專利名稱：氯硝基苯醋酸烷酯的制備方法
本申請是發(fā)明專利申請CN93105765.5的分案申請。
本發(fā)明涉及一種從氯硝基苯制結構式為I的取5-氯代羥基吲哚 的新的方法。
5-氯代羥基吲哚是制造藥品的重要的中間產物，例如制造1，3-二取代基的2-羥吲哚(US專利4′721′712)。
至今已知許多制備5-氯代羥基吲哚的方法。例如US專利4′761′485中所述從5-氯代吲哚制取5-氯代羥基吲哚的方法。該法為首先通過吡啶溴化物過溴化物將5-氯代吲哚轉化成3，3-二溴-5-氯代羥基吲哚，然后用鉑載于炭(鈀炭)作催化劑通過催化氫化反應將其轉化成5-氯代羥基吲哚。此方法的缺點是離析物(5-氯代吲哚)很難處理，并且5-氯代羥基吲哚的得率也差。
另一個US專利4′730′004描述一種從5-氯靛紅制備5-氯代羥基吲哚的方法是先用水合肼將氯靛紅轉化為5-氰-3-腙-2-羥吲哚，然后再用甲醇鈉將其轉化為5-氯代羥基吲哚。
這一方法也有缺點，即離析物5-氯靛紅較難處理，并且所期望的產物得率也較低。
本發(fā)明的任務是提供一種經濟效益好又簡便的方法制備5-氯代羥基吲哚，產品的得率也好。
此任務是通過用按照本發(fā)明的新的方法來解決。按本發(fā)明，此制備5-氯代羥基吲哚結構式為 的方法是這樣進行的第一階段將氯硝基苯結構式為 與氯醋酸烷酯，結構通式為 其中R表示C1-C7烷基(分支或未分支的)，在堿存在下轉化為氯硝基苯醋酸烷酯，結構通過為 其中R如前述，然后第二階段將其用氫進行催化氫化反應生成相應的胺，其結構通式為 其中R為已表示的；第三階段在一種酸的存在下將其環(huán)化成按照結構式I的最終產品。第一步是用結構式II的氯硝基苯，并用結構式III的氯醋酸-C1-C7烷酯進行的。作為氯醋酸-C1-C7烷酯可使用的合適的代表物，其中C1-C7是甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基或叔戊基。最好C1-C7是一個乙基基團。
氯醋酸-C1-C7-烷酯的用量要過量于氯硝基苯，對于1mol氯硝基苯最好用1.3-1.7mol氯醋酸-C1-C7烷酯。對于這兩個反應體可使用非極性溶劑，例如甲苯、乙醚、四氫呋喃或叔丁基甲基醚，最好是使用甲苯。第一階段是在堿存在下進行的，作為堿可用氨基堿金屬或堿金屬氫氧化物。作為堿金屬氫氧化物可用氫氧化鈉或氫氧化鉀。而作為氨基堿金屬則可用氨基鈉或氨基鉀。
適宜的堿是用液態(tài)氨中的氨基堿金屬，最好是氨基鈉，它特別是在油液態(tài)氨中與相應的元素金屬在原位上(需要時，在催化劑存在下)形成的。
第一階段的最佳實施方案是使用在醇存在下(其結構通式為R-OHVI其中R如前述在原位上形成的氨基堿金屬。作為醇的合適代表，可使用下列一些，其中R代表甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基或叔戊基，最好是用叔丁基。最好是用等分子的醇和氨基堿金屬。第一階段的反應溫度為-30℃～-40℃。一般在反應0.1-2小時后加入氯化銨，用專業(yè)通用的方法分離出氯硝基苯醋酸烷酯，結構式為 第二階段用氫將氯硝基苯醋酸烷酯(結構式IV)進行催化氫化反應成相應的胺(結構式V)。可以用貴金屬、貴金屬氧化物或Raney(阮內)催化劑作氫化反應的催化劑，需要時可將其置于合適的載體材料上。例如可用阮內鎳或鉑置于炭上的作氫化反應催化劑。適宜用鉑炭作氫反應催化劑。最好用0.5-5重量％鉑炭。氫化催化劑的用量相對于氯硝基苯醋酸烷酯為0.1-20重量％，最好用5-10重量％。適宜在加壓下進行氫化反應。最好在5-10巴的H2壓力下。
第二階段適宜在非極性溶劑，如甲苯或在極性溶劑中，如醇或酯中進行反應，作為酯可以用醋酸甲酯或醋酸乙酯，作為醇，可以用甲醇、乙醇或丙醇，最好用乙醇。第二階段的反應在0-55℃溫度下進行，最佳反應溫度為10-20℃。
一般在反應1-20小時后，或用專業(yè)通用的方法分離出胺(結構通式V)，或在去除催化劑后直接用于第三階段，最佳方案是胺不經分離直接用于第三階段。在第三階段胺(結構通式V)在酸存在下環(huán)化生成5-氯代羥基吲哚(結構式I)?？梢詫⒓妆?4-磺酸，甲磺酸或其水合物用作酸，最好是用甲苯-4-磺酸或其水合物。酸的用量每克分子胺為0.0005-0.1mol，最佳用量為0.05-0.1mol。第三階段所用的溶劑同于第二階段。第三階段的反應溫度為50℃至溶劑回流溫度，最佳溫度為70℃至溶劑回流溫度。
一般在反應1-20小時后，可用專業(yè)通用的方法分離出得率較好的5-氯羥基吲哚。
實例5-氯羥基吲哚的制備方法(a)第一步驟氯硝基苯醋酸乙酯的制備將250ml NH3放入經干燥的并用氬沖洗過的燒瓶(低溫溫度為-40℃)內冷凝，加入一小塊鈉使成藍色溶液，在加入250mg硝酸鐵(III)一九水合物后溶溶即脫色，在15分鐘內再加入一小塊鈉5.75g(250mmol)，接著攪拌10分鐘；然后在15分鐘內滴加溶于3ml甲苯的叔丁醇18.53g(250mmol)，并攪動35分鐘，使成灰色懸浮液。然后再在15分鐘內滴入15.76g(100mmol)4-氯硝基苯和18.38g(150mmol)氯醋酸乙酯溶于20ml甲苯的的混合物(反應混合物呈藍色)，加好后繼續(xù)攪動1小時，然后小心地加入26.75g(500mmol)固體氯化銨。接著取去干冰冷卻器，將懸浮液在約30分鐘內加熱至10℃(除去NH3)，然后在20分鐘內滴加200ml甲苯(低溫溫度10℃)，30分鐘后將此反應混合物通過一GB-玻璃濾器(帶有硅藻土)進行過濾。將濾液用旋轉蒸發(fā)器，在35℃、25毫巴壓力下濃縮，并于高真空狀態(tài)下干燥30分鐘。可得到27.14g產品，含量(HPLC法)78.8％，相當于得率為87.8％，也即相當于投入離析物量。(b)氯苯胺醋酸乙酯的制備將26.73g從第一步驟中得到的粗制品放入135ml乙醇中室溫溶解，在加入1.0g pt/c后將壓熱器用H2沖洗3次，然后5巴H2加壓，并于于室溫下攪動7.5小時，接著將反應混合物進行過濾，用25ml乙醇洗滌濾渣。如此得到的濾液直接用于第三步驟處理。(c)氯代羥基吲哚的制備給從第二步驟中來的濾液加入1.90(10mmol)甲苯-4-磺酸-一水合物，接著回流加熱30分鐘，然后餾去總量為125ml乙醇，其上形成一層懸浮液，反應混合物冷卻至室溫并過濾，用總共60ml乙醇(3×20ml)洗滌濾渣，接著于35℃和40毫巴壓力下干燥12小時。
得到的產品為12.07g玫瑰紅-紫色固體物，含量(HPLC)94.3％，相當于得率為67.9％，也即相當于所投入的氯硝基苯量(第一步驟中)。
權利要求
1.結構通式為IV的氯硝基苯醋酸烷酯的制備方法， 其中R表示直鏈或支鏈的C1-C7烷基，其特征在于，將結構式為II的氯硝基苯 在液態(tài)氨中堿金屬氨化物存在下與結構通式為III的氯醋酸烷酯， 其中R如前述，進行反應。
2.按照權利要求1的方法，其特征在于，反應是在其結構通式為VI的醇R-OH VI存在下進行的，其中R如前述。
3.按照權利要求2的方法，其特征在于，以叔丁醇作醇，以氨基鈉作堿金屬氨化物使用。
4.按照權利要求3所述方法，其特征在于，反應是在溫度-30～-40℃下進行的。
全文摘要
本發(fā)明描述一種從氯硝基苯制備5-氯羥基吲哚的新的方法。第一步驟是在堿存在下將氯硝基苯，與氯醋酸烷酯，反應生成氯硝基苯醋酸烷酯，第二步驟以氫進行催化氫化反應生成相應的胺，第三步驟再將此產物在一種酸存在下進行環(huán)化反應生成最終產品，其結構式為I式。
文檔編號C07D209/34GK1144795SQ9610153
公開日1997年3月12日 申請日期1996年1月9日 優(yōu)先權日1992年5月13日
發(fā)明者勒內·伊姆云克里德, 費利克斯·普雷文多利 申請人:瑞士隆薩股份公司