本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種具有抗腫瘤活性的全取代3-硝基吲哚化合物及其中間體化合物、制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

腫瘤是當(dāng)今世界嚴(yán)重威脅人類生命與健康的疾病，成為死亡的頭號(hào)殺手，越來(lái)越多奪去更多的生命。因此，治療和預(yù)防腫瘤已經(jīng)引起整個(gè)社會(huì)的廣泛關(guān)注。在腫瘤的治療及預(yù)防過(guò)程中，應(yīng)用天然或人工合成的化合物去阻斷、逆轉(zhuǎn)或預(yù)防侵襲性腫瘤發(fā)生的化學(xué)療法是臨床上使用最為廣泛和有效的腫瘤治療措施。

吲哚具有較好的生物活性，如抗腫瘤、抗HIV、瘧疾等。吲哚化合物雖在天然產(chǎn)物中廣泛分布，但由于其在植物中的含量甚微，難于滿足現(xiàn)代藥物發(fā)展的需要。其合成方法有大量文獻(xiàn)及綜述報(bào)道，但文獻(xiàn)報(bào)道合成的吲哚類化合物通常是簡(jiǎn)單取代的化合物。要合成多取代的吲哚通常需要復(fù)雜的步驟或金屬催化才能實(shí)現(xiàn)，而要實(shí)現(xiàn)全取代吲哚類化合物就更困難。因此，建立簡(jiǎn)潔、高效合成全取代吲哚類化合物的方法在開(kāi)發(fā)研究高效、低毒的抗腫瘤藥物方面具有重要的意義。

氟原子的模擬效應(yīng)、電子效應(yīng)、滲透效應(yīng)等特殊效應(yīng)使得氟元素引入到有機(jī)化合物中對(duì)化合物的藥物活性通常具有重要貢獻(xiàn)，而含氟有機(jī)化合物是世界公認(rèn)的環(huán)境友好化合物。現(xiàn)在合成的化學(xué)藥物中含氟藥物占有相當(dāng)大的比重。因此合成全取代的吲哚類化合物尤其是含氟的全取代吲哚類化合物對(duì)研究該類化合物的多種生物活性具有重要而迫切的現(xiàn)實(shí)意義。國(guó)內(nèi)外目前已有許多關(guān)于吲哚類化合物抗腫瘤活性的專利報(bào)道。

CN201510929100.7(劉雄利)公開(kāi)了一種雙烷氧基嘧啶拼接3-烯鍵氧化吲哚衍生物及其制備方法及抗腫瘤應(yīng)用。

CN201510386719.8(何祥久)公開(kāi)了一種具有抗腫瘤活性的吲哚生物。

US20130245016(Knight,Steven David)公開(kāi)了一種具有抗腫瘤活性的含吡啶酮結(jié)構(gòu)的吲哚類化合物。

US20160296518(Miller,William Henry)公開(kāi)了一種具有抗腫瘤活性的吲哚類化合物。

WO/2011/140324A1(BRACKLEY,James)公開(kāi)了一種具有抗腫瘤活性的含吡啶酮結(jié)構(gòu)的吲哚類化合物。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是為了解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一類具有抗腫瘤活性的全取代3-硝基吲哚化合物及其中間體化合物、制備方法和應(yīng)用，全取代3-硝基吲哚化合物具有良好的抗腫瘤活性，極具應(yīng)用前景。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：

全取代3-硝基吲哚化合物，該化合物的結(jié)構(gòu)如式(I)所示：

其中，式(I)中，Z為碳原子或氮原子；

n＝1、2、3或4；

R₁～R₃為氟原子或腈基；

R₄為氫原子、氟原子或氰基；

R為苯基、4-三氟甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、1,3-二氧雜環(huán)戊烷并苯基、呋喃基、噻吩基或四氫呋喃基。

本發(fā)明還提供上述全取代3-硝基吲哚化合物的制備方法，包括如下步驟：

用式(II)所示1,1-烯二胺類化合物與如式(III)所示的多氟代芳基化合物在非質(zhì)子性溶劑中、在室溫～100℃以及堿性條件下，進(jìn)行雙親核取代反應(yīng)完全后，即得到式(I)所示的全取代3-硝基吲哚化合物。

式(II)中，n＝1、2、3或4；R為苯基、4-三氟甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、1,3-二氧雜環(huán)戊烷并苯基、呋喃基、噻吩基或四氫呋喃基。

式(III)中，Z為碳原子或氮原子；R₁～R₃為氟原子或腈基；R₄為氫原子、氟原子或氰基。

進(jìn)一步，優(yōu)選的是，所述的溶劑為丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、甲苯、1,4-二氧六環(huán)和乙腈中的一種.

進(jìn)一步，優(yōu)選的是，所述的堿為三乙胺、碳酸鉀、碳酸銫和叔丁醇鉀中的一種或幾種的混合物，堿與式(III)多氟代芳基化合物的摩爾比為1～4:1。

進(jìn)一步，優(yōu)選的是，反應(yīng)時(shí)間為0.5～12小時(shí)。

進(jìn)一步，優(yōu)選的是，式(II)1,1-烯二胺類化合物與如式(III)多氟代芳基化合物的摩爾比為1～3:1。

本發(fā)明還提供上述全取代3-硝基吲哚化合物的中間體化合物，該化合物的結(jié)構(gòu)如式(II)所示：

式(II)中，n＝1、2、3或4；R為苯基、4-三氟甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、1,3-二氧雜環(huán)戊烷并苯基、呋喃基、噻吩基或四氫呋喃基；其中n＝1時(shí)，R不能為苯基、4-氯苯基。

本發(fā)明同時(shí)提供上述全取代3-硝基吲哚化合物的中間體化合物的制備方法，包括如下步驟：

用式(IV)所示1,1-雙(甲巰基)-2-硝基乙烯與式(V)所示胺類化合物在乙醇回流條件下，進(jìn)行親核取代反應(yīng)，反應(yīng)完全后，即得1,1-烯二胺類化合物，即式(II)所示的全取代3-硝基吲哚化合物的中間體化合物。

式(V)中，n＝1、2、3或4；R為苯基、4-三氟甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、1,3-二氧雜環(huán)戊烷并苯基、呋喃基、噻吩基或四氫呋喃基；其中n＝1時(shí)，R不能為苯基、4-氯苯基。

進(jìn)一步，優(yōu)選的是，式(V)所示胺類化合物與式(IV)所示1,1-雙(甲巰基)-2-硝基乙烯的摩爾比＝2～4:1。

本發(fā)明另外提供上述全取代3-硝基吲哚化合物作為制備抗腫瘤藥物的應(yīng)用。

本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，其有益效果為：

本發(fā)明利用簡(jiǎn)單易得的原料:1,1-雙(甲巰基)-2-硝基乙烯(IV)與胺類化合物(V)在乙醇中回流反應(yīng)合成重要中間體1,1-烯二胺類化合物(II)。在此基礎(chǔ)上用本發(fā)明的中間體及部分已知的1,1-烯二胺類化合物(II)與多氟代芳基化合物(III)在室溫～100℃以及堿性條件下進(jìn)行雙親核取代反應(yīng)得到具有抗腫瘤活性的目標(biāo)化合物(I)。該發(fā)明具有合成路線短、操作簡(jiǎn)便、反應(yīng)條件溫和、不需要高溫及無(wú)水條件、不需要金屬催化、產(chǎn)率高、生產(chǎn)成本低等特點(diǎn)，十分有利工業(yè)生產(chǎn)。

本發(fā)明中的全取代3-硝基吲哚化合物結(jié)構(gòu)具有多個(gè)氟原子，由于氟原子的模擬效應(yīng)、電子效應(yīng)、滲透效應(yīng)等特殊性質(zhì)，氟元素的引入會(huì)使化合物的生物活性倍增，而含氟有機(jī)物被公認(rèn)為環(huán)境友好化合物。同時(shí)化合物的硝基容易進(jìn)行官能團(tuán)轉(zhuǎn)換為進(jìn)一步的結(jié)果修飾打下基礎(chǔ)。本發(fā)明具有潛在的多種藥用活性。本發(fā)明初步研究其抗腫瘤活性。研究表明部分化合物具有一定抗腫瘤活性。本發(fā)明在研究開(kāi)發(fā)抗腫瘤藥物方面有廣闊的應(yīng)用前景。

本發(fā)明的化合物對(duì)四種常見(jiàn)的腫瘤細(xì)胞株人卵巢癌(SK-OV-3)、人胃腺癌(SGC-7901)、人肺癌(A549)、人宮頸癌(Hela)具有一定的抑制活性。抗腫瘤活性研究表明，化合物28和39對(duì)人卵巢癌(SK-OV-3)細(xì)胞株的IC₅₀(μg/mL)分別為5.588、8.442，均小于順鉑的IC₅₀(μg/mL)＝12.781，且都小于10μg/mL，相對(duì)于順鉑顯示出優(yōu)越的抗癌活性?；衔?8對(duì)人肺癌(A549)、人宮頸癌(Hela)細(xì)胞株的IC₅₀(μg/mL)分別為11.991、6.362，均小于順鉑的IC₅₀，相對(duì)于順鉑顯示出優(yōu)異的抗癌活性。

附圖說(shuō)明

圖1為化合物37的單晶結(jié)構(gòu)圖；

圖2為化合物46的單晶結(jié)構(gòu)圖。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)描述。

本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)理解，下列實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明，而不應(yīng)視為限定本發(fā)明的范圍。實(shí)施例中未注明具體技術(shù)或條件者，按照本領(lǐng)域內(nèi)的文獻(xiàn)所描述的技術(shù)或條件或者按照產(chǎn)品說(shuō)明書進(jìn)行。所用試劑、儀器等未注明生產(chǎn)廠商者，均為可以通過(guò)購(gòu)買獲得的常規(guī)產(chǎn)品。

本發(fā)明中使用的已知原料1,1-烯二胺可以按文獻(xiàn)(Tetrahedron,2013,69,9007–9012)合成；多氟代芳基化合物(III)、1,1-雙(甲巰基)-2-硝基乙烯(IV)和胺類化合物(V)可通過(guò)市售產(chǎn)品獲得。

以下進(jìn)一步解釋本發(fā)明的全取代3-硝基吲哚類化合物合成的一般方法，但本發(fā)明全取代3-硝基吲哚類化合物的制備方法不局限于此。

(1)合成全取代3-硝基吲哚類化合物：

本發(fā)明的全取代3-硝基吲哚類化合物方法如下：用式(II)結(jié)構(gòu)的1,1-烯二胺類化合物與式(III)多氟代芳基化合物在非質(zhì)子性溶劑中，在室溫～100℃以及堿性條件下進(jìn)行雙親核取代反應(yīng)。TLC檢測(cè)反應(yīng)完全后，用適當(dāng)溶劑萃取、柱色譜分離得純凈的式(I)目標(biāo)產(chǎn)物，具體反應(yīng)式如下：

式(II)中，n＝1、2、3或4；R為苯基、4-三氟甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、1,3-二氧雜環(huán)戊烷并苯基、呋喃基、噻吩基或四氫呋喃基；

式(III)中，Z為碳原子或氮原子；R₁～R₃為氟原子或腈基；R₄為氫原子、氟原子或氰基。

反應(yīng)中，溶劑為非質(zhì)子性溶劑，常為丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、甲苯、1,4-二氧六環(huán)、乙腈中的一種。

堿不作具體規(guī)定，常為三乙胺、碳酸鉀、碳酸銫、叔丁醇鉀中的一種或幾種；

反應(yīng)溫度不作具體規(guī)定，常為室溫～100℃；

反應(yīng)時(shí)間不作具體規(guī)定，常為0.5～12小時(shí)。

反應(yīng)過(guò)程采用TLC檢測(cè)跟蹤，當(dāng)檢測(cè)到式(II)原料點(diǎn)消失完全后，停止反應(yīng)，用適當(dāng)溶劑萃取，有機(jī)相蒸干后柱色譜分離。萃取溶劑常為氯仿、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一種。一般用二氯甲烷(3×100mL)或者乙酸乙酯(3×100mL)和水進(jìn)行萃取，取有機(jī)層，然后用無(wú)水Na₂SO₄進(jìn)行干燥，將經(jīng)過(guò)干燥的液體濃縮蒸干，之后對(duì)濃縮蒸干物進(jìn)行柱層析分離，柱色譜使用的洗脫溶劑常為乙酸乙酯和石油醚的混合溶劑,混合溶劑的比例通常為石油醚:乙酸乙酯＝5:1～3:1。

反應(yīng)中，對(duì)于1毫摩爾的式(II)化合物，式(III)化合物用量為1～3毫摩爾，溶劑用量?jī)?yōu)選為15毫升，但不限于此。反應(yīng)的收率一般60～92％。

本發(fā)明中使用的1,1-烯二胺可以按文獻(xiàn)(Tetrahedron,2013,69,9007–9012)合成；多氟代芳基化合物(III)可通過(guò)市售產(chǎn)品獲得。

對(duì)本發(fā)明的化合物進(jìn)行人類腫瘤細(xì)胞株實(shí)驗(yàn)：人卵巢癌(SK-OV-3)、人胃腺癌(SGC-7901)、人肺癌(A549)、人宮頸癌(Hela)。將細(xì)胞測(cè)試用化合物孵育144小時(shí)，然后采用MTT測(cè)定法測(cè)量細(xì)胞毒性。

所得數(shù)據(jù)證實(shí)，本發(fā)明的化合物對(duì)實(shí)體腫瘤、特別是人卵巢癌(SK-OV-3)有明顯的活性。

本發(fā)明的全取代3-硝基吲哚化合物化合物可與其它用于導(dǎo)致腫瘤退化的試劑組合給藥，以協(xié)同增加所述化合物的抗腫瘤效果?？捎糜诒景l(fā)明的化合物可分別與不同抗癌藥物，如：順鉑、奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶、阿霉素、吉西他濱、紫杉醇、長(zhǎng)春新堿、羥基喜樹堿、拓?fù)涮婵?、伊立替康組合給藥(組合給藥比例1：10～10：1)。

本發(fā)明的藥物組合物包含治療有效量的至少一種發(fā)明的化合物與可藥用的混合物。

口服組合物包含適用于口服給藥的膠囊、片劑、丸劑、懸浮液或糖漿。

為制備用于腸胃外給藥的藥物組合物，可將活性成分摻入溶液或懸浮液中。

下面結(jié)合部分具體實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳述。這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明，而不用于限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例中的制備方案僅為優(yōu)選方案，但本發(fā)明并不局限于優(yōu)選制備方案。

(2)中間體(II)所示的1,1-烯二胺類化合物的制備：

其中，式(II)中，n＝1、2、3或4；R為苯基、4-三氟甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、1,3-二氧雜環(huán)戊烷并苯基、呋喃基、噻吩基或四氫呋喃基；其中n＝1時(shí)，R不能為苯基、4-氯苯基。

式(V)中，n＝1、2、3或4；R為苯基、4-三氟甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、1,3-二氧雜環(huán)戊烷并苯基、呋喃基、噻吩基或四氫呋喃基；其中n＝1時(shí)，R不能為苯基、4-氯苯基。

反應(yīng)中，對(duì)于10毫摩爾的式(IV)化合物，式(V)化合物用量為20～40毫摩爾。反應(yīng)的收率一般60～92％。

本反應(yīng)中10毫摩爾的式(IV)化合物，乙醇的用量50～100毫升，反應(yīng)時(shí)間為6～24h，但不限于此；

反應(yīng)完全后，有白色固體析出，抽濾并將固體烘干即可得到化合物中間體。

1,1-雙(甲巰基)-2-硝基乙烯(IV)和胺類化合物(V)可通過(guò)市售產(chǎn)品獲得。

本發(fā)明的中間體1,1-烯二胺類化合物(II)如下：

(1)當(dāng)n＝1，R為4-甲氧基苯基；

(2)當(dāng)n＝2，R為4-甲基苯基；

(3)當(dāng)n＝2，R為4-氟苯基；

(4)當(dāng)n＝2，R為4-三氟甲基苯基；

(5)當(dāng)n＝1，R為4-溴苯基；

(6)當(dāng)n＝2，R為2-氟苯基；

(7)當(dāng)n＝2，R為3,4-二氟苯基；

(8)當(dāng)n＝2，R為2,4-二氟苯基；

(9)當(dāng)n＝1，R為1,3-二氧雜環(huán)戊烷并苯基；

(10)當(dāng)n＝2，R為4-氯苯基；

(11)當(dāng)n＝2，R為3-氯苯基；

(12)當(dāng)n＝2，R為4-甲氧基苯基；

(13)當(dāng)n＝3，R為苯基；

(14)當(dāng)n＝1，R為4-甲基苯基；

(15)當(dāng)n＝1，R為4-三氟甲基苯基；

(16)當(dāng)n＝2，R為2,4-二氯苯基；

(17)當(dāng)n＝4，R為苯基；

(18)當(dāng)n＝1，R為4-氟苯基；

(19)當(dāng)n＝2，R為3-氟苯基；

(20)當(dāng)n＝1，R為2,4-二氟苯基；

(21)當(dāng)n＝1，R為3,4-二氟苯基；

(22)當(dāng)n＝2，R為3-三氟甲基苯基；

(23)當(dāng)n＝1，R為環(huán)己基；

(24)當(dāng)n＝1，R為噻吩-2-基；

(25)當(dāng)n＝1,R為四氫呋喃-2-基。

下面結(jié)合部分具體實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳述。這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明，而不用于限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例中的制備方案僅為優(yōu)選方案，但本發(fā)明并不局限于優(yōu)選制備方案。

第一部分 1,1-烯二胺中間體化合物(II)的合成實(shí)施例

實(shí)施例1：合成1,1-雙((4-甲氧基芐基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物1)：將1,1-雙(甲巰基)-2-硝基乙烯(1.65g，10mmol)溶于80毫升乙醇中，攪拌2分鐘，加入另一原料芳胺類化合物4-甲氧基芐胺(3.43g，25mmol)，加熱回流12h，有白色固體析出，將固體進(jìn)行抽濾，洗滌，得到目標(biāo)原料(1)，1,1-雙((4-甲氧基芐基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物1)，產(chǎn)率92％，熔點(diǎn)：226.8～227.2℃。

核磁共振氫譜(氘代二甲亞砜，Bruker AM 600儀):δ＝3.76(s,3H,CH₃),3.75(s,3H,CH₃),4.29(s,2H,CH₂),4.51(s,2H,CH₂),6.41(s,1H,CH),6.91–7.30(m,8H,ArH),7.89(s,1H,NH),10.31(s,1H,NH)。

實(shí)施例2：合成1,1-雙((4-甲基苯乙基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物2)：將1,1-雙(甲巰基)-2-硝基乙烯(1.65g，10mmol)溶于50毫升乙醇中，攪拌2分鐘，加入另一原料芳胺類化合物4-甲基苯乙胺(3.38g，25mmol)，加熱回流24h,有白色固體析出，將固體進(jìn)行抽濾，洗滌，得到目標(biāo)原料(2)，1,1-雙((4-甲基苯乙基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物2)，產(chǎn)率90％，熔點(diǎn)：215.3～215.7℃。

核磁共振氫譜(氘代二甲亞砜，Bruker AM 600儀):δ＝2.25–2.29(m,6H,CH₃),2.74–2.77(m,4H,CH₂),3.36(s,4H,NHCH₂),6.55(s,1H,CH),7.11-7.14(m,8H,ArH),7.19(s,1H,NH),10.10(s,1H,NH)。

實(shí)施例3：合成1,1-雙((4-氟苯乙基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物3)：將1,1-雙(甲巰基)-2-硝基乙烯(1.65g，10mmol)溶于60毫升乙醇中，攪拌2分鐘，加入另一原料芳胺類化合物4-氟苯乙胺(2.78g，20mmol)，加熱回流18h,有白色固體析出，將固體進(jìn)行抽濾，洗滌，得到目標(biāo)原料(3)，1,1-雙((4-氟苯乙基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物3)，產(chǎn)率90％，熔點(diǎn)：159.2～159.6℃。

核磁共振氫譜(氘代二甲亞砜，Bruker AM 600儀):δ＝2.79–2.82(m,4H,CH₂),3.35–3.43(m,4H,CH₂),6.57(s,1H,CH),7.12-7.30(m,8H,ArH),7.30(br,1H,NH),10.12(br,1H,NH)。

實(shí)施例4：合成1,1-雙(4-(三氟甲基)苯乙基氨基)-2-硝基乙烯(化合物4)：1,1-雙(甲巰基)-2-硝基乙烯(1.65g，10mmol)溶于70毫升乙醇中，攪拌2分鐘，加入另一原料芳胺類化合物4-三氟甲基苯乙胺(7.57g，40mmol)，加熱回流20h,有白色固體析出，將固體進(jìn)行抽濾，洗滌，得到目標(biāo)原料(4)，1,1-雙(4-(三氟甲基)苯乙基氨基)-2-硝基乙烯(化合物4)，產(chǎn)率90％。

核磁共振氫譜(氘代二甲亞砜，Bruker AM 600儀):δ＝2.88–2.92(m,4H,CH₂),3.35–3.46(m,4H,CH₂),6.63(s,1H,CH),7.23(br,1H,NH),7.54-7.64(m,8H,ArH),10.17(br,1H,NH)。

實(shí)施例5：合成1,1-雙((4-溴芐基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物5)：將1,1-雙(甲巰基)-2-硝基乙烯(1.65g，10mmol)溶于80毫升乙醇中，攪拌2分鐘，加入另一原料芳胺類化合物4-溴芐胺(4.65g，25mmol)，加熱回流6h,有白色固體析出，將固體進(jìn)行抽濾，洗滌，得到目標(biāo)原料(5)，1,1-雙((4-溴芐基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物5)，產(chǎn)率92％，熔點(diǎn)：271.0～271.4℃。

實(shí)施例6：合成1,1-雙((2-氟苯乙基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物6)：將1,1-雙(甲巰基)-2-硝基乙烯(1.65g，10mmol)溶于80毫升乙醇中，攪拌2分鐘，加入另一原料芳胺類化合物2-氟苯乙胺(4.38g，25mmol)，加熱回流12h,有白色固體析出，將固體進(jìn)行抽濾，洗滌，得到目標(biāo)原料(6)，1,1-雙((2-氟苯乙基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物6)，產(chǎn)率91％，熔點(diǎn)：190.3～190.7℃。

實(shí)施例7：合成1,1-雙((3,4-二氟苯乙基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物7)：將1,1-雙(甲巰基)-2-硝基乙烯(1.65g，10mmol)溶于100毫升乙醇中，攪拌2分鐘，加入另一原料芳胺類化合物3,4-二氟苯乙胺(4.71g，30mmol)，加熱回流12h,有白色固體析出，將固體進(jìn)行抽濾，洗滌，得到目標(biāo)原料(7)，1,1-雙((3,4-二氟苯乙基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物7)，產(chǎn)率91％。

實(shí)施例8：合成1,1-雙((2,4-二氟苯乙基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物8)：將1,1-雙(甲巰基)-2-硝基乙烯(1.65g，10mmol)溶于90毫升乙醇中，攪拌2分鐘，加入另一原料芳胺類化合物2,4-二氟苯乙胺(6.28g，40mmol)，加熱回流12h,有白色固體析出，將固體進(jìn)行抽濾，洗滌，得到目標(biāo)原料(8)，1,1-雙((2,4-二氟苯乙基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物8)，產(chǎn)率90％，熔點(diǎn)：189.6～190.0℃。

實(shí)施例9：合成1,1-雙(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-亞甲基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物9)：將1,1-雙(甲巰基)-2-硝基乙烯(1.65g，10mmol)溶于80毫升乙醇中，攪拌2分鐘，加入另一原料芳胺類化合物苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-亞甲胺(378mg，25mmol)，加熱回流12h,有白色固體析出，將固體進(jìn)行抽濾，洗滌，得到目標(biāo)原料(9)1,1-雙(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-亞甲基氨基)-2-硝基乙烯(化合物9)，產(chǎn)率91％，熔點(diǎn)：168.8～169.2℃。

實(shí)施例10：合成1,1-雙((4-氯苯乙基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物10)：將1,1-雙(甲巰基)-2-硝基乙烯(1.65g，10mmol)溶于80毫升乙醇中，攪拌2分鐘，加入另一原料芳胺類化合物4-氯苯乙胺(3.89g，25mmol)，加熱回流12h,有白色固體析出，將固體進(jìn)行抽濾，洗滌，得到目標(biāo)原料(10)，1,1-雙((4-氯苯乙基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物10)，產(chǎn)率90％，熔點(diǎn)：185.4～185.8℃。

實(shí)施例11：合成1,1-雙((3-氯苯乙基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物11)：將1,1-雙(甲巰基)-2-硝基乙烯(1.65g，10mmol)溶于80毫升乙醇中，攪拌2分鐘，加入另一原料芳胺類化合物3-氯苯乙胺(3.89g，25mmol)，加熱回流12h,有白色固體析出，將固體進(jìn)行抽濾，洗滌，得到目標(biāo)原料(11)，1,1-雙((3-氯苯乙基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物11)，產(chǎn)率90％，熔點(diǎn)：179.5～179.9℃。

實(shí)施例12：合成1,1-雙((4-甲氧基苯乙基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物12)：將1,1-雙(甲巰基)-2-硝基乙烯(1.65g，10mmol)溶于80毫升乙醇中，攪拌2分鐘，加入另一原料芳胺類化合物4-甲氧基苯乙胺(3.78g，25mmol)，加熱回流12h,有白色固體析出，將固體進(jìn)行抽濾，洗滌，得到目標(biāo)原料(12)，1,1-雙((4-甲氧基苯乙基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物12)，產(chǎn)率91％。

實(shí)施例13：合成1,1-雙((苯丙基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物13)：將1,1-雙(甲巰基)-2-硝基乙烯(1.65g，10mmol)溶于80毫升乙醇中，攪拌2分鐘，加入另一原料芳胺類化合物4-苯丙基胺(3.38g，25mmol)，加熱回流12h,有白色固體析出，將固體進(jìn)行抽濾，洗滌，得到目標(biāo)原料(13)，1,1-雙((苯丙基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物13)，產(chǎn)率94％，熔點(diǎn)：106.2～106.6℃。

實(shí)施例14：合成1,1-雙((4-甲基芐基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物14)：將1,1-雙(甲巰基)-2-硝基乙烯(1.65g，10mmol)溶于80毫升乙醇中，攪拌2分鐘，加入另一原料芳胺類化合物4-甲基芐胺(3.03g，25mmol)，加熱回流12h,有白色固體析出，將固體進(jìn)行抽濾，洗滌，得到目標(biāo)原料(14)1,1-雙((4-甲基芐基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物14)，產(chǎn)率93％，熔點(diǎn)：228.4～228.8℃。

實(shí)施例15：合成1,1-雙((4-三氟甲基芐基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物15)：將1,1-雙(甲巰基)-2-硝基乙烯(1.65g，10mmol)溶于80毫升乙醇中，攪拌2分鐘，加入另一原料芳胺類化合物4-三氟甲基芐胺(4.38g，25mmol)，加熱回流12h,有白色固體析出，將固體進(jìn)行抽濾，洗滌，得到目標(biāo)原料(15)1,1-雙((4-三氟甲基芐基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物15)，產(chǎn)率93％，熔點(diǎn)：218.4～218.8℃。

實(shí)施例16：合成1,1-雙((2，4-二氯苯乙基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物16)：將1,1-雙(甲巰基)-2-硝基乙烯(1.65g，10mmol)溶于80毫升乙醇中，攪拌2分鐘，加入另一原料芳胺類化合物2,4-二氯苯乙胺(4.75g，25mmol)，加熱回流12h,有白色固體析出，將固體進(jìn)行抽濾，洗滌，得到目標(biāo)原料(16)，1,1-雙((2,4-二氯苯乙基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物16)，產(chǎn)率95％，熔點(diǎn)：174.3～174.7℃。

實(shí)施例17：合成1,1-雙((4-苯丁基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物17)：將1,1-雙(甲巰基)-2-硝基乙烯(1.65g，10mmol)溶于80毫升乙醇中，攪拌2分鐘，加入另一原料芳胺類化合物苯丁胺(3.73g，25mmol)，加熱回流12h,有白色固體析出，將固體進(jìn)行抽濾，洗滌，得到目標(biāo)原料(17)，1,1-雙((4-苯丁基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物17)，產(chǎn)率92％，熔點(diǎn)：89.0～89.4℃。

實(shí)施例18：合成1,1-雙((4-氟芐基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物18)：將1,1-雙(甲巰基)-2-硝基乙烯(1.65g，10mmol)溶于80毫升乙醇中，攪拌2分鐘，加入另一原料芳胺類化合物4-氟芐胺(3.13g，25mmol)，加熱回流12h,有白色固體析出，將固體進(jìn)行抽濾，洗滌，得到目標(biāo)原料(18)，1,1-雙((4-氟芐基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物18)，產(chǎn)率92％，熔點(diǎn)：232.0～232.4℃。

實(shí)施例19：合成1,1-雙((3-氟苯乙基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物19)：將1,1-雙(甲巰基)-2-硝基乙烯(1.65g，10mmol)溶于80毫升乙醇中，攪拌2分鐘，加入另一原料芳胺類化合物3-氟苯乙胺(3.48g，25mmol)，加熱回流12h,有白色固體析出，將固體進(jìn)行抽濾，洗滌，得到目標(biāo)原料(19)，1,1-雙((3-氟苯乙基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物19)，產(chǎn)率90％。

實(shí)施例20：合成1,1-雙((2,4-二氟芐基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物20)：將1,1-雙(甲巰基)-2-硝基乙烯(1.65g，10mmol)溶于80毫升乙醇中，攪拌2分鐘，加入另一原料芳胺類化合物2,4-二氟芐胺(3.58g，25mmol)，加熱回流12h,有白色固體析出，將固體進(jìn)行抽濾，洗滌，得到目標(biāo)原料(20)，1,1-雙((2,4-二氟芐基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物20)，產(chǎn)率91％，熔點(diǎn)：254.1～254.5℃。

實(shí)施例21：合成1,1-雙((3,4-二氟芐基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物21)：將1,1-雙(甲巰基)-2-硝基乙烯(1.65g，10mmol)溶于80毫升乙醇中，攪拌2分鐘，加入另一原料芳胺類化合物3,4-二氟芐胺(3.58g，25mmol)，加熱回流12h,有白色固體析出，將固體進(jìn)行抽濾，洗滌，得到目標(biāo)原料(21)，1,1-雙((2,4-二氟芐基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物21)，產(chǎn)率91％，熔點(diǎn)：259.0～259.4℃。

實(shí)施例22：合成1,1-雙((3-三氟甲基苯乙基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物22)：將1,1-雙(甲巰基)-2-硝基乙烯(1.65g，10mmol)溶于80毫升乙醇中，攪拌2分鐘，加入另一原料芳胺類化合物3-三氟甲基苯乙胺(4.73g，25mmol)，加熱回流12h,有白色固體析出，將固體進(jìn)行抽濾，洗滌，得到目標(biāo)原料(22)，1,1-雙((3-三氟甲基苯乙基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物22)，產(chǎn)率91％，熔點(diǎn)：166.2～166.6℃。

實(shí)施例23：合成1,1-雙((環(huán)己基甲基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物23)：將1,1-雙(甲巰基)-2-硝基乙烯(1.65g，10mmol)溶于80毫升乙醇中，攪拌2分鐘，加入另一原料芳胺類化合物環(huán)己基甲胺(2.83g，25mmol)，加熱回流12h,有白色固體析出，將固體進(jìn)行抽濾，洗滌，得到目標(biāo)原料(23)，1,1-雙((環(huán)己基甲基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物23)，產(chǎn)率91％，熔點(diǎn)：204.3～204.7℃。

實(shí)施例24合成1,1-雙((噻吩-2-基甲基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物24)：將1,1-雙(甲巰基)-2-硝基乙烯(1.65g，10mmol)溶于80毫升乙醇中，攪拌2分鐘，加入另一原料芳胺類化合物2-噻吩甲胺(2.83g，25mmol)，加熱回流12h,有白色固體析出，將固體進(jìn)行抽濾，洗滌，得到目標(biāo)原料(24)，1,1-雙((噻吩-2-基甲基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物24)，產(chǎn)率91％，熔點(diǎn)：154.8～155.2℃。

實(shí)施例25：合成1,1-雙((四氫呋喃-2-基)甲基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物25)：將1,1-雙(甲巰基)-2-硝基乙烯(1.65g，10mmol)溶于80毫升乙醇中，攪拌2分鐘，加入另一原料芳胺類化合物2-呋喃甲胺(2.43g，25mmol)，加熱回流12h,有白色固體析出，將固體進(jìn)行抽濾，洗滌，得到目標(biāo)原料(25)，1,1-雙((四氫呋喃-2-基)甲基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物25)，產(chǎn)率91％，熔點(diǎn)：199.0～199.4℃。

第二部分 全取代3-硝基吲哚類化合物合成實(shí)施例

實(shí)施例26合成1-(3,4-二氟芐基)-2-((3,4-二氟芐基)氨基)-3-硝基-4,7-二氰基-5,6-二氟-1H-吲哚(化合物26)：在25毫升圓底燒瓶中加入2,3,4,5-四氟對(duì)苯二腈(200mg，1mmol)和1,1-雙((3,4-二氟芐基)氨基)-2-硝基乙烯(355mg，1mmol)后，加入丙酮(15毫升)和碳酸銫(652mg，2mmol)常溫下通過(guò)磁力攪拌進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)12小時(shí)。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，待原料點(diǎn)完全消失后，用乙酸乙酯對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行萃取，萃取后將有機(jī)層轉(zhuǎn)移至圓底燒瓶中加入適量干燥劑(無(wú)水硫酸鈉)干燥1小時(shí)后，抽濾除去干燥劑，有機(jī)層經(jīng)濃縮干燥后，加入4毫升二氯甲烷溶解后加入適量硅膠拌樣后用柱色譜分離，柱色譜分離的條件為石油醚:乙酸乙酯＝3:1,得黃色固體產(chǎn)品1-(3,4-二氟芐基)-2-((3,4-二氟芐基)氨基)-3-硝基-4,7-二氰基-5,6-二氟-1H-吲哚(化合物26)，產(chǎn)率92％。熔點(diǎn)：177.7～118.1℃。

核磁共振氫譜(氘代二甲亞砜，Bruker AM 500儀):δ＝9.30(br,1H,NH),7.43–7.42(m,2H,ArH),7.27–7.16(m,2H，ArH),7.01–6.95(m,2H,ArH),5.62(s,2H,NCH₂),4.67–4.65(m,2H,NHCH2)；

高分辨質(zhì)譜C₂₄H₁₀F₆N₅O₂[M-H]^-,理論值514.0744；實(shí)測(cè)值514.0743。

實(shí)施例27合成1-(2,4-二氟芐基)-2-((2,4-二氟芐基)氨基)-4,7-二氰基-5,6-二氟-3-硝基-1H-吲哚(化合物27)：在25毫升圓底燒瓶中加入2,3,4,5-四氟對(duì)苯二腈(200mg，1mmol)和1,1-雙((3,4-二氟芐基)氨基)-2-硝基乙烯(391mg，1.1mmol)后，加入丙酮(15毫升)和碳酸銫(652mg，2mmol)常溫下通過(guò)磁力攪拌進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)3小時(shí)。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，待原料點(diǎn)完全消失后，用乙酸乙酯對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行萃取，取有機(jī)層，然后用無(wú)水Na₂SO₄進(jìn)行干燥，將經(jīng)過(guò)干燥的液體濃縮蒸干，之后對(duì)濃縮蒸干物進(jìn)行柱層析分離，柱色譜分離的條件為石油醚:乙酸乙酯＝4:1,得黃色固體產(chǎn)品1-(2,4-二氟芐基)-2-((2,4-二氟芐基)氨基)-4,7-二氰基-5,6-二氟-3-硝基-1H-吲哚(化合物27)，產(chǎn)率88％。熔點(diǎn)：178.2～178.6℃。

核磁共振氫譜(氘代二甲亞砜，Bruker AM 500儀):δ＝9.18(br,1H,NH),7.45–7.44(m,1H,ArH),7.38–7.32(m,1H,ArH),7.22–7.16(m,1H,ArH),7.08–6.99(m,3H,ArH),5.60(s,2H,NCH₂),4.75–4.69(m,2H,NHCH₂)；

高分辨質(zhì)譜C₂₄H₁₀F₆N₅O₂[M-H]^-,理論值514.0744；實(shí)測(cè)值514.0744。

實(shí)施例28合成1-(4-(三氟甲基)芐基)-2-((4-(三氟甲基)芐基)氨基)-3-硝基-4,7-二氰基-5,6-二氟-1H-吲哚(化合物28)：在25毫升圓底燒瓶中加入2,3,4,5-四氟苯二腈(200mg，1mmol)和1,1-雙((4-(三氟甲基)芐基)氨基)-2-硝基乙烯(503mg，1.2mmol)后，加入1,4-二氧六環(huán)(15毫升)和碳酸銫(652mg，2mmol)加熱到50℃通過(guò)磁力攪拌進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)12小時(shí)。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，待原料點(diǎn)完全消失后，用乙酸乙酯對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行萃取，取有機(jī)層，然后用無(wú)水Na₂SO₄進(jìn)行干燥，將經(jīng)過(guò)干燥的液體濃縮蒸干，之后對(duì)濃縮蒸干物進(jìn)行柱層析分離，柱色譜分離的條件為石油醚:乙酸乙酯＝3:1,得黃色固體產(chǎn)品1-(4-(三氟甲基)芐基)-2-((4-(三氟甲基)芐基)氨基)-3-硝基-4,7-二氰基-5,6-二氟-1H-吲哚(化合物28)，產(chǎn)率76％。熔點(diǎn)：243.6～244.0℃。

核磁共振氫譜(氘代二甲亞砜，Bruker AM 600儀):δ＝9.45(br,1H,NH),7.65–7.63(m,2H,ArH),7.59–7.57(m,2H,ArH),7.31–7.28(m,4H,ArH),5.79(s,2H,NCH₂),4.85–4.81(m,2H,NHCH₂)；

高分辨質(zhì)譜C₂₆H₁₂F₈N₅O₂[M-H]^-,理論值578.0869；實(shí)測(cè)值578.0869。

實(shí)施例29合成1-(4-氟芐基)-2-((4-氟芐基)氨基)-3-硝基-4,7-二氰基-5,6-二氟-1H-吲哚(化合物29):在25毫升圓底燒瓶中加入2,3,4,5-四氟對(duì)苯二腈(200mg，1mmol)和1,1-雙((4-氟芐基)氨基)-2-硝基乙烯(415mg，1.3mmol)后，加入二氯甲烷(4毫升)、氯仿(4毫升)、甲苯(4毫升)、乙腈(4毫升)和碳酸鉀(276mg，2mmol)加熱到100℃通過(guò)磁力攪拌進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)8小時(shí)。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，待原料點(diǎn)完全消失后，用乙酸乙酯對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行萃取，取有機(jī)層，然后用無(wú)水Na₂SO₄進(jìn)行干燥，將經(jīng)過(guò)干燥的液體濃縮蒸干，之后對(duì)濃縮蒸干物進(jìn)行柱層析分離，柱色譜分離的條件為石油醚:乙酸乙酯＝4:1,得黃色固體產(chǎn)品1-(4-氟芐基)-2-((4-氟芐基)胺基)-3-硝基-4,7-二氰基-5,6-二氟-1H-吲哚(化合物29)，產(chǎn)率87％。熔點(diǎn)：186.4～186.8℃。

高分辨質(zhì)譜C₂₄H₁₂F₄N₅O₂[M-H]^-,理論值478.0933；實(shí)測(cè)值478.0931。

實(shí)施例30成1-(4-氯芐基)-2-((4-氯芐基)氨基)-4,7-二氰基-5,6-二氟-3-硝基-1H-吲哚(化合物30)：25毫升圓底燒瓶中加入2,3,4,5-四氟對(duì)苯二腈(200mg，1mmol)和1,1-雙((4-氯芐基)氨基)-2-硝基乙烯(1056mg，3mmol)后，加入1,4-二氧六環(huán)(15毫升)和碳酸鉀(552mg，4mmol)加熱到100℃通過(guò)磁力攪拌進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)6小時(shí)。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，待原料點(diǎn)完全消失后，用乙酸乙酯對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行萃取，取有機(jī)層，然后用無(wú)水Na₂SO₄進(jìn)行干燥，將經(jīng)過(guò)干燥的液體濃縮蒸干，之后對(duì)濃縮蒸干物進(jìn)行柱層析分離，柱色譜分離的條件為石油醚:乙酸乙酯＝3:1,得黃色固體產(chǎn)品1-(4-氯芐基)-2-((4-氯芐基)胺基)-3-硝基-4,7-二氰基-5,6-二氟-1H-吲哚(化合物30)產(chǎn)率71％。

實(shí)施例31合成1-芐基-2-芐基氨基-3-硝基-4,7-二氰基-5,6-二氟-1H-吲哚(化合物31)：在25毫升圓底燒瓶中加入2,3,4,5-四氟對(duì)苯二腈(200mg，1mmol)和1,1-雙(芐基氨基)-2-硝基乙烯(397mg，1.4mmol)后，加入乙酸乙酯(5毫升)、N,N-二甲基甲酰胺(5毫升)、四氫呋喃(5毫升)、三乙胺(101mg，1mmol)、碳酸銫(326mg，1mmol)和叔丁醇鉀(112mg，1mmol)，加熱到100℃通過(guò)磁力攪拌進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)0.5小時(shí)。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，待原料點(diǎn)完全消失后，用乙酸乙酯對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行萃取，取有機(jī)層，然后用無(wú)水Na₂SO₄進(jìn)行干燥，將經(jīng)過(guò)干燥的液體濃縮蒸干，之后對(duì)濃縮蒸干物進(jìn)行柱層析分離，柱色譜分離的條件為石油醚:乙酸乙酯＝5:1,得黃色固體產(chǎn)品1-芐基-2-芐基胺基-3-硝基-4,7-二氰基-5,6-二氟-1H-吲哚(化合物31)產(chǎn)率90％。熔點(diǎn)：227.6～228.0℃。

高分辨質(zhì)譜C₂₄H₁₄F₂N₅O₂[M-H]^-,理論值442.1121；實(shí)測(cè)值442.1121。

實(shí)施例32：1-(4-甲基芐胺)-2-((4-甲基芐胺)氨基)-3-硝基-4,7-二氰基-5,6-二氟-1H-吲哚(化合物32)：在25毫升圓底燒瓶中加入2,3,4,5-四氟對(duì)苯二腈(200mg，1mmol)和1,1-雙((3,4-二氟芐基)氨基)-2-硝基乙烯(391mg，1.1mmol)后，加入丙酮(15毫升)和碳酸銫(326mg，1mmol)常溫下通過(guò)磁力攪拌進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)3小時(shí)。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，待原料點(diǎn)完全消失后，用乙酸乙酯對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行萃取，取有機(jī)層，然后用無(wú)水Na₂SO₄進(jìn)行干燥，將經(jīng)過(guò)干燥的液體濃縮蒸干，之后對(duì)濃縮蒸干物進(jìn)行柱層析分離，柱色譜分離的條件為石油醚:乙酸乙酯＝5:1,得黃色固體產(chǎn)品1-(2,4-二氟芐基)-2-((2,4-二氟芐基)氨基)-4,7-二氰基-5,6-二氟-3-硝基-1H-吲哚(化合物32)，產(chǎn)率88％。熔點(diǎn)：191.1～191.5℃。

高分辨質(zhì)譜C₂₆H₁₈F₂N₅O₂[M-H]^-,理論值470.1434；實(shí)測(cè)值470.1433。

實(shí)施例33：合成1-(4-甲氧基芐胺)-2-((4-甲氧基芐胺)氨基)-3-硝基-4,7-二氰基-5,6-二氟-1H-吲哚(化合物33)：用1,1-雙(4-甲氧基芐基氨基)-2-硝基乙烯代替實(shí)施例26中的1,1-雙((3,4-二氟芐基)氨基)-2-硝基乙烯，并加入碳酸銫(2mmol)，進(jìn)行反應(yīng)可得到黃色固體1-(4-甲氧基芐胺)-2-((4-甲氧基芐胺)氨基)-3-硝基-4,7-二氰基-5,6-二氟-1H-吲哚(化合物33)，產(chǎn)率72％。

實(shí)施例34：合成1-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-亞甲基)-2-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-亞甲基)氨基)-4,7-二氰基-5,6-二氟-3-硝基-1H-吲哚(化合物34)：用1,1-雙(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-亞甲基氨基)-2-硝基乙烯代替實(shí)施例26中的1,1-雙((3,4-二氟芐基)氨基)-2-硝基乙烯，并加入碳酸銫(2mmol)，進(jìn)行反應(yīng)可得到黃色固體1-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-亞甲基)-2-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-亞甲基)氨基)-4,7-二氰基-5,6-二氟-3-硝基-1H-吲哚(化合物34)，產(chǎn)率72％。熔點(diǎn)：110.0～110.4℃。

高分辨質(zhì)譜C₂₆H₁₄F₂N₅O₆[M-H]^-,理論值530.0918；實(shí)測(cè)值530.0916。

實(shí)施例35：合成1-(呋喃-2-基甲基)-2-((呋喃-2-亞甲基)胺基)-3-硝基-4,7-二氰基-5,6-二氟-1H-吲哚(化合物35)：用1,1-雙(呋喃-2-基甲基氨基)-2-硝基乙烯代替實(shí)施例26中的1,1-雙((3,4-二氟芐基)氨基)-2-硝基乙烯，并加入碳酸銫(2mmol)，進(jìn)行反應(yīng)可得到黃色固體1-(呋喃-2-基甲基)-2-((呋喃-2-亞甲基)胺基)-3-硝基-4,7-二氰基-5,6-二氟-1H-吲哚(化合物35)，產(chǎn)率86％。熔點(diǎn)：139.0～139.4℃。

高分辨質(zhì)譜C₂₀H₁₀F₂N₅O₄[M-H]^-,理論值422.0706；實(shí)測(cè)值422.0706。

實(shí)施例36：合成1-(噻吩-2-亞甲基)-2-(噻吩-2-亞甲基)氨基)-3-硝基-4,7-二氰基-5,6-二氟-1H-吲哚(化合物36)：用1,1-雙(噻吩-2-基甲基)-2-硝基乙烯代替實(shí)施例26中的1,1-雙((3,4-二氟芐基)氨基)-2-硝基乙烯進(jìn)行反應(yīng)可得到黃色固體1-(噻吩-2-亞甲基)-2-(噻吩-2-亞甲基)氨基)-3-硝基-4,7-二氰基-5,6-二氟-1H-吲哚(化合物36)，產(chǎn)率85％。

實(shí)施例37：合成1-(四氫呋喃-2-基)甲基)-2-(四氫呋喃-2-基)甲基)氨基-3-硝基-4,7-二氰基-5,6-二氟-1H-吲哚(化合物37)：用1,1-雙(四氫呋喃-2-基)甲基)-2-硝基乙烯代替實(shí)施例26中的1,1-雙((3,4-二氟芐基)氨基)-2-硝基乙烯進(jìn)行反應(yīng)可得到黃色固體1-(四氫呋喃-2-基)甲基)-2-(四氫呋喃-2-基)甲基)氨基-3-硝基-4,7-二氰基-5,6-二氟-1H-吲哚(化合物37)，產(chǎn)率86％。熔點(diǎn)：147.8～48.2℃。

高分辨質(zhì)譜C₂₀H₁₈F₂N₅O₄[M-H]^-,理論值430.1332；實(shí)測(cè)值430.1335。

實(shí)施例38：合成1-(3-(三氟甲基)苯乙基-2-((3-三氟甲基)苯乙基)氨基)-3-硝基-4,7-二氰基-1H-吲哚(化合物38)：用1,1-雙(3-(三氟甲基)苯乙基氨基)-2-硝基乙烯代替實(shí)施例26中的1,1-雙((3,4-二氟芐基)氨基)-2-硝基乙烯進(jìn)行反應(yīng)可得到黃色固體1-(3-(三氟甲基)苯乙基-2-((3-三氟甲基)苯乙基)氨基)-3-硝基-4,7-二氰基-1H-吲哚(化合物38)，產(chǎn)率78％。

實(shí)施例39：合成1-(4-氟苯乙基)-2-((4-氟苯乙基)氨基)-3-硝基-4,7-二氰基--5,6-二氟-1H-吲哚(化合物39)：用1,1-雙(3-(三氟甲基)苯乙基氨基)-2-硝基乙烯代替實(shí)施例26中的1,1-雙((3,4-二氟芐基)氨基)-2-硝基乙烯進(jìn)行反應(yīng)可得到黃色固體1-(4-氟苯乙基)-2-((4-氟苯乙基)氨基)-3-硝基-4,7-二氰基-5,6-二氟-1H-吲哚(化合物39)，產(chǎn)率72％。熔點(diǎn)：190.7～191.1℃。

高分辨質(zhì)譜C₂₆H₁₆F₄N₅O₂[M-H]^-,理論值348.1343；實(shí)測(cè)值,506.1242。

實(shí)施例40：合成1-(4-氯苯乙基)-2-((4-氯苯乙基)氨基)-3-硝基-4,7-二氰基-5,6-二氟-1H-吲哚(化合物40)：用1,1-雙(4-氯苯乙基氨基)-2-硝基乙烯代替實(shí)施例26中的1,1-雙((3,4-二氟芐基)氨基)-2-硝基乙烯進(jìn)行反應(yīng)可得到黃色固體1-(4-氯苯乙基)-2-((4-氯苯乙基)氨基)-3-硝基-4,7-二氰基-5,6-二氟-1H-吲哚(化合物40)，產(chǎn)率78％。熔點(diǎn)：185.5～185.9℃。

高分辨質(zhì)譜C₂₆H₁₆Cl₂F₂N₅O₂[M-H]^-,理論值538.0655；實(shí)測(cè)值538.0654。

實(shí)施例41：合成1-(3-苯基丙基)-2-((3-苯基丙基)氨基)-3-硝基-4,7-二氰基-5,6-二氟-1H-吲哚(化合物41)：用1,1-雙(3-苯基丙基氨基)-2-硝基乙烯代替實(shí)施例26中的1,1-雙((3,4-二氟芐基)氨基)-2-硝基乙烯進(jìn)行反應(yīng)可得到黃色固體1-(3-苯基丙基)-2-((3-苯基丙基)氨基)-3-硝基-4,7-二氰基-5,6-二氟-1H-吲哚(化合物41)，產(chǎn)率70％。熔點(diǎn)：141.5～141.9℃。

高分辨質(zhì)譜C₂₈H₂₂F₂N₅O₂[M-H]^-,理論值498.1747,實(shí)測(cè)值498.1744。

實(shí)施例42：合成1-(3,4-二氟芐基)-2-((3,4-二氟芐基)氨基)-3-硝基-4,6,7-三氟-5-氰基-1H-吲哚(化合物42)：在25毫升圓底燒瓶中加入2,3,4,5-五氟苯腈(193mg，1mmol)和1,1-雙((3,4-二氟芐基)氨基)-2-硝基乙烯(355mg，1.1mmol)后，加入丙酮(15毫升)和碳酸銫(652mg，2mmol)常溫下通過(guò)磁力攪拌進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)3小時(shí)。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，待原料點(diǎn)完全消失后，用乙酸乙酯對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行萃取，萃取后將有機(jī)層轉(zhuǎn)移至圓底燒瓶中加入適量干燥劑(無(wú)水硫酸鈉)干燥1小時(shí)后，抽濾除去干燥劑，有機(jī)層經(jīng)濃縮干燥后，加入4毫升二氯甲烷溶解后加入適量硅膠拌樣后用柱色譜分離，得黃色固體產(chǎn)品1-(3,4-二氟芐基)-2-((3,4-二氟芐基)氨基)-3-硝基-4,6,7-三氟-5-氰基-1H-吲哚(化合物42)，產(chǎn)率91％。熔點(diǎn)：166.3～166.7℃。

高分辨質(zhì)譜C₂₃H₁₀F₇N₄O₂[M-H]^-,理論值507.0697；實(shí)測(cè)值507.0696。

實(shí)施例43：合成1-(2,4-二氟芐基)-2-((2,4-二氟芐基)氨基)-3-硝基-4,6,7-三氟-5-氰基-1H-吲哚(化合物43)：在25毫升圓底燒瓶中加入2,3,4,5-五氟苯腈(193mg，1mmol)和1,1-雙((2,4-二氟芐基)氨基)-2-硝基乙烯(355mg，1.1mmol)后，加入丙酮(15毫升)和碳酸銫(326mg，1mmol)常溫下通過(guò)磁力攪拌進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)3小時(shí)。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，待原料點(diǎn)完全消失后，用乙酸乙酯對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行萃取，萃取后將有機(jī)層轉(zhuǎn)移至圓底燒瓶中加入適量干燥劑(無(wú)水硫酸鈉)干燥1小時(shí)后，抽濾除去干燥劑，有機(jī)層經(jīng)濃縮干燥后，加入4毫升二氯甲烷溶解后加入適量硅膠拌樣后用柱色譜分離，得黃色固體產(chǎn)品1-(2,4-二氟芐基)-2-((2,4-二氟芐基)氨基)-3-硝基-4,6,7-三氟-5-氰基-1H-吲哚(化合物43)，產(chǎn)率88％。熔點(diǎn)：135.8～136.2℃。

高分辨質(zhì)譜C₂₃H₁₀F₇N₄O₂[M-H]^-,理論值507.0697；實(shí)測(cè)值507.0698。

實(shí)施例44：合成1-(4-(三氟甲基)芐基)-2-((4-(三氟甲基)芐基)氨基-3-硝基-4,6,7-三氟-5-氰基-1H-吲哚(化合物44)：在25毫升圓底燒瓶中加入2,3,4,5-五氟苯腈(193mg，1mmol)和1,1-雙(4-(三氟甲基)芐基)氨基)-2-硝基乙烯(461mg，1.1mmol)后，加入1,4-二氧六環(huán)(15毫升)和碳酸銫(652mg，2mmol)加熱到100℃通過(guò)磁力攪拌進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)3小時(shí)。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，待原料點(diǎn)完全消失后，用乙酸乙酯對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行萃取，萃取后將有機(jī)層轉(zhuǎn)移至圓底燒瓶中加入適量干燥劑(無(wú)水硫酸鈉)干燥1小時(shí)后，抽濾除去干燥劑，有機(jī)層經(jīng)濃縮干燥后，加入4毫升二氯甲烷溶解后加入適量硅膠拌樣后用柱色譜分離，得黃色固體產(chǎn)品1-(4-(三氟甲基)芐基)-2-((4-(三氟甲基)芐基)氨基-3-硝基-4,6,7-三氟-5-氰基-1H-吲哚(化合物44)，產(chǎn)率70％。熔點(diǎn)：221.4～221.8℃。

高分辨質(zhì)譜C₂₅H₁₂F₉N₄O₂[M-H]^-,理論值571.0822；實(shí)測(cè)值571.0825。

實(shí)施例45：合成1-(4-甲基芐基)-2-((4-甲基芐基)氨基)-3-硝基-4,6,7-三氟-5-氰基-1H-吲哚(化合物45)：在25毫升圓底燒瓶中加入2,3,4,5-五氟苯腈(193mg，1mmol)和1,1-雙((4-甲基芐基)氨基)-2-硝基乙烯(342mg，1.1mmol)后，加入1,4-二氧六環(huán)(15毫升)和碳酸銫(652mg，2mmol)加熱到100℃通過(guò)磁力攪拌進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)3小時(shí)。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，待原料點(diǎn)完全消失后，用乙酸乙酯對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行萃取，萃取后將有機(jī)層轉(zhuǎn)移至圓底燒瓶中加入適量干燥劑(無(wú)水硫酸鈉)干燥1小時(shí)后，抽濾除去干燥劑，有機(jī)層經(jīng)濃縮干燥后，加入4毫升二氯甲烷溶解后加入適量硅膠拌樣后用柱色譜分離，得黃色固體產(chǎn)品1-(4-甲基芐基)-2-((4-甲基芐基)氨基)-3-硝基-4,6,7-三氟-5-氰基-1H-吲哚(化合物45)，產(chǎn)率72％。熔點(diǎn)：137.0～137.4℃。

高分辨質(zhì)譜C₂₅H₁₈F₃N₄O₂[M-H]^-,理論值463.1387；實(shí)測(cè)值463.1384。

實(shí)施例46：合成1-(呋喃-2-亞甲基)-2-((呋喃-2-亞甲基)氨基-3-硝基-4,6,7-三氟-5-氰基-1H-吲哚(化合物46)：用1,1-雙((呋喃-2-亞甲基)氨基)-2-硝基乙烯代替實(shí)施例42中的1,1-雙((3,4-二氟芐基)氨基)-2-硝基乙烯，進(jìn)行反應(yīng)可得到黃色固體1-(呋喃-2-亞甲基)-2-((呋喃-2-亞甲基)氨基-3-硝基-4,6,7-三氟-5-氰基-1H-吲哚(化合物46)，產(chǎn)率70％。熔點(diǎn)：160.6.3～161.0℃。

高分辨質(zhì)譜C₁₉H₁₀F₃N₄O₄[M-H]^-,理論值415.0660,實(shí)測(cè)值415.0659。

實(shí)施例47：合成1-((四氫呋喃-2-基)甲基)-2-(((四氫呋喃-2-基)甲基)氨基)-3-硝基-4,6,7-三氟-5-氰基-1H-吲哚(化合物47)：用1,1-雙((四氫呋喃-2-基)氨基)-2-硝基乙烯代替實(shí)施例42中的1,1-雙((3,4-二氟芐基)氨基)-2-硝基乙烯，進(jìn)行反應(yīng)可得到黃色固體1-((四氫呋喃-2-基)甲基)-2-(((四氫呋喃-2-基)甲基)氨基)-3-硝基-4,6,7-三氟-5-氰基-1H-吲哚(化合物47)，產(chǎn)率88％。熔點(diǎn)：133.3～133.7℃。高分辨質(zhì)譜C₁₉H₁₈F₃N₄O₄[M-H]^-,理論值423.1286,實(shí)測(cè)值423.1283。

實(shí)施例48：合成1-(4-氟苯乙基)-2-((4-氟苯乙基)氨基)-3-硝基--4,6,7-三氟-5-氰基1H-吲哚(化合物48)：用1,1-雙((4-氟苯乙基)氨基)-2-硝基-乙烯代替實(shí)施例42中的1,1-雙((3,4-二氟芐基)氨基)-2-硝基乙烯進(jìn)行反應(yīng)可得到黃色固體1-(4-氟苯乙基)-2-((4-氟苯乙基)氨基)-3-硝基-4,6,7-三氟-5-氰基1H-吲哚(化合物48)，產(chǎn)率68％。熔點(diǎn)：154.5～154.9℃。

高分辨質(zhì)譜C₂₅H₁₆F₅N₄O₂[M-H]^-,理論值499.1199；實(shí)測(cè)值499.1198。

實(shí)施例49：1-(3-苯基丙基)-2-((3-苯基丙基)氨基)-3-硝基-4,6,7-三氟-5-氰基-1H-吲哚(化合物49)：用1,1-雙((3-苯基丙基)氨基)-2-硝基-乙烯代替實(shí)施例42中的1,1-雙((3,4-二氟芐基)氨基)-2-硝基乙烯進(jìn)行反應(yīng)可得到黃色固體1-(3-苯基丙基)-2-((3-苯基丙基)氨基)-3-硝基-4,6,7-三氟-5-氰基-1H-吲哚(化合物49)，產(chǎn)率86％。熔點(diǎn)：140.4～140.8℃。

高分辨質(zhì)譜C₂₇H₂₂F₃N₄O₂[M-H]^-,理論值491.1700；實(shí)測(cè)值491.1702。

實(shí)施例50：合成1-(3,4-二氟芐基)-2-[(3,4-二氟芐基)氨基)-3-硝基-4,6,7-三氟-5-氮雜-1H-吲哚(化合物50)：在25毫升圓底燒瓶中加入五氟吡啶(169mg，1mmol)和1,1-雙((3,4-二氟芐基)氨基)-2-硝基乙烯(355mg，1.1mmol)后，加入丙酮(15毫升)和碳酸銫(652mg，2mmol)常溫下通過(guò)磁力攪拌進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)3小時(shí)。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，待原料點(diǎn)完全消失后，用乙酸乙酯對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行萃取，萃取后將有機(jī)層轉(zhuǎn)移至圓底燒瓶中加入適量干燥劑(無(wú)水硫酸鈉)干燥1小時(shí)后，抽濾除去干燥劑，有機(jī)層經(jīng)濃縮干燥后，加入4毫升二氯甲烷溶解后加入適量硅膠拌樣后用柱色譜分離，得黃色固體產(chǎn)品1-(3,4-二氟芐基)-2-[(3,4-二氟芐基)氨基)-3-硝基-4,6,7-三氟-5-氮雜-1H-吲哚(化合物50)，產(chǎn)率65％。熔點(diǎn)：159.2～159.6℃。

高分辨質(zhì)譜C₂₁H₁₀F₇N₄O₂[M-H]^-,理論值483.0670；實(shí)測(cè)值483.0696。

實(shí)施例51：合成1-(芐基)-2-(芐基氨基)-3-硝基-4,6,7-三氟-5-氮雜-1H-吲哚(化合物51)：在25毫升圓底燒瓶中加入五氟吡啶(169mg，1mmol)和1,1-雙((3,4-二氟芐基)氨基)-2-硝基乙烯(355mg，1.1mmol)后，加入丙酮(15毫升)和碳酸銫(977mg，3mmol)常溫下通過(guò)磁力攪拌進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)3小時(shí)。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，待原料點(diǎn)完全消失后，用乙酸乙酯對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行萃取，萃取后將有機(jī)層轉(zhuǎn)移至圓底燒瓶中加入適量干燥劑(無(wú)水硫酸鈉)干燥1小時(shí)后，抽濾除去干燥劑，有機(jī)層經(jīng)濃縮干燥后，加入4毫升二氯甲烷溶解后加入適量硅膠拌樣后用柱色譜分離，得黃色固體產(chǎn)品1-(芐基)-2-(芐基氨基)-3-硝基-4,6,7-三氟-5-氮雜-1H-吲哚(化合物51)，產(chǎn)率72％。熔點(diǎn)：142.0～142.4℃。

高分辨質(zhì)譜C₂₁H₁₄F₃N₄O₂[M-H]^-,理論值411.1074；實(shí)測(cè)值411.1074。

實(shí)施例52：合成1-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-亞甲基)-2-((苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-亞甲基)氨基)-3-硝基-4,6,7-三氟-5-氮雜-1H-吲哚(化合物52)：在25毫升圓底燒瓶中加入五氟吡啶(169mg，1mmol)和1,1-雙(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-亞甲基氨基)-2-硝基乙烯(408mg，1.1mmol)后，加入丙酮(15毫升)和碳酸銫(652mg，2mmol)常溫下通過(guò)磁力攪拌進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)3小時(shí)。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，待原料點(diǎn)完全消失后，用乙酸乙酯對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行萃取，萃取后將有機(jī)層轉(zhuǎn)移至圓底燒瓶中加入適量干燥劑(無(wú)水硫酸鈉)干燥1小時(shí)后，抽濾除去干燥劑，有機(jī)層經(jīng)濃縮干燥后，加入4毫升二氯甲烷溶解后加入適量硅膠拌樣后用柱色譜分離，得黃色固體產(chǎn)品1-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-亞甲基)-2-((苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-亞甲基)氨基)-3-硝基-4,6,7-三氟-5-氮雜-1H-吲哚(化合物52),產(chǎn)率60％，熔點(diǎn)：179.0～179.4℃。

高分辨質(zhì)譜C₂₃H₁₄F₃N₄O₆[M-H]^-,理論值499.0871；實(shí)測(cè)值499.0871。

實(shí)施例53：合成1-(呋喃-2-基甲基)-2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-4,6,7-三氟-3-硝基-5-氮雜-1H-吲哚(化合物53)：在25毫升圓底燒瓶中加入五氟吡啶(169mg，1mmol)和1,1-雙(呋喃-2-基甲基氨基)-2-硝基乙烯(392mg，1.0mmol)后，加入丙酮(15毫升)和碳酸銫(652mg，2mmol)常溫下通過(guò)磁力攪拌進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)3小時(shí)。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，待原料點(diǎn)完全消失后，用乙酸乙酯對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行萃取，萃取后將有機(jī)層轉(zhuǎn)移至圓底燒瓶中加入適量干燥劑(無(wú)水硫酸鈉)干燥1小時(shí)后，抽濾除去干燥劑，有機(jī)層經(jīng)濃縮干燥后，加入4毫升二氯甲烷溶解后加入適量硅膠拌樣后用柱色譜分離，得黃色固體產(chǎn)品1-(呋喃-2-基甲基)-2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-4,6,7-三氟-3-硝基-5-氮雜-1H-吲哚(化合物53)，產(chǎn)率68％，熔點(diǎn)：143.3～143.7℃。

高分辨質(zhì)譜C₁₇H₁₀F₃N₄O₄[M-H]^-,理論值391.0660；實(shí)測(cè)值391.0658。

實(shí)施例54：合成1-(3-(三氟甲基)苯乙基)-2-(3-(三氟甲基)苯乙基氨基)-4,6,7-三氟-3-硝基-5-氮雜-1H-吲哚(化合物54)：在25毫升圓底燒瓶中加入五氟吡啶(169mg，1mmol)和1,1-雙(3-(三氟甲基)苯乙基氨基)-2-硝基乙烯(447mg，1.0mmol)后，加入丙酮(15毫升)和碳酸銫(652mg，2mmol)常溫下通過(guò)磁力攪拌進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)3小時(shí)。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，待原料點(diǎn)完全消失后，用乙酸乙酯對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行萃取，萃取后將有機(jī)層轉(zhuǎn)移至圓底燒瓶中加入適量干燥劑(無(wú)水硫酸鈉)干燥1小時(shí)后，抽濾除去干燥劑，有機(jī)層經(jīng)濃縮干燥后，加入4毫升二氯甲烷溶解后加入適量硅膠拌樣后用柱色譜分離，得黃色固體產(chǎn)品1-(3-(三氟甲基)苯乙基)-2-(3-(三氟甲基)苯乙基氨基)-4,6,7-三氟-3-硝基-5-氮雜-1H-吲哚(化合物54),產(chǎn)率66％，熔點(diǎn)：157.6～158.0℃。

高分辨質(zhì)譜C₂₆H₁₆F₉N₄O₂[M-H]^-,理論值575.1135；實(shí)測(cè)值575.1137。

實(shí)施例55：合成1-(4-氯苯乙基)-2-(4-氯苯乙基氨基)-4,6,7-三氟-3-硝基-5-氮雜-1H-吲哚(化合物55)：在25毫升圓底燒瓶中加入五氟吡啶(169mg，1mmol)和1,1-雙(4-氯苯乙基氨基)-2-硝基乙烯(379mg，1.0mmol)后，加入丙酮(15毫升)和碳酸鉀(552mg，4mmol)常溫下通過(guò)磁力攪拌進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)3小時(shí)。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，待原料點(diǎn)完全消失后，用乙酸乙酯對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行萃取，萃取后將有機(jī)層轉(zhuǎn)移至圓底燒瓶中加入適量干燥劑(無(wú)水硫酸鈉)干燥1小時(shí)后，抽濾除去干燥劑，有機(jī)層經(jīng)濃縮干燥后，加入4毫升二氯甲烷溶解后加入適量硅膠拌樣后用柱色譜分離，得黃色固體產(chǎn)品1-(4-氯苯乙基)-2-(4-氯苯乙基氨基)-4,6,7-三氟-3-硝基-5-氮雜-1H-吲哚(化合物55),產(chǎn)率68％，熔點(diǎn)：154.0～154.4℃。

高分辨質(zhì)譜C₂₃H₁₆Cl₂F₃N₄O₂[M-H]^-,理論值507.0608；實(shí)測(cè)值507.0608。

本發(fā)明所合成的中間體1,1-烯二胺化合物結(jié)構(gòu)如表1所示：

表1中間體1,1-烯二胺化合物結(jié)構(gòu)式

本發(fā)明所合成的含全取代3-硝基吲哚化合物結(jié)構(gòu)如表2所示：

表2全取代3-硝基吲哚化合物結(jié)構(gòu)式

第三部分本發(fā)明化合物的抗腫瘤效果

應(yīng)用例

對(duì)本發(fā)明其中的11個(gè)化合物進(jìn)行針對(duì)四種人類腫瘤細(xì)胞株實(shí)驗(yàn)：人卵巢癌(SK-OV-3)、人胃腺癌(SGC-7901)、人肺癌(A549)、人宮頸癌(Hela)。將細(xì)胞測(cè)試用化合物孵育144小時(shí)，然后采用MTT測(cè)定法測(cè)量細(xì)胞毒性(Mossman，T.J.Immunol.Methods 1983，65，55“細(xì)胞活力的快速比色測(cè)試法；細(xì)胞毒性和生長(zhǎng)抑制淋巴因子定量的應(yīng)用”。Green，L.M.J.Immunol.Methods 1984，70，257“細(xì)胞活力的快速比色測(cè)試法；細(xì)胞毒性和生長(zhǎng)抑制淋巴因子定量的應(yīng)用”)，結(jié)果如表3所示。

所得數(shù)據(jù)證實(shí)，本發(fā)明的化合物對(duì)實(shí)體腫瘤、特別是人卵巢癌有明顯的活性。本發(fā)明的化合物對(duì)四種常見(jiàn)的腫瘤細(xì)胞株人卵巢癌(SK-OV-3)、人胃腺癌(SGC-7901)、人肺癌(A549)、人宮頸癌(Hela)具有一定的抑制活性。抗腫瘤活性研究表明，化合物28和39對(duì)人卵巢癌(SK-OV-3)細(xì)胞株的IC₅₀(μg/mL)分別為5.588、8.442，均小于順鉑的IC₅₀(μg/mL)＝12.781，且都小于10μg/mL，相對(duì)于順鉑顯示出優(yōu)越的抗癌活性?；衔?8對(duì)人肺癌(A549)、人宮頸癌(Hela)細(xì)胞株的IC₅₀(μg/mL)分別為11.991、6.362，均小于順鉑的IC₅₀，相對(duì)于順鉑顯示出優(yōu)越的抗癌活性。

表3本發(fā)明部分化合物對(duì)人體腫瘤細(xì)胞株的細(xì)胞毒性

以上顯示和描述了本發(fā)明的基本原理、主要特征和本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)。本行業(yè)的技術(shù)人員應(yīng)該了解，本發(fā)明不受上述實(shí)施例的限制，上述實(shí)施例和說(shuō)明書中描述的只是說(shuō)明本發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下，本發(fā)明還會(huì)有各種變化和改進(jìn)，這些變化和改進(jìn)都落入要求保護(hù)的本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明要求保護(hù)范圍由所附的權(quán)利要求書及其等效物界定。