值，濾過，濾液上大孔吸附樹脂柱，用蒸餾水洗去雜質(zhì)后，以一定濃度的乙醇洗脫、收集洗脫液，洗脫液回收乙醇后，濃縮，干燥，得益母草總堿提取物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鮮益母草提取益母草總堿工藝及益母草總堿制劑，其特征是強酸性001×7即732型陽離子交換樹脂的處理可采用以下任一種方法(1)新陽離子樹脂用蒸餾水浸泡1-2天，使其充分膨脹，用水洗至洗出液澄明無色為止，將余水除去，加入2-5倍量1-2mol/l鹽酸，不斷攪拌，浸泡1-3小時，去除酸液，用水洗至洗出液pH3-4為止，傾除余水，加入2-5倍量1-2mol/lNaOH溶液，不斷攪拌，浸泡1-3小時左右，去除堿液，再用水洗至洗出液pH7，傾去余水，最后加入2-5倍量1-2mol/lHCl溶液浸泡1-3小時，使陽離子樹脂轉(zhuǎn)為H型，傾去酸液，用水洗至pH為3-5，即可裝柱應(yīng)用。(2)將新的陽離子樹脂浸在蒸餾水中1-2天，使其充分膨脹用水洗至洗出液澄明無色為止，裝入層析柱中，先用樹脂體積10-20倍的1-2mol/l鹽酸，以每分鐘每立方厘米1ml的流速進行交換，使其變?yōu)闅湫?，然后用水洗至流出液呈中性，接著再用樹脂體積5-15倍量的1-2mol/l氫氧化鈉(或氯化鈉)進行交換，使其回復(fù)鈉型，再用水洗至洗出液不含鈉離子(用火焰法檢試，若有鈉離子存在，灼燒時火焰呈黃色)，再重復(fù)一次鹽酸和氫氧化鈉(或氯化鈉)的處理，最后用樹脂體積5-15倍量的1-2mol/l鹽酸進行交換，使它變?yōu)闅湫?，水洗至pH3-5即可供應(yīng)用。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鮮益母草提取益母草總堿工藝及益母草總堿制劑，其特征是(1)本發(fā)明工藝中鮮益母草提取所得汁液可以直接加乙醇醇沉，也可以適當濃縮后再加乙醇的醇沉。(2)本發(fā)明工藝中醇沉的乙醇濃度為40-80％。(3)本發(fā)明工藝中生物堿提取完全與否可用生物堿沉淀試劑進行檢測。(4)本發(fā)明工藝中濾過這一步驟也可用離心來代替。(5)本發(fā)明工藝中鮮益母草取汁方法為取鮮益母草破碎，打漿，榨汁，取汁，渣加適量水混勻榨汁，反復(fù)2-3次，合并汁液，也可以是鮮益母草經(jīng)破碎加水煎煮取汁。(6)本發(fā)明工藝中，干燥采用減壓干燥/噴霧干燥。(7)本發(fā)明工藝中濃縮采用減壓/薄膜濃縮。(8)本發(fā)明工藝中，交換后樹脂可采用5％-20％的醋酸、5％-20％的硫酸，/5％-20％的氨水2％-10％的氫氧化鈉洗脫。(9)本發(fā)明工藝中，所得干燥品用95％乙醇提取生物堿至完全可以通過加3-8倍70-95％乙醇回流提取2-3次，每次1-3小時，/裝柱用70-95％乙醇滲漉洗脫，/采用加70-95％乙醇超聲洗脫2次等方法實現(xiàn)，最佳為用95％乙醇回流提取2次，每次2小時。(10)本發(fā)明工藝中用氨醇洗脫生物堿，也可采用NaOH乙醇溶液(用NaOH液調(diào)pH值9-10)為洗脫液，洗脫液用HCL調(diào)pH值6-7，濾過，濾液回收乙醇后，濃縮干燥，得益母草總堿提取物。(11)本發(fā)明工藝中交換后樹脂用水洗至水洗脫液pH值6-7后，可繼續(xù)用乙醇洗滌后，再用酸/堿性溶劑洗脫。(12)本發(fā)明工藝中，以一定濃度的乙醇為洗脫液，乙醇濃度可以是30-90％中的任何一種，最佳乙醇的濃度為50％左右。(13)本發(fā)明工藝中回收乙醇后的藥液調(diào)至一定pH值可以是3-7中的任何一種，最佳pH值為5-6。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鮮益母草提取益母草總面積堿工藝及益母草總堿制劑，其特征是益母草總堿制劑還可通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)(1)益母草總堿膠囊制備取益母草總堿提取物(以鹽酸水蘇堿計)10-60g，最佳為20g，經(jīng)粉碎，加輔料混勻、裝1000粒膠囊，其中的輔料可以是糊精、淀粉、微粉硅酸中的任何一種/多種混合使用。(2)益母草總堿片的制備取益母草總堿提取物(以鹽酸水蘇堿計)10-60g，最佳為20g，經(jīng)粉碎，加輔料、混勻、壓片、包裝而制得1000片，其中的輔料是微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、羧甲淀粉鈉、聚維酮K30、低取代羥丙纖維素、淀粉、糊精、微粉硅膠等中的任何一種/多種混合使用，薄膜衣材料采用胃溶型薄膜衣予混劑歐巴代。(3)益母草總堿注射劑的制備取益母草總堿提取物(以鹽酸水蘇堿計)5-30g，最佳15g，加注射用水適量溶解，調(diào)節(jié)PH值、濾過，濾液加注射用水至規(guī)定量灌封，滅菌，得1000ml益母草總堿注射液。
全文摘要
一種鮮益母草中提取益母草總堿工藝及益母草總堿制劑，利用鮮益母草有效成份高的特點，經(jīng)取汁、醇沉、濾過、上柱交換、洗脫、濃縮干燥而得益母草總堿提取物，再利用其總堿制成相關(guān)的膠囊劑、片劑、注射劑來滿足醫(yī)學(xué)臨床的需要。益母草為婦科圣藥，應(yīng)用廣泛，現(xiàn)代工藝及制劑成功地克服了現(xiàn)有臨床上的同類產(chǎn)品味苦、精制度數(shù)不夠、量大、藥效不穩(wěn)定等缺點，為醫(yī)學(xué)臨床提供了口感好、用量小，藥效穩(wěn)定的精制產(chǎn)品，更成為人們所接受有廣闊市場前景，是現(xiàn)代制藥企業(yè)的理想產(chǎn)品。
文檔編號C07C279/06GK1456548SQ03118828
公開日2003年11月19日 申請日期2003年3月21日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月21日
發(fā)明者毛友昌, 毛曉敏 申請人:毛友昌