本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，主要涉及一種天麻素的合成方法。

背景技術(shù)：

化學(xué)合成法制備天麻素現(xiàn)大多生產(chǎn)廠家采用4-甲酰苯基-2,3,4,6-四-0-乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷為重要中間體通過(guò)還原、乙?；?、脫保護(hù)制得。目前主要的制備方法有以下3種：

方法一：4-甲酰苯基-2,3,4,6-四-0-乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷在醇類溶劑中用硼氫化鉀或硼氫化鈉回流反應(yīng)后用醋酐進(jìn)行乙?；?，然后在醇溶液中用甲醇鈉中脫保護(hù)后，脫色重結(jié)晶得天麻素成品，合成路線如下式所示：

上述方法采用硼氫化鉀或硼氫化鈉在高溫回流下進(jìn)行還原，再經(jīng)過(guò)乙?；竺摫Ｗo(hù)制得天麻素，此制備方法的操作過(guò)程復(fù)雜且在高溫下還原會(huì)產(chǎn)生大量雜質(zhì)，還原選擇性不高，在反應(yīng)過(guò)程中會(huì)有大量的氫氣產(chǎn)生，有一定的安全隱患，后處理過(guò)程復(fù)雜。

方法二：4-甲酰苯基-2,3,4,6-四-0-乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷用雷尼鎳或鈀碳下在通入氫氣后在高壓下進(jìn)行還原，然后進(jìn)行脫保護(hù)制得天麻素或進(jìn)行乙?；倜摫Ｗo(hù)制得天麻素，合成路線如下式所示：

此方法在生產(chǎn)過(guò)程中需進(jìn)行加氫還原，在高壓下進(jìn)行對(duì)設(shè)備要求較高，用的催化劑高度易燃，操作上有一定的危險(xiǎn)性，在生產(chǎn)過(guò)程中使用重金屬催化劑，有將重金屬引入產(chǎn)品會(huì)對(duì)便用者帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)。

方流三：4-甲酰苯基-2,3,4,6-四-0-乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷在醇類溶劑中用硼氫化鉀或硼氫化鈉回流反應(yīng)后還原和脫保護(hù)一步完成，合成路線如下式所示：

此方法采用硼氫化鉀或硼氫化鈉在高溫回流下進(jìn)行還原條件劇烈、在反應(yīng)過(guò)程中會(huì)有大量的氫氣產(chǎn)生，有一定的安全隱患，在高溫下還原會(huì)產(chǎn)生大量雜質(zhì)，還原選擇性不高。

因此，現(xiàn)有技術(shù)還有待于改進(jìn)和發(fā)展。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

鑒于上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種天麻素的合成方法，旨在解決現(xiàn)有天麻素的合成過(guò)程中存在安全隱患的問(wèn)題。

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

一種天麻素的合成方法，其中，包括以下步驟：

將4-甲酰苯基-2,3,4,6-四-0-乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷和還原劑投入溶劑中，在0至30攝氏度下反應(yīng)0至3小時(shí)；

反應(yīng)完全后，加水淬滅反應(yīng)；

分取有機(jī)相，有機(jī)相在真空下濃縮后加入2至5倍甲醇；

加入有機(jī)胺回流反應(yīng)進(jìn)行醇解；

反應(yīng)完全后加入活性碳進(jìn)行脫色，過(guò)濾，濃縮，結(jié)晶，干燥。

所述的天麻素的合成方法，其中，所述還原劑為三乙酰氧基硼氫化鉀或三乙酰氧基硼氫化鈉，還原劑的用量為底物重量的0.4~0.6倍。

所述的天麻素的合成方法，其中，所述溶劑的用量為底物重量的1至10倍；所述溶劑為酯類溶劑、鹵代烴或芳香烴中的一種。

所述的天麻素的合成方法，其中，所述酯類溶劑的用量為底物重量的2至5倍；所述溶劑為乙酸乙酯。

所述的天麻素的合成方法，其中，有機(jī)胺的加入量為底物重量的0.20~0.24倍。

所述的天麻素的合成方法，其中，所述有機(jī)胺為二乙胺。

所述的天麻素的合成方法，其中，結(jié)晶過(guò)程是采用溶劑法結(jié)晶。

所述的天麻素的合成方法，其中，加入底物重量的3至5倍的丙酮進(jìn)行結(jié)晶。

所述的天麻素的合成方法，其中，加水淬滅反應(yīng)是在反應(yīng)物加入底物重量3至5倍的水進(jìn)行淬滅反應(yīng)。

所述的天麻素的合成方法，其中，還原反應(yīng)過(guò)程是在20至30攝氏度下反應(yīng)0.5至1小時(shí)。

有益效果：本發(fā)明的天麻素的合成方法，與現(xiàn)有技術(shù)不同，采用三乙酰氧基硼氫化鉀或三乙酰氧基硼氫化鈉作為還原劑，使得規(guī)?；苽涮炻樗毓に囉稍械娜剑ㄟ€原、乙?；?、脫保護(hù)）減少為兩步反應(yīng)（還原、脫保護(hù)）減少了生產(chǎn)工藝過(guò)程，操作安全簡(jiǎn)便，成本低，污染小，適合于大規(guī)模生產(chǎn)。而且，通過(guò)本發(fā)明所提供的天麻素的合成方法，所制備得到的天麻素產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)都高于國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，純度高于99.9%。

附圖說(shuō)明

圖1為本發(fā)明實(shí)施例1中所得產(chǎn)品的HPLC的檢測(cè)結(jié)果圖。

圖2為本發(fā)明實(shí)施例2中所得產(chǎn)品的HPLC的檢測(cè)結(jié)果圖。

圖3為本發(fā)明實(shí)施例3中所得產(chǎn)品的HPLC的檢測(cè)結(jié)果圖。

圖4為本發(fā)明實(shí)施例5中所得產(chǎn)品的HPLC的檢測(cè)結(jié)果圖。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明提供一種天麻素的合成方法，為使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案及效果更加清楚、明確，以下對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明。應(yīng)當(dāng)理解，此處所描述的具體實(shí)施例僅僅用以解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。

本發(fā)明所提供的一種天麻素的合成方法，合成路線如下式所示，包括以下步驟：

將4-甲酰苯基-2,3,4,6-四-0-乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷投入酯類溶劑中，投入還原劑，在0至30攝氏度下反應(yīng)0至3小時(shí)，反應(yīng)過(guò)程中用TLC進(jìn)行監(jiān)控；反應(yīng)完全后，加水淬滅反應(yīng)；分取有機(jī)相，有機(jī)相在真空下濃縮后加入2至5倍甲醇；加入有機(jī)胺回流反應(yīng)進(jìn)行醇解，反應(yīng)過(guò)程中用TLC進(jìn)行監(jiān)控；反應(yīng)完全后加入活性碳進(jìn)行脫色，過(guò)濾，濃縮至原體積的三分之一，采用溶劑結(jié)晶法進(jìn)行結(jié)晶，干燥，得成品。

其中，所述酯類溶劑的用量為底物重量的1至10倍，優(yōu)選地為2至5倍。所述酯類溶劑可以為乙酸乙酯、乙酸丁酯。在本發(fā)明實(shí)施例方案中，所述酯類溶劑采用乙酸乙酯作為具體實(shí)施例。另外，所述溶劑還可以為鹵代烴、芳香烴。

還原劑為三乙酰氧基硼氫化鉀或三乙酰氧基硼氫化鈉，還原劑的用量為底物重量的0.4~0.6倍左右。這兩種還原劑在還原醛、酮中廣范使用，反應(yīng)條件溫和，能在常溫下能夠?qū)⒌孜锟焖龠€原，且還原具有很高的選擇性，在反應(yīng)過(guò)程中不易產(chǎn)生其它雜質(zhì)，還原收率高，不會(huì)還原4-甲酰苯基-2,3,4,6-四-0-乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷其它基團(tuán)且在反應(yīng)過(guò)程中不會(huì)產(chǎn)生大量氫氣安全性大大提高。然而如果直接使用硼氫化鈉或硼氫化鉀作為還原劑，則在醇類溶劑還原4-甲酰苯基-2,3,4,6-四-0-乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷時(shí)，乙酰基團(tuán)會(huì)被部分還原，需再進(jìn)行一次乙酰化然后進(jìn)行脫保護(hù)，制得中間體后需進(jìn)行純化結(jié)晶，最后通過(guò)醇解制得天麻素；而用硼氫化鈉或硼氫化鉀在酯類溶劑中對(duì)4-甲酰苯基-2,3,4,6-四-0-乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷還原時(shí)反應(yīng)不能進(jìn)行。優(yōu)選地，還原反應(yīng)過(guò)程中，是在20至30攝氏度下反應(yīng)0.5至1小時(shí)。

加水淬滅反應(yīng)可以是將反應(yīng)物加入到底物重量3至5倍的水中淬滅反應(yīng)。

醇解過(guò)程中所采用的有機(jī)胺，可以為脂肪胺，如二乙胺、異丙胺、丁二胺、己二胺等等。在本發(fā)明中采用的二乙胺作為實(shí)施例,有機(jī)胺的加入量為底物重量的0.20~0.24倍。

所述溶劑法結(jié)晶可以是加入底物重量的3至5倍的丙酮進(jìn)行結(jié)晶，所采用的溶劑除了丙酮以外，還可以是酯類溶劑、鹵代烴溶劑以及醇類溶劑。

本發(fā)明所提供的合成方法，將規(guī)?；苽涮炻樗毓に囉稍械娜剑ㄟ€原、乙?；⒚摫Ｗo(hù)）減少為兩步反應(yīng)（還原、脫保護(hù)）減少了生產(chǎn)工藝過(guò)程，操作安全簡(jiǎn)便，成本低，污染小，適合于大規(guī)模生產(chǎn)。而且，通過(guò)本發(fā)明所提供的天麻素的合成方法，所制備得到的天麻素產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)都高于國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，純度高于99.9%。

以下通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說(shuō)明。

實(shí)施例1

向反應(yīng)器中投入300g乙酸乙酯后投入50g三乙酰氧基硼氫化鉀，然后投入100g 4-甲酰苯基-2,3,4,6-四-0-乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷，溫度控制在20至30℃保溫反應(yīng)，取樣用TLC監(jiān)控反應(yīng)，反應(yīng)1小時(shí)反應(yīng)完全，將反應(yīng)液加入到300ml水中淬滅，然后分取上層有機(jī)相，有機(jī)相在真空下濃縮至固體，然后加入300g甲醇和22g二乙胺回流反應(yīng)2小時(shí)，取樣用TLC監(jiān)控反應(yīng)，反應(yīng)完全后加入10g活性碳脫色10分鐘，過(guò)濾，將濾液濃縮至原體積的三分之一，然后向反應(yīng)液中加入300g丙酮，攪拌結(jié)晶1小時(shí)，過(guò)濾得天麻素溫品70g，于70℃烘干得天麻素干品55g。所得產(chǎn)品通過(guò)檢測(cè)各項(xiàng)質(zhì)量指均符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)。將所得產(chǎn)品進(jìn)行HPLC圖譜檢測(cè)， 結(jié)果如圖1所示，產(chǎn)品純度為99.9673%，雜質(zhì)含量為0.0327%。純度在99.9%以上，只含有一個(gè)雜質(zhì)在0.1%以下，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于藥典標(biāo)準(zhǔn)。

實(shí)施例2

向反應(yīng)器中投入300g乙酸乙酯后投入50g三乙酰氧基硼氫化鈉，然后投入100g 4-甲酰苯基-2,3,4,6-四-0-乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷溫度控制在20至30℃保溫反應(yīng)，取樣用TLC監(jiān)控反應(yīng)，反應(yīng)2小時(shí)反應(yīng)完全，將反應(yīng)液加入到300ml水中淬滅，然后分取上層有機(jī)相，有機(jī)相在真空下濃縮至固體，然后加入300g甲醇和22g二乙胺回流反應(yīng)2小時(shí)，取樣用TLC監(jiān)控反應(yīng)，反應(yīng)完全后加入10g活性碳脫色10分鐘，過(guò)濾，將濾液濃縮至原體積的三分之一，然后向反應(yīng)液中加入300g丙酮，攪拌結(jié)晶1小時(shí)，過(guò)濾得天麻素溫品65g，于70℃烘干得天麻素干品52g。將所得產(chǎn)品進(jìn)行HPLC圖譜檢測(cè)，結(jié)果如圖2所示，產(chǎn)品純度為99.9277%，雜質(zhì)含量為0.0723%。純度在99.9%以上，只含有一個(gè)雜質(zhì)在0.1%以下，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于藥典標(biāo)準(zhǔn)。

實(shí)施例3

向反應(yīng)器中投入200g乙酸乙酯后投入50g三乙酰氧基硼氫化鉀，然后投入100g 4-甲酰苯基-2,3,4,6-四-0-乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷溫度控制在20至30℃保溫反應(yīng)，取樣用TLC監(jiān)控反應(yīng)，反應(yīng)1.5小時(shí)反應(yīng)完全，將反應(yīng)液加入到300ml水中淬滅，然后分取上層有機(jī)相，有機(jī)相在真空下濃縮至固體，然后加入300g甲醇和22g二乙胺回流反應(yīng)2小時(shí)，取樣用TLC監(jiān)控反應(yīng)，反應(yīng)完全后加入10g活性碳脫色10分鐘，過(guò)濾，將濾液濃縮至原體積的三分之一，然后向反應(yīng)液中加入300g丙酮，攪拌結(jié)晶1小時(shí)，過(guò)濾得天麻素溫品68g，于70℃烘干得天麻素干品53g 。將所得產(chǎn)品進(jìn)行HPLC圖譜檢測(cè)，結(jié)果如圖3所示，產(chǎn)品純度為99.9514%，雜質(zhì)含量為0.0486%。純度在99.9%以上，只含有一個(gè)雜質(zhì)在0.1%以下，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于藥典標(biāo)準(zhǔn)。

實(shí)施例4

向反應(yīng)器中投入500g乙酸乙酯后投入50g三乙酰氧基硼氫化鉀，然后投入100g 4-甲酰苯基-2,3,4,6-四-0-乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷溫度控制在20至30℃保溫反應(yīng)，取樣用TLC監(jiān)控反應(yīng)，反應(yīng)1小時(shí)反應(yīng)完全，將反應(yīng)液加入到300ml水中淬滅，然后分取上層有機(jī)相，有機(jī)相在真空下濃縮至固體，然后加入300g甲醇和22g二乙胺回流反應(yīng)2小時(shí)，取樣用TLC監(jiān)控反應(yīng)，反應(yīng)完全后加入10g活性碳脫色10分鐘，過(guò)濾，將濾液濃縮至原體積的三分之一，然后向反應(yīng)液中加入300g丙酮，攪拌結(jié)晶1小時(shí)，過(guò)濾得天麻素溫品72g，于70℃烘干得天麻素干品55g。將所得產(chǎn)品進(jìn)行HPLC圖譜檢測(cè)，結(jié)果如圖4所示，產(chǎn)品純度為99.9572%，雜質(zhì)含量為0.0428%。純度在99.9%以上，只含有一個(gè)雜質(zhì)在0.1%以下，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于藥典標(biāo)準(zhǔn)。

應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明的應(yīng)用不限于上述的舉例，對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，可以根據(jù)上述說(shuō)明加以改進(jìn)或變換，所有這些改進(jìn)和變換都應(yīng)屬于本發(fā)明所附權(quán)利要求的保護(hù)范圍。