本方法屬于藥物化學領域。
背景技術：
gne-272，化學名(s)-1-(3-((2-氟-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)氨基)-1-(四氫呋喃-3基)-6,7-二氫-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4h)-基)乙酮?；蛱┛说目茖W家報告發(fā)現(xiàn)一種creb結合蛋白（cbp）布羅莫結構域的體內探針。應用一種限制功能的多元組件篩選cbp后發(fā)現(xiàn)gne-272。該化合物的cbp的ic50=0.021mcm,cbpbret細胞的lic50=0.41mcm，brd4的ic50=12mcm。gne-272在molm-16急性髓性白血病移植瘤中顯示了療效，在一個mycmolm-16藥代動力學/藥效動力學模型中顯示了活性，可以降低myc的轉錄水平，其分子式如下：
技術實現(xiàn)要素：
所述gne-272（ⅵ）的制備方法，包括下列步驟：
gne-272是由化合物ⅰ和ⅱ經兩步取代、脫保護、乙?；玫降摹Ｓ散『廷⒅苽洧r，反應溶劑選用四氫呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、dmso、三氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷?？`酸劑為三乙胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉。投料比為化合物?。夯衔铫?縛酸劑的摩爾比為1.0:1.0-1.5:0.5-1.2。反應溫度為50℃-140℃。
由ⅲ制備ⅴ時，反應溶劑選用乙腈、thf、丙酮、n,n-二甲基甲酰胺、dmso、1,4-二氧六環(huán)?？`酸劑用三乙胺、碳酸鈉、碳酸鉀。投料比為化合物ⅲ：化合物ⅳ：縛酸劑=1.0:1.1-2.0:0.8-1.5。反應溫度為50℃-140℃。
由ⅴ制備ⅵ時，脫保護步驟中，脫保護劑選用三氟乙酸、稀鹽酸，溶劑選用二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯，反應溫度15℃-45℃。
由ⅴ制備ⅵ時，反應溶劑選用四氫呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、dmso、三氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷中。乙?；噭┻x用乙酸酐、乙酰氯?？`酸劑為三乙胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉。投料比為化合物ⅴ：乙?；噭?縛酸劑的摩爾比為1:1.0-1.5:0.5-1.0。反應溫度為0℃-40℃。
本方法旨在得到一條操作簡便，收率高，雜質少，操作簡便，對人體危害小，實用價值高的gne-272的制備方法。
具體實施實例
以下結合實例對本方法進行更詳細的描述，但不作為對本方法的限制。
實例1：化合物ⅲ的制備
在250ml三口瓶中加入化合物ⅰ（20.0g0.07mol）、化合物ⅱ（16.0g0.08mol）、碳酸鉀（9.7g0.07mol）、dmf(100ml)，加熱回流反應3.0h。在反應液中加入200ml二氯甲烷，400ml水萃取，收集有機相。有機相再水洗三次，收集有機相，并加入無水硫酸鈉干燥。抽濾，將收集的濾液置于旋轉蒸發(fā)儀上旋去溶劑，得到25.5g淡黃色固體。加入127.5ml丙酮熱打漿2h，攪拌析晶4h，減壓抽濾，得到24.8g類白色固體，產率89.5%。
實例2：化合物ⅴ的制備
在250ml三口瓶中加入化合物ⅲ（24.0g0.06mol)、化合物ⅳ（9.6g0.09mol)、dmso（120ml）、碳酸鈉（9.5g0.09mol)，加熱,100℃反應2h。在反應液中加入50ml乙酸乙酯，100ml水萃取，收集有機相。有機相再水洗三次，收集有機相，并加入無水硫酸鈉干燥。抽濾，將收集的濾液置于旋轉蒸發(fā)儀上旋去溶劑，得到27.8g類白色固體。加入83.4ml甲醇熱打漿3h，攪拌析晶4h，減壓抽濾，得到26.5g白色固體，產率94.0%。
實例3：化合物ⅵ的制備
在250ml三口瓶中加入化合物ⅴ（26.0g0.06mol)、dcm（320ml）、三氟乙酸（7.5g0.066mol)，常溫攪拌反應1h。反應液用飽和碳酸氫鈉溶液調ph至7-8，轉移至分液漏斗，分液收集有機相，加入無水硫酸鈉干燥。進行減壓抽濾，將濾液置于旋轉蒸發(fā)儀上旋去溶劑，得到20.0g黃色固體。加入dmf(80ml)、乙酰氯（4.7g0.06mol）、三乙胺（6.0g0.06mol），常溫反應5h，將反應液置于旋轉蒸發(fā)儀上旋去溶劑，得到21.2g類白色固體。加入異丙醇（212ml），熱打漿2h，冰水浴析晶6h，減壓抽濾，得到19.8g白色固體，產率83.9%。