1.一氧化氮供體型β-欖香烯衍生物及其可藥用鹽,其中,一氧化氮供體型β-欖香烯衍生物具有如下通式M:
或者溶劑化物,或者其對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體,且其中,X為O;或同時(shí)含有酯基和胺基的基團(tuán);
R1代表不含或任選地含有一個(gè)至三個(gè)取代基的C1-10烷基,C6-12環(huán)烷基,C6-12芳基,C2-10烯基,C2-10炔基或C2-10醚基;
R2代表不含或任選地含有一個(gè)至三個(gè)取代基的C1-10烷基,C6-12環(huán)烷基,C6-12芳基,C2-10烯基,C2-10炔基或C4-22的醚基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的β-欖香烯衍生物及其可藥用鹽,所述X為O,所述一氧化氮供體型β-欖香烯衍生物的通式如下式(I);
所述取代基任意代表胺基、鹵原子、羧基、C1-3烷氧基、C1-3鹵代烷基、硝基或羥基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的β-欖香烯衍生物及其可藥用鹽,所述X為同時(shí)含有酯基和胺基的基團(tuán),所述一氧化氮供體型β-欖香烯衍生物的通式如下式(II);
其中,R3代表不含或任選地含有一個(gè)至三個(gè)取代基的C1-10烷基,C6-12環(huán)烷基或C6-12芳基;
所述取代基任意代表胺基、鹵原子、羧基、C1-3烷氧基、C1-3鹵代烷基、硝基或羥基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的β-欖香烯衍生物及其可藥用鹽,
所述R1代表不含或任選地含有一個(gè)取代基的C1-5烷基,C6-8環(huán)烷基,C6-10芳基,C2-6烯基,C2-6炔基或C2-6醚基;
R2代表不含或任選地含有一個(gè)取代基的C1-6烷基,C6-8環(huán)烷基,C6-10芳基,C2-6烯基,C2-6炔基或C4-10醚基;
所述取代基任意優(yōu)選為-NH2、-F、-Cl、-Br、-I、-COOH、-OCH3、-CF3、-NO2或-OH;
優(yōu)選地,所述R1代表不含或任選地含有一個(gè)-NH2的C1-5烷基,不含取代基的C6-8環(huán)烷基,C6-10芳基,C2-6烯基,C2-6炔基或C2-6醚基;
R2代表任選地不含取代基的C1-6烷基,C2-6炔基或C4-8醚基;
進(jìn)一步優(yōu)選地,
所述R1代表任選地含有一個(gè)-NH2的C2-3烷基,不含取代基的C2-5烷基,C6-8芳基,C2-4烯基或C2-4醚基;例如:-(CH2)2-,-(CH2)3-,-CH2C(CH3)2CH2-,-CH(NH2)CH2-,-CH(NH2)(CH2)2-,-C6H4-,-CH=CH-或-CH2OCH2-;最優(yōu)選為-(CH2)2-或-CH(NH2)CH2-;
R2代表任選地不含取代基的C1-6烷基,C4-6炔基或C4-6醚基;例如:-(CH2)2-,-(CH2)3-,-(CH2)4-,-CH2CH(CH3)-,-(CH2)2CH(CH3)-,-(CH2)2O(CH2)2-或-CH2CH≡CHCH2-;最優(yōu)選為-(CH2)2-、-CH2CH≡CHCH2-或-(CH2)2O(CH2)2-。
5.一種制備如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的β-欖香烯衍生物及其可藥用鹽的方法,其中,通式M所示結(jié)構(gòu)化合物的制備包括下列步驟:
將如下式(Ⅲ)或(Ⅳ)所示的化合物與13-β-欖香醇,或與13-β-欖香醇氨基酸酯經(jīng)催化酯化反應(yīng)制得通式M所示結(jié)構(gòu)化合物;
所述R1代表不含或任選地含有一個(gè)至三個(gè)取代基的C1-10烷基,C6-12環(huán)烷基,C6-12芳基,C2-10烯基,C2-10炔基或C2-10醚基;
R2代表不含或任選地含有一個(gè)至三個(gè)取代基的C1-10烷基,C6-12環(huán)烷基,C6-12芳基,C2-10烯基,C2-10炔基或C4-22的醚基;
Y代表-OH或Cl;
優(yōu)選地,所述催化酯化反應(yīng)所用的催化劑為EDCI/DMAP、EDCI/HOBt和DMAP/三乙胺三種組合中的一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法,
所述Y代表-OH,所述式(Ⅳ)由以下反應(yīng)制得:
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法,制備中間體1所示結(jié)構(gòu)化合物的操作具體如下:
a.將苯硫酚溶于5M NaOH水溶液,加入氯乙酸,回流2h,調(diào)節(jié)pH值至1-2,過(guò)濾得固體1;其中,苯硫酚、NaOH和氯乙酸的摩爾比為=1:2:1.1;
b.將步驟a所得固體1溶于冰醋酸,所得固體1的冰醋酸溶液的濃度為0.1-0.5mol/L,然后加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30%的H2O2水溶液,攪拌3h后緩慢滴加發(fā)煙硝酸,在冰水浴條件下1h內(nèi)滴完,然后升溫至100℃,繼續(xù)反應(yīng)3h,冷卻至室溫,過(guò)濾得固體2,即中間體1;其中,所述固體1與H2O2的摩爾比為1:2;所述固體1與發(fā)煙硝酸的摩爾比為1:6。
8.根據(jù)權(quán)利要求5-7任一項(xiàng)所述的方法,其中,式(Ⅳ)所示結(jié)構(gòu)的化合物、13-β-欖香醇氨基酸酯的摩爾比為(1-5):1,優(yōu)選為(1.2-2):1。
9.一種藥物組合物,其含有權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的一氧化氮供體型β-欖香烯衍生物及其可藥用鹽,及可藥用載體。
10.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的一氧化氮供體型β-欖香烯衍生物及其可藥用鹽在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。