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芳?;一鶌W司他韋羧酸衍生物及其制備方法和應(yīng)用與流程

文檔序號:12776236閱讀:來源:國知局

技術(shù)特征:

1.式I所示芳酰基胍基奧司他韋羧酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽

其中,R為取代或未取代的烷烴、鹵素、硝基、羥基。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的芳?;一鶌W司他韋羧酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其特征在于,R代表氫、甲基、甲氧基、三氟甲基、羥基、溴、硝基。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的芳?;一鶌W司他韋羧酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其特征在于,所述芳?;一鶌W司他韋羧酸衍生物為下述化合物中的任意一種:

化合物A1:((3R,4R,5S)-3-(1-乙基丙氧基)-4-乙酰氨基-5-(2-苯甲酰基胍基)-1-環(huán)己稀-1-羧酸、

化合物A2:(3R,4R,5S)-3-(1-乙基丙氧基)-4-乙酰氨基-5-(3-(2-甲基苯甲?;?胍基)-1-環(huán)己稀-1-羧酸、

化合物A3:(3R,4R,5S)-3-(1-乙基丙氧基)-4-乙酰氨基-5-(3-(3-甲基苯甲?;?胍基)-1-環(huán)己稀-1-羧酸、

化合物A4:(3R,4R,5S)-3-(1-乙基丙氧基)-4-乙酰氨基-5-(3-(4-甲基苯甲酰基)胍基)-1-環(huán)己稀-1-羧酸、

化合物A5:(3R,4R,5S)-3-(1-乙基丙氧基)-4-乙酰氨基-5-(3-(2-甲氧基苯甲酰基)胍基)-1-環(huán)己稀-1-羧酸、

化合物A6:(3R,4R,5S)-3-(1-乙基丙氧基)-4-乙酰氨基-5-(3-(3-甲氧基苯甲酰基)胍基)-1-環(huán)己稀-1-羧酸、

化合物A7:(3R,4R,5S)-3-(1-乙基丙氧基)-4-乙酰氨基-5-(3-(4-甲氧基苯甲?;?胍基)-1-環(huán)己稀-1-羧酸、

化合物A8:(3R,4R,5S)-3-(1-乙基丙氧基)-4-乙酰氨基-5-(3-(2-三氟甲基苯甲酰基)胍基)-1-環(huán)己稀-1-羧酸、

化合物A9:(3R,4R,5S)-3-(1-乙基丙氧基)-4-乙酰氨基-5-(3-(3-三氟甲基苯甲酰基)胍基)-1-環(huán)己稀-1-羧酸、

化合物A10:(3R,4R,5S)-3-(1-乙基丙氧基)-4-乙酰氨基-5-(3-(2-溴苯甲?;?胍基)-1-環(huán)己稀-1-羧酸、

化合物A11:(3R,4R,5S)-3-(1-乙基丙氧基)-4-乙酰氨基-5-(3-(2-羥基苯甲?;?胍基)-1-環(huán)己稀-1-羧酸、

化合物A12:(3R,4R,5S)-3-(1-乙基丙氧基)-4-乙酰氨基-5-(3-(4-硝基苯甲?;?胍基)-1-環(huán)己稀-1-羧酸。

4.如權(quán)利要求3所述的芳?;一鶌W司他韋羧酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其特征在于,所述藥學(xué)上可接受的鹽為三氟乙酸鹽,對甲苯磺酸鹽,甲磺酸鹽,鹽酸鹽。

5.權(quán)利要求1至4任一項所述的芳?;一鶌W司他韋羧酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法,其特征在于,包括如下步驟:

其中,R分別為氫、甲基、甲氧基、三氟甲基、羥基、溴、硝基,

以上合成路線中,a-e表示反應(yīng)條件:

a:將原料甲基硫脲氫碘酸鹽,二碳酸二叔丁酯(Boc2O),氫氧化鈉和溶劑叔丁醇/水,0-30℃下攪拌反應(yīng)12小時,制得中間體1;

b:將中間體1,相對應(yīng)的羧酸,六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(Pybop),甲基嗎啉(NMM),N,N-二甲基甲酰胺(DMF),室溫攪拌反應(yīng),12小時,制得中間體2;

c:將中間體2,磷酸奧司他韋,氯化汞(II)(HgCl2),三乙胺(Et3N),N,N-二甲基甲酰胺(DMF),室溫攪拌反應(yīng),12小時,制得中間體3;

d:將中間體3,三氟乙酸(TFA),二氯甲烷(CH2Cl2),室溫攪拌反應(yīng),5小時,制得中間體4;

e:將中間體4,乙醇,碳酸鉀(K2CO3),水,室溫攪拌反應(yīng),5小時,制得A1-A12。

f:將目標(biāo)化合物A1-A12與藥用酸成鹽,得到目標(biāo)化合物A1-A12的藥用鹽。

6.根據(jù)權(quán)利要求書5所述的通式I所示的芳?;一鶌W司他韋羧酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法,其特征在于,所述步驟a中溶劑叔丁醇/水=10/1,反應(yīng)結(jié)束后,二氯甲烷萃取,無水硫酸鈉干燥,柱層析制到中間體1;

所述步驟b中,中間體1與相對應(yīng)的羧酸投料的摩爾比為1∶1-1∶3,反應(yīng)結(jié)束后,乙酸乙酯萃取,無水硫酸鈉干燥,柱層析制到中間體2;

所述步驟c中,中間體2與磷酸奧司他韋投料的摩爾比為1∶1-1∶3,反應(yīng)結(jié)束后,乙酸乙酯萃取,無水硫酸鈉干燥,柱層析制到中間體3;

所述步驟d中,三氟乙酸(TFA)與二氯甲烷(CH2Cl2)的體積比為1∶1-1∶10,反應(yīng)結(jié)束后,二氯甲烷重結(jié)晶,制到中間體4;

所述步驟e中,中間體4與碳酸鉀(K2CO3)投料的摩爾比為1∶1-1∶10,反應(yīng)結(jié)束后,高效液相色譜法(HPLC),制到化合物A1-A12;

所述步驟f中,將目標(biāo)化合物A1-A12與三氟乙酸或?qū)妆交撬猁}或甲磺酸或鹽酸于二氯甲烷中,室溫攪拌反應(yīng)12小時,反應(yīng)結(jié)束,加入乙醚,過濾得到目標(biāo)化合物A1-A12的藥用鹽。

7.權(quán)利要求1至4任一項所述的芳酰基胍基奧司他韋羧酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療病毒性疾病藥物或在制備神經(jīng)氨酸酶抑制劑中的應(yīng)用。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用,其特征在于,所述病毒性疾病為流感病毒引起的疾病。

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