技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及新型的n-烷基取代吲哚—咪唑鹽類化合物及其制備方法，以及該化合物為活性成分的藥物組合物在抗腫瘤方面的應(yīng)用。

背景技術(shù)：
：

近年來，在藥效團(tuán)或活性化合物之間進(jìn)行合理的分子雜合，作為一種藥物發(fā)現(xiàn)的新策略，受到了合成化學(xué)及藥物化學(xué)家極大的重視。通過對(duì)兩種具有相同或不同藥理活性的藥效團(tuán)進(jìn)行雜合，這樣的合成方法不僅能夠增加對(duì)于影響某種疾病產(chǎn)生的受體單一靶點(diǎn)的親和力，并且可以同時(shí)作用于兩個(gè)或者兩個(gè)以上的靶點(diǎn)，對(duì)疾病的治療具有雙重甚至多重的效果。許多通過分子雜合設(shè)計(jì)出來的新型化合物表現(xiàn)出了多樣的生物活性，目前被廣泛應(yīng)用到各個(gè)領(lǐng)域。

吲哚和咪唑均為含氮雜環(huán)的結(jié)構(gòu)單元，作為藥效團(tuán)廣泛存在于天然產(chǎn)物及合成藥物分子結(jié)構(gòu)中，具有多種不同的藥理活性，特別是抗腫瘤活性，顯示出了廣闊的應(yīng)用前景。

將具有良好生物活性的吲哚與咪唑及其衍生物組合起來，形成結(jié)構(gòu)新穎的吲哚—單咪唑鹽類化合物，旨在尋找新型有較好藥理活性的藥物，目前國內(nèi)外對(duì)該類化合物鮮有報(bào)道。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
：

本發(fā)明的第一目的在于提供一系列n-烷基取代吲哚—咪唑鹽化合物；第二目的在于提供所述的n-烷基取代吲哚—咪唑鹽類化合物的制備方法；第三目的在于提供所述的n-烷基取代吲哚—咪唑鹽類化合物在抗腫瘤方面的應(yīng)用。

本發(fā)明的第一目的是提供一系列n-烷基取代吲哚—咪唑鹽類化合物，其結(jié)構(gòu)通式表示如下：

結(jié)構(gòu)通式（ⅰ）:

n=1，2，3

r=2-溴芐基，4-甲基芐基，2-萘甲酰甲基；

本發(fā)明的第二目的是這樣實(shí)現(xiàn)的，技術(shù)路線如下：

本發(fā)明制備方法包括以下步驟：

以吲哚（1）為原料，與二溴烷烴（2）在無水dmf溶劑中合成n-烷基取代吲哚（3a-3c），接著與5,6-二甲基苯并咪唑在甲苯溶劑中加熱反應(yīng)合成n-烷基取代吲哚—咪唑（4a-4c），在此基礎(chǔ)上與溴代烷烴在甲苯溶劑中回流反應(yīng)合成n-烷基取代吲哚—咪唑鹽類化合物（5-13）。

本發(fā)明的第三目的是提供一系列抗腫瘤細(xì)胞毒活性數(shù)據(jù)。經(jīng)體外抗腫瘤活性篩選，發(fā)現(xiàn)當(dāng)5,6-二甲基苯并咪唑的3-位取代基為4-甲基芐基或2-萘甲酰甲基，且n-烷基取代吲哚和咪唑結(jié)構(gòu)單元之間為戊烷時(shí)，n-烷基取代吲哚—咪唑鹽類化合物具有較好的體外抗腫瘤活性。

附圖說明

圖1是本發(fā)明n-烷基取代吲哚—咪唑鹽類化合物制備的技術(shù)路線圖。

具體實(shí)施方式

為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案及優(yōu)點(diǎn)更加清楚明白，以下結(jié)合附圖及實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步詳細(xì)說明。應(yīng)當(dāng)理解，此處所描述的具體實(shí)施例僅僅用以解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。

該制備方法具體包括：

a、化合物n-烷基取代吲哚的制備：

以吲哚為原料，與二溴烷烴在無水dmf溶劑中合成n-烷基取代吲哚：將吲哚溶于無水dmf中，0℃條件下加入氫氧化鈉固體，用量按摩爾數(shù)比為吲哚：氫氧化鈉=1：2，無水dmf的用量為20ml：1g吲哚，攪拌5分鐘，再逐滴加入含二溴烷烴（1,3-二溴丙烷、1,4-二溴丁烷或1,5-二溴戊烷）的無水dmf，用量按摩爾數(shù)比為二溴烷烴：吲哚=3：1，無水dmf的用量為5ml：1ml二溴烷烴，室溫下攪拌反應(yīng)5小時(shí)后，加入乙酸乙酯稀釋（50ml：1g底物），分別用水（50ml）和飽和食鹽水（50ml）洗，有機(jī)相用無水na2so4干燥，過濾，溶劑減壓濃縮后，進(jìn)行硅膠柱層析，以正己烷為洗脫劑，制備得到n-烷基取代吲哚產(chǎn)物；

b、化合物n-烷基取代吲哚—咪唑的制備：

以n-烷基取代吲哚為原料，與5,6-二甲基苯并咪唑在甲苯中合成n-烷基取代吲哚—咪唑：將上步得到的n-烷基取代吲哚溶于甲苯中，加入三乙胺，再加入5,6-二甲基苯并咪唑，用量按摩爾數(shù)比為n-烷基取代吲哚：三乙胺：5,6-二甲基苯并咪唑=1：2：2，甲苯的用量為15ml：1gn-烷基取代吲哚，加熱升溫至110℃，攪拌反應(yīng)24小時(shí)后，冷卻至室溫，溶劑減壓濃縮后，進(jìn)行硅膠柱層析，以二氯甲烷為洗脫劑，制備得到n-烷基取代吲哚—咪唑；

c、化合物n-烷基取代吲哚—咪唑鹽的制備：

以n-烷基取代吲哚—咪唑?yàn)樵希c溴代烷烴在甲苯中合成n-烷基取代吲哚—咪唑鹽：將上步得到的n-烷基取代吲哚—咪唑溶于甲苯溶劑中，攪拌下加入溴代烷烴，用量按摩爾數(shù)比為：n-烷基取代吲哚—咪唑：溴代烷烴=1：1.5，甲苯用量為50ml：1gn-烷基取代吲哚—咪唑，反應(yīng)攪拌回流12-24小時(shí)，硅膠薄層層析檢測(cè)反應(yīng)完全后，冷卻至室溫，有固體沉淀析出，過濾，沉淀用乙酸乙酯（20ml）洗滌數(shù)次，干燥，制備得到n-烷基取代吲哚—咪唑鹽。

實(shí)施例1

化合物5的制備：見上述制備方法a、b、c。

化合物5:分子式c27h27br2n3,產(chǎn)率69%.白色固體,m.p.108-109^oc.irνmax(cm^-1):3446,3129,2361,2052,1611,1562,1445,1384,1312,1268,1222,1129,1069,1024,957,860,743,616,563,428.¹hnmr(400mhz,dmso):δ9.72(1h,s),7.75(2h,s),7.68(1h,s),7.55-7.53(1h,d,j=7.37hz),7.49-7.47(1h,d,j=7.69hz),7.41-7.35(3h,m),7.29-7.27(1h,d,j=6.73hz),7.12-7.09(1h,t,j=14.11hz),7.03-7.00(1h,t,j=13.47hz),6.43(1h,s),5.71(2h,s),4.52(2h,s),4.36(2h,s),2.43(2h,s),2.35(6h,s).¹³cnmr(100mhz,dsmo):δ141.82,136.61,136.54,135.57,133.26,132.87,130.92,130.37,129.64,129.56,128.58,128.47,128.30,128.16,122.91,121.14,120.55,119.14,113.34,113.17,109.87,100.89,50.20,44.66,42.80,29.22,20.08,20.01.

實(shí)施例2

化合物6的制備：見上述制備方法a、b、c。

化合物6:分子式c27h28brn3,產(chǎn)率63%.白色固體,m.p.164-165^oc.irνmax(cm^-1):3448,3128,2320,2051,1644,1561,1456,1354,1262,1128,1069,994,955,861,743,614,541.¹hnmr(400mhz,dmso):δ9.79(1h,s),9.48(1h,s),7.71(1h,s),7.67(1h,s),7.55-7.53(1h,d,j=7.66hz),7.48-7.46(1h,d,j=8.06hz),7.41-7.40(1h,d,j=3.07hz),7.39(1h,s),7.37(1h,s),7.21(1h,s),7.19(1h,s),7.13-7.09(1h,m),7.04-7.00(1h,m),6.43-6.42(1h,d,j=3.04hz),5.59(2h,s),4.48-4.44(2h,t,j=14.76hz),4.38-4.34(2h,t,j=13.75hz),2.47-2.43(2h,t,j=14.29hz),2.35(3h,s),2.34(3h,s),2.27(3h,s).¹³cnmr(100mhz,dsmo):δ141.11,138.04,136.28,135.53,131.07,129.63,129.44,129.29,128.45,128.19,128.13,121.07,120.49,119.07,113.20,113.08,109.75,100.87,49.45,44.51,42.75,29.01,20.69,19.99,19.92.

實(shí)施例3

化合物7的制備：見上述制備方法a、b、c。

化合物7:分子式c32h30brn3o,產(chǎn)率54%.白色固體,m.p.124-125^oc.irνmax(cm^-1):3445,3127,2332,2051,1605,1560,1509,1455,1348,1314,1262,1129,1070,995,956,861,746,613,542,480,429.¹hnmr(400mhz,dmso):δ9.79(1h,s),8.03(1h,s),7.96-7.88(3h,m),7.75(1h,s),7.68(1h,s),7.57-7.52(4h,m),7.49-7.47(1h,d,j=8.17hz),7.41-7.40(1h,d,j=3.10hz),7.12-7.08(1h,m),7.04-6.99(1h,m),6.43-6.42(1h,d,j=3.10hz),5.80(2h,s),4.49-4.45(2h,t,j=14.51hz),4.38-4.35(2h,t,j=13.83hz),2.48-2.43(2h,m),2.33(6h,s).¹³cnmr(100mhz,dsmo):δ141.42,136.45,135.61,132.77,131.64,129.75,129.54,128.82,128.58,128.21,127.96,127.78,127.38,126.82,125.68,121.20,120.62,119.20,113.27,113.21,109.87,100.98,49.92,44.66,42.85,29.10,20.11,20.05.

實(shí)施例4

化合物8的制備：見上述制備方法a、b、c。

化合物8:分子式c27h27br2n3,產(chǎn)率83%.白色固體,m.p.153-154^oc.irνmax(cm^-1):3435,3044,2324,1638,1562,1442,1350,1126,1020,848,743,553.¹hnmr(400mhz,dmso):δ9.65(1h,s),7.85(1h,s),7.75-7.71(2h,m),7.54-7.52(1h,d,j=7.82hz),7.47-7.35(4h,m),7.32-7.29(1h,m),7.11-7.07(1h,m),7.02-6.98(1h,m),6.41-6.40(1h,dd,j=3.08,0.56hz),5.74(2h,s),4.51-4.48(2h,t,j=13.24hz),4.25-4.22(2h,t,j=13.24hz),2.40(3h,s),2.36(3h,s),1.89-1.78(4h,m).¹³cnmr(100mhz,dsmo):δ141.60,136.62,136.55,135.56,133.25,132.74,130.90,130.45,129.63,129.49,128.51,128.42,128.06,122.93,120.92,120.40,118.85,113.35,113.19,109.72,100.51,50.25,46.30,44.71,26.61,26.01,20.00,19.94.

實(shí)施例5

化合物9的制備：見上述制備方法a、b、c。

化合物9:分子式c28h30brn3,產(chǎn)率53%.白色固體,m.p.129-130^oc.irνmax(cm^-1):3443,2335,2052,1640,1608,1566,1450,1362,1266,1067,857,743,551.¹hnmr(400mhz,dmso):δ9.79(1h,s),7.83(1h,s),7.78(1h,s),7.58-7.56(1h,d,j=7.53hz),7.51-7.49(1h,d,j=8.24hz),7.40-7.37(3h,m),7.23-7.21(2h,d,j=7.88hz),7.16-7.12(1h,m),7.06-7.02(1h,t,j=13.34hz),6.46-6.45(1h,d,j=3.27hz),5.66(2h,s),4.51-4.48(2h,t,j=13.40hz),4.29-4.25(2h,t,j=13.21hz),2.41(3h,s),2.40(3h,s),2.31(3h,s),1.93-1.81(4h,m).¹³cnmr(100mhz,dsmo):δ140.90,138.05,136.40,135.53,131.09,129.59,129.47,129.31,128.50,128.05,120.93,120.41,118.87,113.24,113.17,109.70,100.52,49.43,46.24,44.71,26.67,25.91,20.66,19.99,19.94.

實(shí)施例6

化合物10的制備：見上述制備方法a、b、c。

化合物10:分子式c33h32brn3o,產(chǎn)率77%.白色固體,m.p.158-159^oc.irνmax(cm^-1):3380,2350,1677,1457,1265,1123,1043,861,743,553.¹hnmr(400mhz,dmso):δ9.58(1h,s),8.90(1h,s),8.24-8.22(1h,d,j=7.92hz),8.16-8.14(1h,d,j=8.91hz),8.10-8.04(2h,m),7.89-7.87(2h,d,j=8.91hz),7.78-7.70(2h,m),7.55-7.48(2h,m),7.39-7.38(1h,d,j=3.11hz),7.14-7.10(1h,t,j=12.73hz),4.28-4.25(2h,t,j=12.73hz),2.43(3h,s),2.37(3h,s),1.89-1.86(4h,t,j=12.34hz).¹³cnmr(100mhz,dsmo):δ191.15,142.10,136.57,136.36,135.60,135.57,132.02,121.03,130.85,130.54,129.69,129.39,129.09,128.71,128.54,128.10,127.90,127.43,123.32,120.98,120.43,118.90,113.43,113.11,109.78,100.57,53.05,46.33,44.74,26.61,26.03,19.99,19.97.

實(shí)施例7

化合物11的制備：見上述制備方法a、b、c。

化合物11:分子式c28h29br2n3,產(chǎn)率57%.白色固體,m.p.149-150^oc.irνmax(cm^-1):3441,2333,2051,1652,1440,1267,1068,860,742,549.¹hnmr(400mhz,dmso):δ9.70-9.66(1h,m),7.91(1h,s),7.76-7.73(2h,d,j=11.57hz),7.53-7.51(1h,d,j=7.98hz),7.45-7.30(5h,m),7.11-7.07(1h,t,j=15.16hz),7.01-6.97(1h,t,j=14.76hz),6.39-6.38(1h,d,j=2.83hz),5.75(2h,s),4.45-4.43(2h,d,j=6.73hz),4.17-4.14(2h,t,j=13.46hz),2.41(3h,s),2.37(3h,s),1.92-1.89(2h,t,j=14.59hz),1.82-1.78(2h,t,j=14.59hz),1.28-1.26(2h,d,j=6.73hz).¹³cnmr(100mhz,dsmo):δ141.54,136.63,136.58,135.56,133.27,132.74,130.94,130.48,129.63,129.55,128.53,128.45,128.04,122.97,120.87,120.38,118.79,113.48,113.16,109.68,100.34,50.23,46.55,45.18,29.16,28.17,23.07,20.02,19.95.

實(shí)施例8

化合物12的制備：見上述制備方法a、b、c。

化合物12:分子式c29h32brn3,產(chǎn)率89%.白色固體,m.p.171-172^oc.irνmax(cm^-1):3444,2335,2051,1610,1446,1068,859,738,549.¹hnmr(400mhz,dmso):δ9.86(1h,s),7.85(1h,s),7.77(1h,s),7.53-7.51(1h,d,j=8.03hz),7.44-7.37(3h,m),7.34-7.33(2h,d,j=3.14hz),7.21(1h,s),7.19(1h,s),7.11-7.07(1h,t,j=15.37hz),7.01-6.97(1h,t,j=14.67hz),6.39-6.38(1h,d,j=3.21hz),5.65(2h,s),4.44-4.40(2h,t,j=14.51hz),4.18-4.15(2h,t,j=13.85hz),2.38(3h,s),2.37(3h,s),2.27(3h,s),1.96-1.88(2h,m),1.84-1.77(2h,m),1.32-1.24(2h,m).¹³cnmr(100mhz,dsmo):δ140.89,138.06,136.42,136.38,135.58,131.15,129.68,129.48,129.29,128.52,128.14,128.05,120.87,120.38,118.78,113.32,113.24,109.68,100.33,49.45,46.50,45.16,29.14,28.06,23.12,20.68,20.00,19.92.

實(shí)施例9

化合物13的制備：見上述制備方法a、b、c。

化合物13:分子式c34h34brn3o,產(chǎn)率63%.白色固體,m.p.173-174^oc.irνmax(cm^-1):3443,2334,2051,1649,1448,1266,1069,1008,861,737,548.¹hnmr(400mhz,dmso):δ9.63(1h,s),8.93(1h,s),8.25-8.23(1h,d,j=7.78hz),8.17-8.14(1h,d,j=8.82hz),8.10-8.07(2h,t,j=15.04hz),7.92-7.90(2h,d,j=5.19hz),7.78-7.70(2h,m),7.54-7.52(1h,d,j=7.78hz),7.47-7.45(1h,d,j=7.78hz),7.36-7.35(1h,d,j=2.59hz),7.12-7.09(1h,t,j=15.04hz),7.02-6.98(1h,t,j=15.04hz),6.48(2h,s),6.41-6.40(1h,d,j=2.76hz),4.56-4.52(2h,t,j=14.20hz),4.21-4.17(2h,t,j=13..54hz),2.43(3h,s),2.38(3h,s),1.99-1.92(2h,m),1.88-1.80(2h,m),1.37-1.30(2h,m).¹³cnmr(100mhz,dsmo):δ191.17,142.07,136.55,136.36,135.60,135.59,132.04,131.04,130.90,130.52,129.71,129.40,129.18,128.73,128.56,128.08,127.92,127.44,123.34,120.91,120.41,118.82,113.40,113.24,109.72,100.40,53.06,46.58,45.22,29.16,28.19,23.11,19.98.

n-烷基取代吲哚—咪唑鹽的體外抗腫瘤活性細(xì)胞毒性測(cè)試

運(yùn)用mtt法通過對(duì)合成的n-烷基取代吲哚—咪唑鹽進(jìn)行體外抗腫瘤細(xì)胞毒活性的研究。體外抗腫瘤細(xì)胞毒活性研究選用的是白血病細(xì)胞（hl-60）、肝癌細(xì)胞（smmc-7721）、肺癌細(xì)胞（a-549）、乳腺癌細(xì)胞（mcf-7）以及結(jié)腸癌細(xì)胞(sw480)這五種人體腫瘤細(xì)胞株，用順鉑（ddp）作為陽性對(duì)照進(jìn)行測(cè)試，用兩點(diǎn)法計(jì)算化合物的ic50值。

測(cè)試結(jié)果（表1）顯示，與已商品化的抗癌藥物—順鉑（ddp）相比較，化合物5-13對(duì)五種人體腫瘤細(xì)胞株均具有非常好的體外抗腫瘤活性。相比較于順鉑（ddp），化合物5-13對(duì)乳腺癌細(xì)胞（mcf-7）和結(jié)腸癌細(xì)胞（sw480）有較好的選擇性細(xì)胞毒活性。初步的構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)5,6-二甲基苯并咪唑的3-位取代基為4-甲基芐基或2-萘甲酰甲基，且n-烷基取代吲哚和咪唑結(jié)構(gòu)單元之間為戊烷時(shí)，具有較好的體外抗腫瘤活性。

表1n-烷基取代吲哚—咪唑鹽的抗腫瘤細(xì)胞毒活性數(shù)據(jù)（ic50，μm）

以上所述僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)所作的任何修改、等同替換和改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。