本發(fā)明涉及化學(xué)農(nóng)藥領(lǐng)域，具體涉及一種含四氮唑聯(lián)苯基結(jié)構(gòu)的吡唑肟衍生物及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
害蟲的防治一直以來是農(nóng)藥科學(xué)研究的核心領(lǐng)域，殺蟲劑的廣泛使用使得多數(shù)害蟲得到了有效治理。但隨著殺蟲劑應(yīng)用規(guī)模的不斷擴大，傳統(tǒng)農(nóng)藥品種的抗藥性問題日益凸顯，加上新的病蟲害的不斷出現(xiàn)，使得新農(nóng)藥的繼續(xù)研究和開發(fā)成為必然選擇。
吡唑環(huán)在農(nóng)業(yè)生產(chǎn)方面應(yīng)用廣泛，吡唑類化合物具有優(yōu)異的殺蟲、殺螨等活性，吡唑雜環(huán)被廣泛地引入到農(nóng)藥化合物分子中，如吡唑酰胺殺蟲殺螨劑吡螨胺和唑蟲酰胺，對螨蟲、蚜蟲等具有優(yōu)良的殺滅活性(biochim.biophys.acta1998,1364,236-244)。
吡唑肟醚類化合物亦是一類重要的含氮雜環(huán)化合物，其典型性化合物有唑螨酯，在農(nóng)藥領(lǐng)域的殺蟲方面發(fā)揮著重要作用。
近年來，有一些研究報道了吡唑肟醚類衍生物呈現(xiàn)出良好的殺蟲與殺螨作用。如dai等合成的含1，3，4-噻二唑雜環(huán)結(jié)構(gòu)的吡唑肟化合物a和b對蚜蟲、螨蟲及小菜蛾等表現(xiàn)出優(yōu)異的殺蟲、殺螨活性，在測試劑量為100μg/ml時，化合物a和b對蚜蟲的殺滅活性均為100％；化合物a和b對螨蟲的殺滅活性分別為100％和90％；化合物a和b對小菜蛾的殺死率分別為60％和100％(bioorg.med.chem.lett.2016,26,3818-3821)；fu等報道的含吡啶結(jié)構(gòu)的吡唑肟類化合物c和d對蚜蟲、螨蟲表現(xiàn)出較好的防治效果，化合物c在測試濃度為10mg/l時，對螨蟲的殺死率達95％，化合物d在測試濃度為50mg/l時，對蚜蟲的殺死率為89％(pestmanage.sci.2014,70,1207-1214)。
因此，為了進一步從吡唑肟醚類化合物中尋找具有優(yōu)良生物活性的化合物，采用活性基團拼接方法，合理地將取代吡唑基團與吡唑肟骨架銜接在一起，本發(fā)明公開了一類具有農(nóng)用殺蟲應(yīng)用價值的含吡唑聯(lián)苯基結(jié)構(gòu)的吡唑肟醚類衍生物。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是提供針對各種害蟲具有優(yōu)良防治效果，且高效、安全、環(huán)境友好的一類四氮唑聯(lián)苯基結(jié)構(gòu)的吡唑肟衍生物，以滿足作物保護對高效殺蟲劑需求。
本發(fā)明的又一個目的是提供上述化合物在制備殺蟲劑方面的用途。
本發(fā)明的另一目的是提供上述化合物的制備方法。
為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明的第一方面提供一種含四氮唑聯(lián)苯基結(jié)構(gòu)的吡唑肟衍生物，其具有通式i結(jié)構(gòu)，
r:4-ch3,4-och3,4-ocf3,-h,2-f,2-br,3-br,4-br,4-i,2,3-f2
通式ⅰ
優(yōu)選地，含四氮唑聯(lián)苯基結(jié)構(gòu)的吡唑肟衍生物具有如下結(jié)構(gòu)：
本發(fā)明的第二方面提供上述含四氮唑聯(lián)苯基結(jié)構(gòu)的吡唑肟衍生物的用途，用于制備農(nóng)用殺蟲劑。
本發(fā)明的第三方面提供上述含四氮唑聯(lián)苯基結(jié)構(gòu)的吡唑肟衍生物的制備方法，其特征在于包括如下步驟：
將化合物ⅲ溶于有機溶劑中，加入縛酸劑，再在加入中間體ⅱ，最后加熱反應(yīng)一段時間，將反應(yīng)液冷卻至室溫后抽濾，母液減壓濃縮，所得殘余物分離純化得目標(biāo)化合物，
其中,r:4-ch3,4-och3,4-ocf3,-h,2-f,2-br；3-br,4-br,4-i；2,3-f2。
優(yōu)選地，所述縛酸劑選自二異丙基乙胺，碳酸鉀，碳酸銫，三乙胺，4-二甲氨基吡啶(dmap)；所述有機溶劑選自乙腈，n,n-二甲基乙酰胺(dma)，dmf，丙酮，1，4-二氧六環(huán)，dmso。加熱反應(yīng)溫度為50℃-160℃，反應(yīng)時間為10小時-24小時。
優(yōu)選地，含四氮唑聯(lián)苯基結(jié)構(gòu)的吡唑肟衍生物的制備方法，包括如下步驟：
其中，中間體ⅱ四氮唑聯(lián)苯甲基氯可參照文獻(j.med.chem.1998,41,2390-2410；chin.chem.lett.2014,25,1014-1016)的方法合成得到；中間體吡唑甲醛肟ⅲa～ⅲj的合成參照文獻報道的常規(guī)方法(bioorg.med.chem.lett.2016,26,4504–4507)。
通式i化合物對昆蟲具有優(yōu)良的防治活性，因而本發(fā)明的化合物可用作制備殺蟲劑，進而保護農(nóng)業(yè)、園藝等植物。所述的昆蟲包括鱗翅目害蟲如棉鈴蟲、甜菜夜蛾、小菜蛾、菜青蟲、稻縱卷葉螟和二化螟等；同翅目害蟲如葉蟬、飛虱、蚓蟲、粉虱、木虱科的介殼蟲等；雙翅目害蟲如家蠅、潛葉蠅、蚊類等；直翅目的蝗蟲等，鞘翅目的天牛、金龜子、象甲、豆象等害蟲等；半翅目的蝽等。當(dāng)然，本發(fā)明的化合物可防治的有害生物不限于上述舉例的范圍。
當(dāng)由通式i表示的本發(fā)明的化合物用作農(nóng)業(yè)、園藝等領(lǐng)域的殺蟲劑時，可單獨使用，或以殺蟲組合物的方式使用，如以式i為活性成分，加上本領(lǐng)域常用的農(nóng)藥助劑加工成水乳劑、懸浮劑、水分散顆粒劑、乳油等。
常用的農(nóng)藥助劑包括:液體載體，如水；有機溶劑如甲苯、二甲苯、環(huán)己醇、甲醇、丁醇、乙二醇、丙酮、二甲基甲酰胺、乙酸、二甲亞砜、動物和植物油及脂肪酸；常用的表面劑如乳化劑和分散劑，包括陰離子表面活性劑、陽離子表面活性劑、非離子表面活性劑和兩性表面活性劑；其它助劑，如濕潤劑、增稠劑等。
由通式i表示的本發(fā)明的化合物用作殺蟲劑中的活性成分時，在所述殺蟲劑中的含量可在0.1％至99.5％的范圍內(nèi)進行選擇，并可根據(jù)制劑形式和施用方法確定適當(dāng)?shù)幕钚猿煞趾?。通常，在水乳劑中含?％至50％(重量百分比，下同)所述的活性成分，優(yōu)選其含量為10％至40％；在懸浮劑中含有5％至50％的活性成分，優(yōu)選其含量為5％至40％。
對于本發(fā)明的殺蟲劑的使用，可選擇常用的施藥方法，如莖葉噴霧、水面施用、土壤處理和種子處理等。例如，當(dāng)采用莖葉噴霧時，作為活性成分的由通式i表示的化合物的可使用濃度范圍為1至1000μg/ml的水乳劑、懸浮劑、水分散顆粒劑、乳油，優(yōu)選其濃度為1至500μg/ml。
本發(fā)明公開的四氮唑聯(lián)苯基結(jié)構(gòu)的吡唑肟衍生物對有害昆蟲具有優(yōu)良的防治效果，因此可用來制備用于農(nóng)業(yè)、園藝等領(lǐng)域的殺蟲劑。
具體實施方式
以下結(jié)合具體實施例對上述方案做進一步說明。應(yīng)理解，這些實施例是用于說明本發(fā)明而不限于限制本發(fā)明的范圍。實施例中采用的實施條件可以根據(jù)具體廠家的條件做進一步調(diào)整，未注明的實施條件通常為常規(guī)實驗中的條件。
實施例1：
將5mmol化合物ⅲa溶于25ml乙腈，隨后加入15mmol二異丙基乙胺，室溫條件下向其中加入中間體ⅱ6mmol，加畢，加熱回流12小時。將反應(yīng)液冷卻至室溫，抽濾，母液減壓濃縮，所得殘余物經(jīng)柱層析分離純化得目標(biāo)化合物ia，收率45％；1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.65(s,1h,tetrazole-h),8.07(d,j＝8.4hz,2h,ar-h),7.84(s,1h,ch＝n),7.46(d,j＝8.4hz,2h,ar-h),7.09(d,j＝8.4hz,2h,ar-h),6.77(d,j＝8.8hz,2h,ar-h),5.07(s,2h,ch2),3.59(s,3h,n-ch3),2.35(s,3h,ch3),2.30(s,3h,ch3).
實施例2：
將4mmol化合物ⅲb溶于25mln,n-二甲基乙酰胺，隨后加入20mmol碳酸鉀，室溫條件下向其中加入中間體ⅱ4mmol，加畢，升溫至90℃，反應(yīng)15小時。將反應(yīng)液冷卻至室溫，抽濾，母液減壓濃縮，所得殘余物經(jīng)柱層析分離純化得目標(biāo)化合物ib，收率40％；1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.65(s,1h,tetrazole-h),8.08(d,j＝8.0hz,2h,ar-h),7.82(s,1h,ch＝n),7.46(d,j＝8.0hz,2h,ar-h),6.81(s,4h,ar-h),5.07(s,2h,ch2),3.76(s,3h,och3),3.60(s,3h,n-ch3),2.34(s,3h,ch3).
實施例3：
將4mmol化合物ⅲc溶于30mldmf，室溫條件下向其中加入8mmol中間體ⅱ及8mmol碳酸銫，加畢，升溫至80℃，反應(yīng)13小時。停止反應(yīng)，將反應(yīng)液減壓旋蒸至干，所得殘余物經(jīng)柱層析分離純化得目標(biāo)化合物ic，收率50％；1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.66(s,1h,tetrazole-h),8.08(d,j＝8.8hz,2h,ar-h),7.85(s,1h,ch＝n),7.45(d,j＝8.4hz,2h,ar-h),7.15(d,j＝8.8hz,2h,ar-h),6.88(d,j＝9.2hz,2h,ar-h),5.03(s,2h,ch2),3.62(s,3h,n-ch3),2.35(s,3h,ch3).
實施例4：
將5mmol化合物ⅲd溶于35ml丙酮，室溫條件下向其中加入8mmol中間體ⅱ及15mmol三乙胺，加畢，加熱回流反應(yīng)16小時。停止反應(yīng)，將反應(yīng)液減壓旋蒸至干，所得殘余物經(jīng)柱層析分離純化得到目標(biāo)化合物id，收率38％；1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.65(s,1h,tetrazole-h),8.06(d,j＝8.4hz,2h,ar-h),7.84(s,1h,ch＝n),7.28-7.46(m,4h,ar-h),7.07-7.12(m,1h,ar-h),6.88(d,j＝8.4hz,2h,ar-h),5.06(s,2h,ch2),3.60(s,3h,n-ch3),2.35(s,3h,ch3).
實施例5：
將4mmol化合物ⅲe溶于30ml乙腈，隨后加入9mmol碳酸鉀，室溫條件下向其中加入中間體ⅱ4.4mmol，加畢，升溫回流反應(yīng)17小時。停止反應(yīng)，將反應(yīng)液減壓旋蒸至干，所得殘余物經(jīng)柱層析分離純化得到目標(biāo)化合物ie，收率53％；1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.65(s,1h,tetrazole-h),8.06(d,j＝8.4hz,2h,ar-h),7.83(s,1h,ch＝n),7.44(d,j＝8.4hz,2h,ar-h),7.13-7.17(m,1h,ar-h),6.99-7.04(m,2h,ar-h),6.72-6.75(m,1h,ar-h),5.03(s,2h,ch2),3.64(s,3h,n-ch3),2.33(s,3h,ch3).
實施例6：
將5mmol化合物ⅲf溶于30ml1，4-二氧六環(huán)，隨后加入25mmol4-二甲氨基吡啶，室溫條件下向其中加入中間體ⅱ5mmol，加畢，升溫至80℃，反應(yīng)18小時。停止反應(yīng)，抽濾，母液減壓旋蒸至干，所得殘余物經(jīng)柱層析分離純化得到目標(biāo)化合物if，收率42％；1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.66(s,1h,tetrazole-h),8.06(d,j＝8.8hz,2h,ar-h),7.83(s,1h,ch＝n),7.58-7.60(m,1h,ar-h),7.44(d,j＝8.8hz,2h,ar-h),7.16-7.20(m,1h,ar-h),6.94-6.98(m,1h,ar-h),6.62-6.64(m,1h,ar-h),5.04(s,2h,ch2),3.63(s,3h,n-ch3),2.34(s,3h,ch3).
實施例7：
將5mmol化合物ⅲg溶于20mldmf，隨后加入20mmol4-二甲氨基吡啶，室溫條件下向其中加入中間體ⅱ6mmol，加畢，升溫至80℃，反應(yīng)15小時。停止反應(yīng)，抽濾，母液減壓旋蒸至干，所得殘余物經(jīng)柱層析分離純化得到目標(biāo)化合物ig，收率44％；1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.66(s,1h,tetrazole-h),8.07(d,j＝8.4hz,2h,ar-h),7.85(s,1h,ch＝n),7.43(d,j＝8.4hz,2h,ar-h),7.13-7.22(m,2h,ar-h),6.79-7.04(m,2h,ar-h),5.04(s,2h,ch2),3.61(s,3h,n-ch3),2.35(s,3h,ch3).
實施例8：
將4mmol化合物ⅲh溶于25mln,n-二甲基乙酰胺，隨后加入6mmol碳酸銫，室溫條件下向其中加入中間體ⅱ7mmol，加畢，升溫至80℃，反應(yīng)19小時。抽濾，母液減壓旋蒸至干，所得殘余物經(jīng)柱層析分離純化得到目標(biāo)化合物ih，收率48％；1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.66(s,1h,tetrazole-h),8.09(d,j＝8.8hz,2h,ar-h),7.84(s,1h,ch＝n),7.44(d,j＝8.4hz,2h,ar-h),7.39(d,j＝8.8hz,2h,ar-h),6.76(d,j＝8.8hz,2h,ar-h),5.04(s,2h,ch2),3.61(s,3h,n-ch3),2.35(s,3h,ch3).
實施例9：
將5mmol化合物ⅲi溶于20mldmf，隨后加入30mmol二異丙基乙胺，室溫條件下向其中加入中間體ⅱ8mmol，加畢，升溫至80℃，反應(yīng)17小時。抽濾，母液減壓旋蒸至干，所得殘余物經(jīng)柱層析分離純化得到目標(biāo)化合物ii，收率50％；1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.66(s,1h,tetrazole-h),8.09(d,j＝8.8hz,2h,ar-h),7.83(s,1h,ch＝n),7.58(d,j＝8.8hz,2h,ar-h),7.44(d,j＝8.8hz,2h,ar-h),6.65(d,j＝8.8hz,2h,ar-h),5.04(s,2h,ch2),3.60(s,3h,n-ch3),2.34(s,3h,ch3).
實施例10：
將5mmol化合物ⅲj溶于20mldmf，隨后加入13mmol碳酸銫，室溫條件下向其中加入中間體ⅱ7mmol，加畢，升溫至80℃，反應(yīng)20小時。抽濾，母液減壓旋蒸至干，所得殘余物經(jīng)柱層析分離純化得到目標(biāo)化合物ij，收率41％；1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.65(s,1h,tetrazole-h),8.07(d,j＝8.4hz,2h,ar-h),7.85(s,1h,ch＝n),7.43(d,j＝8.4hz,2h,ar-h),6.86-6.92(m,2h,ar-h),6.47-6.52(m,1h,ar-h),5.02(s,2h,ch2),3.65(s,3h,n-ch3),2.32(s,3h,ch3).
實施例11：
樣品對粘蟲的殺蟲活性篩選
采用國際抗性行動委員會(irac)提出的浸葉法：供試靶標(biāo)為粘蟲，即將適量玉米葉在配好的藥液中充分浸潤后自然陰干，放入墊有濾紙的培養(yǎng)皿中，接粘蟲3齡中期幼蟲10頭/皿，置于24-27℃觀察室內(nèi)培養(yǎng)，2d后調(diào)查結(jié)果。以毛筆觸動蟲體，無反應(yīng)視為死蟲。試驗濃度500μg/ml。
實施例12：
樣品對蚜蟲和褐飛虱的殺蟲活性篩選
采用國際抗性行動委員會(irac)提出的噴霧法：供試靶標(biāo)為蚜蟲和水稻褐飛虱，即分別將接有蚜蟲的蠶豆葉片和接有褐飛虱的水稻苗于potter噴霧塔下噴霧處理，處理后朱砂葉螨和褐飛虱置于24-27℃觀察室內(nèi)培養(yǎng)，蚜蟲置于20-22℃觀察室內(nèi)培養(yǎng)，48h后調(diào)查結(jié)果。以毛筆觸動蟲體，無反應(yīng)視為死蟲。試驗濃度500μg/ml。
殺蟲活性測試結(jié)果表明，所有化合物均具有較好的殺蟲活性。在測試濃度為500μg/ml時(表1)，化合物ⅰa、ⅰb、ⅰc、ⅰd、ⅰe、ⅰf、ⅰh、ⅰi和ⅰj對粘蟲的殺滅效果均為100％；化合物ⅰa、ⅰb、ⅰc、ⅰd、ⅰf、ⅰg、ⅰh和ⅰi對蚜蟲的殺蟲活性分別為100％，90％，100％，100％，80％，80％，90％和100％；化合物ⅰa-ⅰj對褐飛虱均顯示出較好的殺蟲活性，其抑制率分別為100％，100％，100％，100％，80％，100％，100％，100％，100％和80％。
表1.ia-ij的殺蟲活性數(shù)據(jù)
以上實驗數(shù)據(jù)表明，將四氮唑聯(lián)苯基結(jié)構(gòu)單元與吡唑肟活性單元合理地銜接在一起，得到新型化合物均表現(xiàn)出優(yōu)良的殺蟲活性，該類型化合物可選作為殺蟲先導(dǎo)，作進一步結(jié)構(gòu)衍生與生物活性研究。這些實驗數(shù)據(jù)也為今后繼續(xù)從事新型吡唑肟衍生物合成與生物活性研究提供了重要的理論依據(jù)。
以上顯示和描述了本發(fā)明的基本原理、主要特征和本發(fā)明的優(yōu)點。本行業(yè)的技術(shù)人員應(yīng)該了解，本發(fā)明不受上述實例的限制，上述實例和說明書中描述的只是說明本發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下本發(fā)明還會有各種變化和改進，這些變化和改進都落入要求保護的本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明要求保護范圍由所附的權(quán)利要求書及其等同物界定。