本發(fā)明涉及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一類新型茚滿類衍生物及其合成方法以及作為mao-b抑制劑的藥物用途。
背景技術(shù)：
帕金森病(parkinson’sdisease,pd)是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，在老人病中發(fā)病率居第二。我國65歲以上人群pd患病率大約是1.7％。醫(yī)藥經(jīng)濟報顯示：自2007年以來我國治療pd的藥物銷售額一直穩(wěn)步增長，2009年抗pd藥物銷售額達到7.62億元。2015年4月11日(世界帕金森日)，國際帕金森運動障礙協(xié)會的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示：中國約有200萬pd和運動障礙疾病患者，占世界總數(shù)近一半。目前，市場上沒有藥物能治愈pd，只能緩解。一些藥物存在安全性問題和藥效問題，迫切需要一個安全、高效、高選擇性的藥物。多巴胺(dopamine,da)是去甲基腎上腺素(noradrenaline,na)的前體物質(zhì)，是下丘腦和腦垂體腺中的一種關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)，由多巴胺能神經(jīng)元合成。研究發(fā)現(xiàn)da對軀體運動有非常重要的調(diào)節(jié)作用，多巴胺不足會令人失去控制肌肉的能力，嚴重會令病人的手腳不自主地震顫或?qū)е聀d。pd突出的病理改變是中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的變性死亡，紋狀體da含量顯著減少而致病。
單胺氧化酶(monoamineoxidase，mao)，是一種黃素蛋白酶，存在于許多組織的細胞線粒體外膜上，催化單胺的氧化脫氫作用。mao分為兩種亞型，單胺氧化酶a(mao-a)和單胺氧化酶b(mao-b)。da容易被mao-b誘導(dǎo)生成過氧化氫(h2o2)和其他的活性氧物質(zhì)，導(dǎo)致氧化應(yīng)激升高破壞黑膠質(zhì)中的多巴胺神經(jīng)元細胞，導(dǎo)致da減少。mao-b抑制劑通過抗氧化應(yīng)激、減少多巴胺能神經(jīng)元細胞凋亡以及減少da的氧化來治療pd。mao-b的表達水平隨著年齡的增長提高，作為一個藥物帕金森藥物研發(fā)的靶點，有著廣闊的開發(fā)前景。
截止目前，已公開報道了許多mao-b抑制活性的小分子，例如第一代mao-b抑制劑司來吉蘭(selegiline)，第二代mao-b抑制劑雷沙吉蘭(rasagiline)以及2015年歐洲上市的沙芬酰胺(safinamide)。雖然有若干的mao-b抑制劑被公開，但是目前其應(yīng)用還受到藥代、藥動等方面的限制，并未有長效的藥物，因此迫切需要開發(fā)高效、低毒、藥代動力學(xué)等性質(zhì)得到改善的mao-b抑制劑。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足之處，本發(fā)明所要解決的問題在于提供一種對mao-b具有良好抑制活性和高選擇性的茚滿類衍生物及其合成方法和用途。
本發(fā)明解決技術(shù)問題，采用如下技術(shù)方案：
一種茚滿類衍生物，如式(1)所示：
式中：x1為-ch3或-h；x2為c、n、o或s；n1＝0、1、2或3；n2＝0、1、2、3、4或5；r1為
r2為-h、-f、-cl、-br、-i、-cf3、-ch3、-ch2ch3、-ch(ch3)2、-ph、-nh-co-r3或-co-nh-r4。
r3為-h、
r5為-h、-ch3或-cl；r6為-h、-ch3、-cl、-br、-oh或-ch2-oh。
本發(fā)明茚滿類衍生物的合成方法，如下式所示：
其是首先采用偶聯(lián)反應(yīng)、光延反應(yīng)合成茚酮的衍生物，再經(jīng)亞胺合成以及還原胺化反應(yīng)得到目標化合物；
所述亞胺合成是將茚酮的衍生物溶解在溶劑中，加入酸催化后再加入炔丙胺，反應(yīng)后再加入醋酸鈉，繼續(xù)反應(yīng)合成亞胺中間體；所述還原胺化反應(yīng)是加入還原劑將亞胺中間體還原成仲胺，然后加入氯化氫甲醇溶液使產(chǎn)物析出，即為目標化合物；
所用酸催化劑選自對苯甲磺酸，醋酸，氯化氫甲醇溶液；
所用溶劑選自二氯甲烷、甲苯、四氫呋喃、甲醇等溶劑；
亞胺合成以及還原胺化的反應(yīng)溫度控制在10℃-40℃，優(yōu)選20℃-30℃；亞胺合成反應(yīng)時間優(yōu)選10～15小時，還原胺化時間優(yōu)選3～6小時。炔丙胺現(xiàn)用現(xiàn)蒸，二氯甲烷經(jīng)過除水處理，氯化氫甲醇溶液(甲醇(氯化氫))質(zhì)量分數(shù)在10％-20％。
本發(fā)明所得茚滿類衍生物可用于作為mao-b抑制劑。
本發(fā)明的有益效果體現(xiàn)在：本發(fā)明提供了一類新的茚滿類衍生物，其對mao-b具有良好抑制活性和高選擇性。
具體實施方式
以下結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步說明。
下述實施例中化合物的結(jié)構(gòu)通過核磁共振(nmr)或質(zhì)譜(ms)來確定。nmr位移以百萬分之一(ppm)的單位給出。nmr的測定是用美國安捷倫公司vnmrs600核磁儀，測定溶劑為氘代氯仿(cdcl3)、氘代二甲亞砜、氘代丙酮，內(nèi)標為四甲基硅烷(tms)。ms的測定用acquityuplclctpremierxe(esi)質(zhì)譜儀。
薄層層析硅膠板使用青島gf254硅膠板，規(guī)格是0.15mm-0.2mm，薄層層析分離純化產(chǎn)品采用的規(guī)格是0.4mm-0.5mm。柱層析分離一般采用200-300目硅膠為載體。
下述實施例的起始原料均從市場購買。
下述實施例中，如無特殊說明，反應(yīng)的溫度為室溫、反應(yīng)溶劑為二氯甲烷。
實施例1、4-(2-苯氧乙氧基)-n-炔丙基-1-氨基茚滿
本實施例目標產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)式如下：
合成路線如下：
第一步、4-(2-苯氧乙氧基)-1-茚酮
取4-羥基-1-茚酮1a(5g，33.78mmol)溶解到70ml乙腈中，加入碳酸鉀(8g，57.9mmol)滴加苯氧乙基溴(8g，40mmol)，85℃攪拌反應(yīng)4h，反應(yīng)完全后，反應(yīng)液冷卻至室溫，抽濾，減壓濃縮濾液，得黑色油狀物，再加入100ml乙酸乙酯溶解，旋干拌樣，柱層析色譜法(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)分離提純得到中間產(chǎn)物1b(6.39g，23.85mmol，白色固體，收率70.6％)，直接投入下一步。
1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.38(d,j＝7.5hz,1h),7.34(t,j＝7.8hz,1h),7.31(t,j＝7.9hz,2h),7.09(d,j＝7.7hz,1h),7.00(d,j＝7.1hz,1h),6.97(d,j＝8.2hz,2h),4.44–4.41(m,2h),4.39(dd,j＝5.4,3.5hz,2h),3.06–3.01(m,2h),2.69–2.65(m,2h).
第二步、4-(2-苯氧乙氧基)-n-炔丙基-1-氨基茚滿
取中間產(chǎn)物1b(5g，22mmol)和醋酸(1ml)溶于二氯甲烷中，加入炔丙胺(1.4ml，24mmol)反應(yīng)3h后加入乙酸鈉(2g，25mmol)反應(yīng)11h，將反應(yīng)液抽濾。在濾液里加入乙酸鈉(0.6g，10mmol)，冰浴下，將三乙酰氧基硼氫化鈉(5.2g，25mmol)分批次加入(1040mg×5)，25℃反應(yīng)4h后，抽濾，向濾液中加入氯化氫甲醇溶液(14ml)調(diào)ph<2，有白色固體析出，將白色固體重結(jié)晶，用甲醇溶解，濃縮后加入乙酸乙酯有白色固體析出，抽濾，真空干燥得到白色固體，即為目標產(chǎn)物。
1hnmr(600mhz,dmso)δ10.13(s,2h),7.45–7.13(m,4h),6.99(dd,j＝47.1,15.4hz,4h),4.76(s,1h),4.32(d,j＝15.3hz,4h),3.84(dd,j＝38.6,15.8hz,2h),3.69(d,j＝17.7hz,1h),2.99(s,1h),2.73(s,1h),2.36(s,1h),2.23(s,1h).
實施例2、4-氯-n-(3-2-(1-(炔丙基-1-氨基茚滿)-4基氧)-乙氧苯基)-苯酰胺
本實施例目標產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)式如下：
合成路線如下：
第一步、4-氯-n-(3-(3-羥基)-乙氧苯基)苯酰胺
取化合物對氯苯甲酸(586mg，3.76mmol)、三乙胺(578ml，4.18mmol)和hbtu(1580mg，4.18mmol)溶解于二氯甲烷中，攪拌15min后加入3-氨基苯乙醇2a(286mg，2.09mmol)，25℃反應(yīng)12小時，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液減壓濃縮，加入蒸餾水，乙酸乙酯萃取(50ml×2)，飽和食鹽水洗滌，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮用柱層析色譜法(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)分離提純得到中間產(chǎn)物2b(282.5mg，0.099mmol，白色固體，收率49.6％)。
1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.83(s,1h),7.80(d,j＝8.4hz,2h),7.54(s,1h),7.46(t,j＝10.2hz,1h),7.31(t,j＝7.8hz,3h),7.03(d,j＝7.6hz,1h),3.88(t,j＝6.5hz,2h),2.87(t,j＝6.5hz,2h).
第二步、4-氯-n-(3-(2-(1-酮-2,3-二氫-1h-茚滿)-4-基氧)-乙氧苯基)苯酰胺
取化合物2b(555mg，2.09mmol)、三苯基磷(976mg，3.76mmol)和4-羥基1-茚酮(556mg，3.76mmol)溶解于無水四氫呋喃中，分批加入偶氮二甲酸二叔丁酯(864mg，3.76mmol)，25℃反應(yīng)12小時，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液減壓濃縮，加入蒸餾水，乙酸乙酯萃取(50ml×2)，飽和食鹽水洗滌，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮用柱層析色譜法(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)分離提純得到中間產(chǎn)物2c(546mg，1.35mmol，白色固體，收率60％)。
1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.81(d,j＝8.3hz,1h),7.74(s,1h),7.47(d,j＝8.2hz,1h),7.39(d,j＝8.0hz,1h),7.31(dt,j＝15.6,7.7hz,1h),7.12(d,j＝7.5hz,1h),7.00(d,j＝7.6hz,1h),4.28(t,j＝6.7hz,1h),3.16(t,j＝6.7hz,1h),3.06–2.96(m,1h),2.68–2.61(m,1h).
第三步、4-氯-n-(3-2-(1-(炔丙基-1-氨基茚滿)-4基氧)-乙氧苯基)-苯酰胺
取化合物2c(1g，2.48mmol)和醋酸(0.25ml)溶于二氯甲烷中，加入炔丙胺(0.45ml，2.5mmol)反應(yīng)13h，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液抽濾，向濾液加入乙酸鈉(0.9g，15mmol)，和三乙酰氧基硼氫化鈉(496g，2.48mmol)，攪拌反應(yīng)3h后，抽濾，向濾液中加入甲醇(氯化氫)(4ml)調(diào)ph<2，有白色固體析出，將白色固體重結(jié)晶，用甲醇溶解，濃縮后加入乙酸乙酯有白色固體析出，抽濾，真空干燥得到白色固體，即為目標產(chǎn)物。
1hnmr(600mhz,dmso)δ9.85(s,2h),7.98(d,j＝8.3hz,2h),7.75(s,1h),7.59(t,j＝10.2hz,3h),7.29–7.21(m,3h),7.06(d,j＝7.5hz,1h),7.02–6.95(m,1h),4.75(s,2h),4.21(t,j＝6.4hz,4h),3.71(s,1h),2.98–2.91(m,2h),2.77–2.68(m,1h),2.36(dd,j＝14.2,6.9hz,1h),2.23–2.13(m,1h).
實施例3、4-2-(萘基-1-基氧)-乙氧基-n-炔丙基1-氨基茚滿
本實施例目標產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)式如下：
合成路線如下：
第一步、取化合物溴萘(2ml，20.9mmol)、無水氯化酮(100mg，0.75mmol)和碳酸鉀(3588mg，26mmol)溶解于乙二醇(40ml)中，100℃反應(yīng)12小時，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，反應(yīng)液減壓濃縮，加入蒸餾水，乙酸乙酯萃取(50ml×2)，飽和食鹽水洗滌，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮用柱層析色譜法(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)分離提純得到中間產(chǎn)物3a(950mg，12mmol，淺黃色液體，收率60％)。
1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.39(t,j＝8.2hz,1h),7.86(dd,j＝15.6,8.6hz,1h),7.53(ddd,j＝11.1,10.0,5.6hz,3h),7.40(t,j＝7.9hz,1h),6.75(d,j＝7.6hz,1h),4.17–4.13(m,2h),4.08–4.04(m,2h),3.25(s,1h).
第二步、取化合物3a(600mg，7.5mmol)、三苯基磷(2360mg，9mmol)和4-羥基1-茚酮(1332mg，9mmol)溶解于無水四氫呋喃中，分批加入偶氮二甲酸二叔丁酯(2070mg，9mmol)，25℃反應(yīng)12小時，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液減壓濃縮，加入蒸餾水，乙酸乙酯萃取(50ml×2)，飽和食鹽水洗滌，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮用柱層析色譜法(石油醚：乙酸乙酯＝8：1)分離提純得到中間產(chǎn)物3b(1025mg，3.8mmol，白色固體，收率49.6％)。
1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.21(d,j＝8.4hz,1h),7.81(d,j＝8.1hz,1h),7.46(ddd,j＝22.5,15.2,7.1hz,3h),7.41–7.34(m,3h),7.16(d,j＝7.2hz,1h),6.90(d,j＝7.6hz,1h),4.57(s,4h),3.15–2.84(m,2h),2.73–2.52(m,2h).
第三步、取化合物3b(2g，6.67mmol)和醋酸(0.3ml)溶于二氯甲烷中，加入炔丙胺(0.8ml，8mmol)和乙酸鈉(0.9g，15mmol)反應(yīng)13h，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液抽濾，向濾液加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.65g，8mmol)，攪拌反應(yīng)3.5h后，抽濾，向濾液中加入甲醇(氯化氫)(6ml)調(diào)ph<2，有白色固體析出，將白色固體重結(jié)晶，用甲醇溶解，濃縮后加入乙酸乙酯有白色固體析出，抽濾，真空干燥得到白色固體，即為目標產(chǎn)物。
1hnmr(600mhz,dmso)δ10.24(s,2h),7.93(dd,j＝16.8,8.2hz,1h),7.93–7.86(m,3h),7.55(d,j＝8.4hz,1h),7.53–7.44(m,2h),7.36–7.27(m,1h),7.25–7.16(m,1h),7.07(d,j＝8.1hz,1h),4.77(dd,j＝7.5,4.3hz,1h),4.57(s,4h),3.91–3.81(m,2h),3.72(d,j＝0.7hz,1h),3.14–3.07(m,1h),2.91–2.77(m,1h),2.39(td,j＝14.5,7.9hz,1h),2.31–2.23(m,1h).
實施例4、4-芐氧基-n-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氫-1h-茚滿-1-胺
本實施例目標產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)式如下：
合成路線如下：
第一步、4-芐氧基-2,3-二氫-1h-茚滿-1-酮
取化合物4-羥基1-茚酮(1g，6.75mmol)、溴化芐(1.18g，7.42mmol)和碳酸鉀(1.2g，8mmol)溶解于丙酮中，85℃反應(yīng)5h，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，反應(yīng)液抽濾，濾液減壓濃縮，加入蒸餾水，乙酸乙酯萃取(50ml×2)，飽和食鹽水洗滌，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮用柱層析色譜法(石油醚：乙酸乙酯＝12：1)分離提純得到中間產(chǎn)物4a(1.2g，5.4mmol，白色固體，收率80％)。
1hnmr(600mhz,dmso)δ7.47(d,j＝7.5hz,2h),7.38(dd,j＝14.0,6.4hz,2h),7.35(d,j＝7.6hz,1h),7.32(t,j＝7.4hz,1h),7.29(d,j＝7.9hz,1h),7.20(d,j＝7.5hz,1h),5.22(s,2h),3.07–2.90(m,2h),2.66–2.54(m,2h).
第二步、4-芐氧基-n-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氫-1h-茚滿-1-胺
取化合物4a(0.95g，4mmol)和醋酸(0.2ml)溶于二氯甲烷中，加入炔丙胺(0.35ml，3.1mmol)，反應(yīng)2h后，加入乙酸鈉(0.6g，10mmol)反應(yīng)12h。將反應(yīng)液抽濾，在濾液里加入乙酸鈉(0.2g，3.3mmol)，冰浴下，將三乙酰氧基硼氫化鈉(1g，3mmol)分批次加入(200mg×5)，25℃反應(yīng)4h后，抽濾，向濾液中加入甲醇(氯化氫)(10ml)調(diào)ph<2，有白色固體析出，將白色固體重結(jié)晶，用甲醇溶解，濃縮后加入乙酸乙酯有白色固體析出，抽濾，真空干燥得到白色固體，即為目標產(chǎn)物。
1hnmr(600mhz,dmso)δ8.73(s,2h),7.44(d,j＝7.4hz,2h),7.41–7.34(m,3h),7.32(t,j＝7.3hz,1h),7.26–7.18(m,1h),7.04(d,j＝8.1hz,1h),5.15(s,2h),4.78(dd,j＝7.7,4.3hz,1h),3.92–3.79(m,2h),3.74(t,j＝2.4hz,1h),3.12–3.01(m,1h),2.84–2.75(m,1h),2.40(td,j＝14.2,8.3hz,1h),2.27(dq,j＝8.7,4.6hz,1h).
實施例5、4-((4-甲基芐基)氧基)-n-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氫-1h-茚滿-1-胺
本實施例目標產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)式如下：
合成路線如下：
第一步、4-((4-甲基芐基)氧基)-2,3-二氫-1h-茚滿-1-酮
參照實施例4，將芐溴換成4-甲基芐溴，其他條件不變。
1hnmr(600mhz,dmso)δ7.25(d,j＝7.3hz,3h),7.18(dd,j＝16.9,9.2hz,1h),7.06(d,j＝7.5hz,2h),7.01(d,j＝8.0hz,1h),5.07(s,2h),3.07–2.68(m,2h),2.70–2.52(m,2h).
第二步、4-((4-甲基芐基)氧基)-n-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氫-1h-茚滿-1-胺
參照實施例4，將化合物4a換成化合物5a，其他條件不變。
1hnmr(600mhz,dmso)δ10.09(s,2h),7.30(d,j＝7.4hz,3h),7.21(dd,j＝16.9,9.2hz,1h),7.16(d,j＝7.5hz,2h),7.01(d,j＝8.0hz,1h),5.07(s,2h),4.76(s,1h),3.84(dd,j＝38.9,16.5hz,2h),3.69(d,j＝26.3hz,1h),3.06–2.97(m,1h),2.76(dd,j＝14.9,6.3hz,1h),2.27(s,3h),2.25–2.19(m,1h).
實施例6、4-((3-氯芐基)氧基)-n-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氫-1h-茚滿-1-胺
本實施例目標產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)式如下：
合成路線如下：
第一步、4-((3-氯芐基)氧基)-2,3-二氫-1h-茚滿-1-酮
參照實施例4，將芐溴換成3-氯芐溴，其他條件不變。
1hnmr(600mhz,dmso)δ7.52(s,1h),7.44–7.31(m,4h),7.26(d,j＝7.9hz,1h),7.21(t,j＝10.7hz,1h),5.23(s,2h),3.07–2.68(m,2h),2.70–2.52(m,2h).
第二步、4-((3-氯芐基)氧基)-n-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氫-1h-茚滿-1-胺
參照實施例4，將化合物4a換成化合物6a，其他條件不變。
1hnmr(600mhz,dmso)δ10.00(d,j＝140.2hz,2h),7.48(s,1h),7.44–7.21(m,5h),7.01(dd,j＝7.8,3.7hz,1h),5.16(d,j＝2.0hz,2h),4.78(dd,j＝7.4,4.2hz,1h),3.95–3.77(m,2h),3.71(t,j＝2.5hz,1h),3.05(dd,j＝15.8,7.1hz,1h),2.87–2.73(m,1h),2.44–2.34(m,1h),2.24(s,1h).
實施例7、4-((3-氟芐基)氧基)-n-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氫-1h-茚滿-1-胺
本實施例目標產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)式如下：
合成路線如下：
第一步、4-((3-氟芐基)氧基)-2,3-二氫-1h-茚滿-1-酮
參照實施例4，將芐溴換成3-氟芐溴，其他條件不變。
1hnmr(600mhz,dmso)δ7.52(s,1h),7.44–7.31(m,4h),7.26(d,j＝7.9hz,1h),7.21(t,j＝10.7hz,1h),5.23(s,2h),3.07–2.68(m,2h),2.70–2.52(m,2h).
第二步、4-((3-氟芐基)氧基)-n-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氫-1h-茚滿-1-胺
參照實施例4，將化合物4a換成化合物7a，其他條件不變。
1hnmr(600mhz,dmso)δ9.99(s,2h),7.47–7.37(m,1h),7.32–7.21(m,4h),7.13(td,j＝8.8,2.4hz,1h),7.01(d,j＝8.0hz,1h),5.17(s,2h),4.78(dd,j＝7.6,4.2hz,1h),3.87(q,j＝16.6hz,2h),3.75–3.66(m,1h),3.13–2.93(m,1h),2.88–2.76(m,1h),2.41(td,j＝14.6,7.9hz,1h),2.28–2.14(m,1h).
實施例8、4-((3,4-二氟芐基)氧基)-n-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氫-1h-茚滿-1-胺
本實施例目標產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)式如下：
合成路線如下：
第一步、4-((3,4-二氟芐基)氧基))-2,3-二氫-1h-茚滿-1-酮
參照實施例4，將芐溴換成3,4-二氟芐溴，其他條件不變。
1hnmr(600mhz,dmso)δ7.52–7.41(m,2h),7.29(dd,j＝6.8,2.4hz,2h),7.24(t,j＝7.8hz,1h),7.01(d,j＝8.0hz,1h),5.13(s,2h),3.07–2.68(m,2h),2.70–2.52(m,2h).
第二步、4-((3,4-二氟芐基)氧基)-n-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氫-1h-茚滿-1-胺
參照實施例4，將化合物4a換成化合物8a，其他條件不變。
1hnmr(600mhz,dmso)δ9.94(s,2h),7.52–7.41(m,2h),7.29(dd,j＝6.8,2.4hz,2h),7.24(t,j＝7.8hz,1h),7.01(d,j＝8.0hz,1h),5.13(s,2h),4.77(s,1h),3.88(q,j＝16.6hz,2h),3.72(s,1h),3.09–2.96(m,1h),2.81(ddd,j＝16.2,8.8,4.8hz,1h),2.40(td,j＝14.2,8.4hz,1h),2.29–2.17(m,1h).
實施例9、4-(萘-2-基甲氧基)-n-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氫-1h-茚滿-1-胺
本實施例目標產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)式如下：
合成路線如下：
第一步、4-(萘-2-基甲氧基)-2,3-二氫-1h-茚滿-1-酮
參照實施例4，將芐溴換成2-溴甲基萘，其他條件不變。
1hnmr(600mhz,dmso)δ7.93(dd,j＝16.8,8.2hz,1h),7.93–7.86(m,3h),7.55(d,j＝8.4hz,1h),7.53–7.44(m,2h),7.36–7.27(m,1h),7.25–7.16(m,1h),7.07(d,j＝8.1hz,1h),5.23(s,2h),3.07–2.68(m,2h),2.70–2.52(m,2h).
第二步、4-(萘-2-基甲氧基)-n-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氫-1h-茚滿-1-胺
參照實施例4，將化合物4a換成化合物9a，其他條件不變。
1hnmr(600mhz,dmso)δ10.24(s,2h),7.93(dd,j＝16.8,8.2hz,1h),7.93–7.86(m,3h),7.55(d,j＝8.4hz,1h),7.53–7.44(m,2h),7.36–7.27(m,1h),7.25–7.16(m,1h),7.07(d,j＝8.1hz,1h),5.29(s,2h),4.77(dd,j＝7.5,4.3hz,1h),3.91–3.81(m,2h),3.72(d,j＝0.7hz,1h),3.14–3.07(m,1h),2.91–2.77(m,1h),2.39(td,j＝14.5,7.9hz,1h),2.31–2.23(m,1h).
實施例10、4-((4-氟芐基)氧基)-n-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氫-1h-茚滿-1-胺
本實施例目標產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)式如下：
合成路線如下：
第一步、4-((4-氟芐基)氧基)-2,3-二氫-1h-茚滿-1-酮
參照實施例4，將芐溴換成4-氟芐溴，其他條件不變。
1hnmr(600mhz,dmso)δ7.41(d,j＝7.4hz,2h),7.38–7.31(m,3h),7.29(t,j＝7.3hz,1h),7.21(t,j＝7.8hz,1h),7.01(d,j＝8.1hz,1h),5.12(s,2h),3.14–3.07(m,2h),2.73–2.65(m,2h).
第二步、4-((4-氟芐基)氧基)-n-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氫-1h-茚滿-1-胺
參照實施例4，將化合物4a換成化合物10a，其他條件不變。
1hnmr(600mhz,dmso)δ9.21–8.04(m,2h),7.41(d,j＝7.4hz,2h),7.38–7.31(m,3h),7.29(t,j＝7.3hz,1h),7.21(t,j＝7.8hz,1h),7.01(d,j＝8.1hz,1h),5.12(s,2h),4.75(dd,j＝7.7,4.3hz,1h),3.81(tt,j＝23.4,4.3hz,2h),3.71(t,j＝2.4hz,1h),3.08–2.99(m,1h),2.82–2.71(m,1h),2.37(td,j＝14.2,8.3hz,1h),2.24(dq,j＝8.7,4.6hz,1h).
實施例11、4-((4-三氟甲基芐基)氧基)-n-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氫-1h-茚滿-1-胺
本實施例目標產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)式如下：
合成路線如下：
第一步、4-((4-三氟甲基芐基)氧基)-2,3-二氫-1h-茚滿-1-酮
參照實施例4，將芐溴換成4-三氟甲基芐溴，其他條件不變。
1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.66(d,j＝8.1hz,2h),7.57(d,j＝8.0hz,2h),7.38(d,j＝7.6hz,1h),7.32(t,j＝7.7hz,1h),7.05(d,j＝7.8hz,1h),5.22(s,2h),3.14–3.07(m,2h),2.73–2.65(m,2h).
第二步、4-((4-三氟甲基芐基)氧基)-n-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氫-1h-茚滿-1-胺
參照實施例4，將化合物4a換成化合物11a，其他條件不變。
1hnmr(600mhz,dmso)δ8.76(s,2h),7.50–7.43(m,2h),7.32(d,j＝7.6hz,1h),7.27–7.12(m,3h),7.01(d,j＝8.1hz,1h),5.15–4.96(m,2h),4.75(dd,j＝7.7,4.4hz,1h),3.88–3.73(m,2h),3.67(d,j＝2.3hz,1h),3.09–2.95(m,1h),2.76(ddd,j＝13.5,8.4,4.6hz,1h),2.37(td,j＝14.3,7.6hz,1h),2.29–2.17(m,1h).
實施例12、4-((3-溴芐基)氧基)-n-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氫-1h-茚滿-1-胺
本實施例目標產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)式如下：
合成路線如下：
第一步、4-((3-溴芐基)氧基)-2,3-二氫-1h-茚滿-1-酮
參照實施例4，將芐溴(1.18g，7.42mmol)換成3-溴芐溴(1.28g，7.42mmol)，其他條件不變。
1hnmr(600mhz,dmso)δ7.66(s,1h),7.50(d,j＝7.9hz,1h),7.46(d,j＝7.6hz,1h),7.34(ddd,j＝7.7,5.2,2.8hz,2h),7.25(dd,j＝7.9,2.6hz,1h),7.20(d,j＝7.5hz,1h),5.21(d,j＝3.2hz,2h),2.97(d,j＝5.1hz,2h),2.62–2.55(m,2h).
第二步、4-((3-溴芐基)氧基)-n-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氫-1h-茚滿-1-胺
參照實施例4，將化合物4a換成化合物12a，其他條件不變。
1hnmr(600mhz,dmso)δ10.07(s,2h),7.62(s,1h),7.50(d,j＝7.9hz,1h),7.43(d,j＝7.6hz,1h),7.36–7.29(m,2h),7.22(dd,j＝23.1,15.3hz,1h),7.00(d,j＝8.1hz,1h),5.15(s,j＝13.3hz,2h),4.77(dd,j＝7.4,4.3hz,1h),3.85(dd,j＝37.7,16.7hz,2h),3.74(d,j＝25.1hz,1h),3.13–2.90(m,1h),2.86–2.69(m,1h),2.39(td,j＝14.4,8.2hz,1h),2.29–2.19(m,1h).
實施例13、4-((3-甲基芐基)氧基)-n-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氫-1h-茚滿-1-胺
本實施例目標產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)式如下：
合成路線如下：
第一步、4-((3-甲基芐基)氧基)-2,3-二氫-1h-茚滿-1-酮
參照實施例4，將芐溴(1.18g，7.42mmol)換成3-甲基芐溴(1.28g，7.42mmol)，其他條件不變。
1hnmr(600mhz,dmso)δ7.66(s,1h),7.50(d,j＝7.9hz,1h),7.46(d,j＝7.6hz,1h),7.34(ddd,j＝7.7,5.2,2.8hz,2h),7.25(dd,j＝7.9,2.6hz,1h),7.20(d,j＝7.5hz,1h),5.21(d,j＝3.2hz,2h),2.97(d,j＝5.1hz,2h),2.62–2.55(m,2h),2.1(s,3h).
第二步、4-((3-甲基芐基)氧基)-n-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氫-1h-茚滿-1-胺
參照實施例4，將化合物4a換成化合物13a，其他條件不變。
1hnmr(600mhz,dmso)δ8.73(s,2h),7.44(d,j＝7.4hz,2h),7.41–7.34(m,3h),7.32(t,j＝7.3hz,1h),7.26–7.18(m,1h),7.04(d,j＝8.1hz,1h),5.15(s,2h),4.78(dd,j＝7.7,4.3hz,1h),3.92–3.79(m,2h),3.74(t,j＝2.4hz,1h),3.12–3.01(m,1h),2.84–2.75(m,1h),2.40(td,j＝14.2,8.3hz,1h),2.27(dq,j＝8.7,4.6hz,1h).
實施例14、4-苯乙氧基-n-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氫-1h-茚滿-1-胺
本實施例目標產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)式如下：
合成路線如下：
第一步、4-苯乙氧基-2,3-二氫-1h-茚滿-1-酮
取化合物4-羥基-1-茚酮(1g，6.75mmol)、苯乙醇(893.8mg，8.78mmol)和三苯基磷(2.28g，8.78mmol)溶解于四氫呋喃中，再加入偶氮二甲酸二叔丁酯(2.02g，8.78mmol)，30℃反應(yīng)12小時，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液減壓濃縮，加入蒸餾水，乙酸乙酯萃取(50ml×2)，飽和食鹽水洗滌，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮用柱層析色譜法(石油醚：乙酸乙酯＝8：1)分離提純得到中間產(chǎn)物14a(1.02g，4.44mmol，白色固體，收率65.8％)。
1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.32(dq,j＝15.3,7.6hz,6h),7.26(t,j＝7.0hz,1h),7.00(d,j＝7.7hz,1h),7.00(d,j＝7.7hz,1h),4.26(t,j＝6.8hz,2h),3.15(t,j＝6.8hz,2h),3.02(dd,j＝14.7,9.2hz,2h),2.73–2.54(m,2h).
第二步、4-苯乙氧基-n-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氫-1h-茚滿-1-胺
取化合物14a(1.42g，4.4mmol)和醋酸(0.2ml)溶于二氯甲烷中，加入炔丙胺(0.25ml，4.6mmol)，反應(yīng)1h后，加入乙酸鈉(0.6g，10mmol)反應(yīng)13h。將反應(yīng)液抽濾，在濾液里加入乙酸鈉(0.2g，3.3mmol)，冰浴下，將三乙酰氧基硼氫化鈉(1g，3mmol)分批次加入(200mg×5)，25℃反應(yīng)4h后，抽濾，向濾液中加入甲醇(氯化氫)(6ml)調(diào)ph<2，有白色固體析出，將白色固體重結(jié)晶，用甲醇溶解，濃縮后加入乙酸乙酯有白色固體析出，抽濾，真空干燥得到白色固體，即為目標產(chǎn)物。
1hnmr(600mhz,dmso)δ10.08(d,j＝50.4hz,2h),7.34–7.24(m,5h),7.20(ddd,j＝9.9,8.3,4.9hz,2h),6.96(dd,j＝8.0,3.5hz,1h),4.74(dd,j＝7.5,4.1hz,1h),4.18(t,j＝6.6hz,2h),3.91–3.75(m,2h),3.74–3.65(m,1h),3.00(t,j＝6.6hz,2h),2.98–2.90(m,1h),2.69(ddd,j＝13.8,8.6,4.5hz,1h),2.41–2.27(m,1h),2.21(ddd,j＝18.2,8.5,4.4hz,1h).
實施例15、4-(3-氯苯乙基)氧基-n-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氫-1h-茚滿-1-胺
本實施例目標產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)式如下：
合成路線如下：
第一步、4-(3-氯苯乙基)氧基-2,3-二氫-1h-茚滿-1-酮
參照實施例14，將苯乙醇換成3-氯苯乙醇，其他條件不變。
1hnmr(600mhz,dmso)δ7.41(s,1h),7.36–7.22(m,5h),7.17(d,j＝7.5hz,1h),4.27(t,j＝6.5hz,1h),3.06(t,j＝6.5hz,1h),2.87–2.80(m,1h),2.61–2.52(m,1h).
第二步、4-(3-氯苯乙基)氧基-n-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氫-1h-茚滿-1-胺
參照實施例14，將14a換成15a，其他條件不變。
1hnmr(600mhz,dmso)δ10.08(d,j＝4.4hz,2h),7.39(s,1h),7.32(d,j＝7.7hz,1h),7.30(d,j＝3.2hz,1h),7.28(d,j＝6.6hz,1h),7.27–7.25(m,1h),7.24–7.20(m,1h),6.97(t,j＝6.9hz,1h),4.73(d,j＝28.8hz,1h),4.19(t,j＝6.5hz,2h),3.90–3.77(m,2h),3.69(dd,j＝7.2,4.8hz,1h),3.02(t,j＝6.4hz,2h),3.00–2.89(m,1h),2.68(ddd,j＝16.2,8.8,4.6hz,1h),2.37(td,j＝14.4,8.3hz,1h),2.27–2.19(m,1h).
實施例16、4-(4-氯苯乙基)氧基-n-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氫-1h-茚滿-1-胺
本實施例目標產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)式如下：
合成路線如下：
第一步、4-(4-氯苯乙基)氧基-2,3-二氫-1h-茚滿-1-酮
參照實施例14，將苯乙醇換成4-氯苯乙醇，其他條件不變。
1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.33(d,j＝7.4hz,1h),7.32–7.27(m,1h),7.23(d,j＝8.4hz,1h),6.98(s,1h),4.22(t,j＝6.5hz,1h),3.11(t,j＝6.5hz,1h),3.03–2.88(m,1h),2.72–2.55(m,1h).
第二步、4-(4-氯苯乙基)氧基-n-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氫-1h-茚滿-1-胺
參照實施例14，將14a換成16a，其他條件不變。
1hnmr(600mhz,dmso)δ9.87(s,2h),7.37–7.34(m,2h),7.33(d,j＝8.7hz,2h),7.24(q,j＝7.3hz,2h),7.04–6.92(m,1h),4.75(dd,j＝7.6,3.9hz,1h),4.19(t,j＝6.4hz,2h),3.95–3.81(m,2h),3.71(s,1h),3.01(t,j＝6.4hz,2h),2.91(dd,j＝37.2,29.0hz,1h),2.68(ddd,j＝59.7,28.3,24.0hz,1h),2.38(td,j＝14.9,7.8hz,1h),2.19(s,1h).
實施例17、n-(3-(2-((1-((丙基-2炔-1-基)胺)-2,3-二氫-1h-茚滿-4-基)氧基)乙氧基)苯基)乙酰胺
本實施例目標產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)式如下：
合成路線如下：
第一步、間醋氨酚
將醋酸(0.28ml，4.87mmol)、苯并三氮唑-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸鹽(hbtu)(2.4g，6.33mmol)、三乙胺(0.88ml，6.33mmol)溶于二氯甲烷中攪拌20min，加入化合物間氨基苯酚(955.8mg，6.33mmol)，室溫反應(yīng)12h。反應(yīng)結(jié)束后，濃縮反應(yīng)液。加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮用柱層析色譜法(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)分離提純得到中間產(chǎn)物(0.64g，3.2mmol，白色固體，收率65.8％)。
1hnmr(600mhz,dmso)δ9.76(s,1h),9.31(d,j＝2.0hz,1h),7.16(d,j＝1.7hz,1h),7.02(t,j＝8.0hz,1h),6.89(d,j＝8.0hz,1h),6.39(d,j＝8.0hz,1h),1.99(s,3h).
第二步、4-(2-羥基乙氧基)-2,3-二氫-1h-茚滿-1-酮
取化合物4-羥基1-茚酮(1g，6.75mmol)、2-溴乙醇(1.18g，7.42mmol)和碳酸鉀(1.6g，12mmol)溶解于乙腈中，85℃反應(yīng)7h，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，反應(yīng)液抽濾，濾液減壓濃縮，加入蒸餾水，乙酸乙酯萃取(50ml×2)，飽和食鹽水洗滌，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮用柱層析色譜法(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)分離提純得到中間產(chǎn)物17b(1.1g，5.4mmol，白色固體，收率80％)。
1hnmr(600mhz,dmso)δ7.37(t,j＝7.7hz,1h),7.24(d,j＝6.7hz,1h),7.20(d,j＝7.5hz,1h),4.90(t,j＝5.5hz,1h),4.11(t,j＝4.9hz,1h),3.76(q,j＝5.1hz,1h),3.00–2.94(m,1h),2.61(dd,j＝15.9,10.4hz,1h).
第三步、n-(3-(2-((1-酮-2,3-二氫-1h-茚滿-4-基)氧基)乙氧基)苯基)乙酰胺
取化合物17a(1.3g，6.75mmol)、17b(1.73g，8.78mmol)和三苯基磷(2.28g，8.78mmol)溶解于四氫呋喃中，反應(yīng)10min中，加入偶氮二甲酸二叔丁酯(2.02g，8.78mmol)，30℃反應(yīng)12小時，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液減壓濃縮，加入蒸餾水，乙酸乙酯萃取(50ml*2)，飽和食鹽水洗滌，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮用柱層析色譜法(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)分離提純得到中間產(chǎn)物17c(1.6g，4.91mmol，白色固體，收率72.8％)。
1hnmr(300mhz,dmso)δ9.92(s,1h),7.37(dt,j＝13.5,7.7hz,3h),7.21(dd,j＝14.5,7.5hz,2h),7.13–7.03(m,1h),6.68(dd,j＝8.0,2.0hz,1h),4.44(dd,j＝5.6,3.0hz,2h),4.32(dd,j＝5.5,3.0hz,2h),2.99–2.88(m,2h),2.61(dd,j＝6.7,4.5hz,2h),2.03(s,3h).
第四步、n-(3-(2-((1-((丙基-2炔-1-基)胺)-2,3-二氫-1h-茚滿-4-基)氧基)乙氧基)苯基)乙酰胺
取化合物17c(1g，3mmol)和醋酸(0.15ml)溶于二氯甲烷中，加入炔丙胺(0.21ml，3.6mmol)反應(yīng)5h，加入乙酸鈉(0.49g，6mmol)，繼續(xù)反應(yīng)10h，反應(yīng)結(jié)束后抽濾，二氯甲烷洗滌濾餅，濃縮濾液，向濾液里加入乙酸鈉(0.49g，6mmol)，冰浴下分批加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1g，3mmol)，攪拌反應(yīng)3h后，抽濾，向濾液中加入甲醇(氯化氫)(6ml)調(diào)ph<2，有白色固體析出，將白色固體重結(jié)晶，用甲醇溶解，濃縮后加入乙酸乙酯有白色固體析出，抽濾，真空干燥得到白色固體。
1hnmr(300mhz,dmso)δ9.87(s,2h),9.92(s,1h),7.37(dt,j＝13.5,7.7hz,3h),7.21(dd,j＝14.5,7.5hz,2h),7.13–7.03(m,1h),6.68(dd,j＝8.0,2.0hz,1h),4.44(dd,j＝5.6,3.0hz,2h),4.32(dd,j＝5.5,3.0hz,2h),4.19(t,j＝6.4hz,2h),3.95–3.81(m,2h),3.71(s,1h),2.91(dd,j＝37.2,29.0hz,1h),2.68(ddd,j＝59.7,28.3,24.0hz,1h),2.38(td,j＝14.9,7.8hz,1h),2.19(s,1h),2.03(s,3h).
實施例18、2-氯-n-(3-(2-((1-((丙基-2炔-1-基)胺)-2,3-二氫-1h-茚滿-4-基)氧基)乙氧基)苯基)乙酰胺
本實施例目標產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)式如下：
合成路線如下：
第一步、3-(2-((1-酮--2,3-二氫-1h-茚滿-4-基)氧基)乙氧基)苯胺
取化合物17c(4g，12.3mmol)溶于20％鹽酸中，95℃回流5h，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，氫氧化鈉水溶液調(diào)ph＝8-9，乙酸乙酯萃取(60ml×4)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮用柱層析色譜法(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)分離提純得到中間產(chǎn)物18a(2.23g，7.84mmol，白色固體，收率63.8％)。
1hnmr(300mhz,dmso)δ7.40(t,j＝7.7hz,1h),7.36–7.27(m,1h),7.23(d,j＝7.4hz,1h),6.91(t,j＝8.1hz,1h),6.29–6.01(m,1h),5.07(s,1h),4.40(dd,j＝5.4,3.2hz,1h),4.25(dd,j＝5.3,3.3hz,1h),3.04–2.88(m,1h),2.61(dd,j＝6.7,4.6hz,1h).
第二步、2-氯-n-(3-(2-((1-酮-2,3-二氫-1h-茚滿-4-基)氧基)乙氧基)苯基)乙酰胺
取18a(2g，7mmol)溶于二氯甲烷中，加入碳酸鉀攪拌后，冰浴下緩慢加入氯乙酰氯(0.75ml，10mmol)，室溫反應(yīng)6h，反應(yīng)結(jié)束后抽濾，二氯甲烷洗滌濾餅。合并有機相，飽和食鹽水洗滌有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮用柱層析色譜法(石油醚：乙酸乙酯＝6：1)分離提純得到中間產(chǎn)物18b(1.91g，5.32mmol，白色固體，收率76％)。
1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.22(s,1h),7.40(t,j＝2.2hz,1h),7.38(d,j＝7.2hz,1h),7.34(t,j＝7.7hz,1h),7.29–7.26(m,1h),7.11–7.06(m,1h),7.02(dd,j＝8.0,1.3hz,1h),6.78(dd,j＝8.2,2.1hz,1h),4.43–4.38(m,4h),4.19(s,2h),3.05–3.02(m,2h),2.68–2.65(m,2h).
第三步、2-氯-n-(3-(2-((1-((丙基-2-炔-1-基)胺)-2,3-二氫-1h-茚滿-4-基)氧基)乙氧基)苯基)乙酰胺
取化合物18b(1.3g，3.6mmol)和醋酸(0.1ml)溶于二氯甲烷中，加入炔丙胺(0.25ml，4.6mmol)，反應(yīng)2h后，加入乙酸鈉(0.5g，6.3mmol)反應(yīng)13h。將反應(yīng)液抽濾，在濾液里加入乙酸鈉(0.5g，6.3mmol)，冰浴下，將三乙酰氧基硼氫化鈉(1g，3mmol)分批次加入(200mg×5)，25℃反應(yīng)4h后，抽濾，向濾液中加入甲醇(氯化氫)(6ml)調(diào)ph<2，有白色固體析出，將白色固體重結(jié)晶，用甲醇溶解，濃縮后加入乙酸乙酯有白色固體析出，抽濾，真空干燥得到白色固體，即為目標產(chǎn)物。
1hnmr(600mhz,cdcl3)δ9.87(s,2h),8.22(s,1h),7.40(t,j＝2.2hz,1h),7.38(d,j＝7.2hz,1h),7.34(t,j＝7.7hz,1h),7.29–7.26(m,1h),7.11–7.06(m,1h),7.02(dd,j＝8.0,1.3hz,1h),6.78(dd,j＝8.2,2.1hz,1h),4.43–4.38(m,2h),4.19(m,3h),3.95–3.81(m,2h),3.71(s,1h),2.91(dd,j＝37.2,29.0hz,1h),2.68(ddd,j＝59.7,28.3,24.0hz,1h),2.38(td,j＝14.9,7.8hz,1h),2.19(m,1h).
實施例19、4-(3-苯氧基丙基氧基)-n-(丙基-2-炔-1-基)-2,3-二氫-1h-茚滿-1-胺
本實施例目標產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)式如下：
合成路線如下：
第一步、4-(3-溴丙氧基)-2,3-二氫-1h-茚滿-1-酮
取化合物4-羥基-1-茚酮1a(1g，6.75mmol)、1,3二溴丙烷(2g，11.7mmol)和碳酸鉀(1.28g，8.78mmol)溶解于乙腈中，80℃反應(yīng)8h，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液抽濾，乙酸乙酯洗滌濾餅，將濾液旋干后加入乙酸乙酯溶解，加入蒸餾水，乙酸乙酯萃取(50ml×2)，飽和食鹽水洗滌，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮用柱層析色譜法(石油醚：乙酸乙酯＝15：1)分離提純得到中間產(chǎn)物19a(1.08g，4.05mmol)，白色固體，收率60％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.35(q,j＝7.7hz,2h),7.05(d,j＝7.3hz,1h),4.21(t,j＝5.7hz,2h),3.64(t,j＝6.3hz,2h),3.11–3.00(m,2h),2.74–2.63(m,2h),2.38(dd,j＝12.0,6.0hz,2h).
第二步、4-(3-苯氧基丙基氧基)-2,3-二氫-1h-茚滿-1-酮
取化合物19a(1.8g，6.75mmol)、苯酚(1.5g，8.78mmol)和碳酸鉀(1.28g，8.78mmol)溶解于乙腈中，80℃反應(yīng)5h，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液抽濾，乙酸乙酯洗滌濾餅，將濾液濃縮，加入蒸餾水，乙酸乙酯萃取(50ml×2)，飽和食鹽水洗滌，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮用柱層析色譜法(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)分離提純得到中間產(chǎn)物19b(1.29g，4.38mmol，白色固體，收率65％。
1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.35–7.26(m,3h),7.05(d,j＝7.5hz,2h),6.95(t,j＝7.3hz,1h),6.93–6.89(m,2h),4.26(t,j＝6.1hz,2h),4.19(t,j＝6.0hz,2h),3.05–3.01(m,2h),2.72–2.59(m,2h),2.32(dd,j＝12.1,6.1hz,2h).
第三步、4-(3-苯氧基丙基氧基)-n-(丙基-2-炔-1-基)-2,3-二氫-1h-茚滿-1-胺
將19b(0.8g，2.7mmol)和醋酸4滴溶于二氯甲烷(25ml)中，加入炔丙胺(0.25ml，4.6mmol)反應(yīng)10h。加入乙酸鈉(0.3g，5mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.8g，2.4mmol)，攪拌反應(yīng)3h后，抽濾，向濾液中加入甲醇(氯化氫)(3ml)調(diào)ph<2，有白色固體析出，將白色固體重結(jié)晶，用甲醇溶解，濃縮后加入乙酸乙酯有白色固體析出，抽濾，真空干燥得到白色固體，即為目標產(chǎn)物。
1hnmr(600mhz,dmso)δ9.87(s,2h),7.35–7.26(m,3h),7.05(d,j＝7.5hz,2h),6.95(t,j＝7.3hz,1h),6.93–6.89(m,2h),4.26(t,j＝6.1hz,2h),4.19(m,3h),3.95–3.81(m,2h),3.71(s,1h),3.05–3.01(m,2h),2.91(dd,j＝37.2,29.0hz,1h),2.68(ddd,j＝59.7,28.3,24.0hz,1h),2.38(td,j＝14.9,7.8hz,1h),2.19(m,1h).
實施例20、4-(3-萘-1-基氧基)丙基氧基)-n-(丙基-2-炔-1-基)-2,3-二氫-1h-茚滿-1-胺
本實施例目標產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)式如下：
合成路線如下：
第一步、4-(3-萘-1-基氧基)丙基氧基)-2,3-二氫-1h-茚滿-1-酮
參照實施例19，將苯酚換成萘酚，其他條件不變。
1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.24(t,j＝12.0hz,1h),7.73(dd,j＝80.5,8.2hz,1h),7.46(ddd,j＝11.6,11.1,5.8hz,3h),7.40–7.29(m,3h),7.06(t,j＝12.0hz,1h),6.83(dd,j＝32.0,7.7hz,1h),4.38(dt,j＝10.0,6.0hz,4h),3.07–2.95(m,2h),2.73–2.62(m,2h),2.48(p,j＝6.0hz,2h).
第二步、4-(3-萘-1-基氧基)丙基氧基)-n-(丙基-2-炔-1-基)-2,3-二氫-1h-茚滿-1-胺
參照實施例19，將19a換成20a，其他條件不變。
1hnmr(600mhz,dmso)δ9.87(s,2h),8.24(t,j＝12.0hz,1h),7.73(dd,j＝80.5,8.2hz,1h),7.46(ddd,j＝11.6,11.1,5.8hz,3h),7.40–7.29(m,3h),7.06(t,j＝12.0hz,1h),6.83(dd,j＝32.0,7.7hz,1h),4.38(dt,j＝10.0,6.0hz,4h),4.19(m,1h),3.71(s,1h),3.07–2.95(m,4h),2.91(dd,j＝37.2,29.0hz,1h),2.68(ddd,j＝59.7,28.3,24.0hz,1h),2.38(td,j＝14.9,7.8hz,1h).
實施例21、4-(3(3-碘苯基氧基)丙基氧基)-n-(丙基-2-炔-1-基)-2,3-二氫-1h-茚滿-1-胺
本實施例目標產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)式如下：
合成路線如下：
第一步、4-(3(3-碘苯基氧基)丙基氧基)-2,3-二氫-1h-茚滿-1-酮
參照實施例19，將苯酚換成間碘苯酚，其他條件不變。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.39–7.31(m,2h),7.28(dd,j＝12.9,4.9hz,2h),7.04(d,j＝7.2hz,1h),6.99(t,j＝8.0hz,1h),6.88(d,j＝8.6hz,1h),4.24(t,j＝6.0hz,2h),4.16(t,j＝6.0hz,2h),3.08–2.99(m,2h),2.74–2.62(m,2h),2.31(p,j＝6.0hz,2h).
第二步、4-(3(3-碘苯基氧基)丙基氧基)-n-(丙基-2-炔-1-基)-2,3-二氫-1h-茚滿-1-胺
參照實施例19，將19a換成21a，其他條件不變。
1hnmr(400mhz,dmso)δ9.87(s,2h),7.39–7.31(m,2h),7.28(dd,j＝12.9,4.9hz,2h),7.04(d,j＝7.2hz,1h),6.99(t,j＝8.0hz,1h),6.88(d,j＝8.6hz,1h),4.24(t,j＝6.0hz,2h),4.19(m,1h),4.16(m,4h),3.71(s,1h),3.08–2.99(m,2h),2.91(dd,j＝37.2,29.0hz,1h),2.68(ddd,j＝59.7,28.3,24.0hz,1h),2.38(td,j＝14.9,7.8hz,1h).
實施例22、4-(3(3,5-二甲基-4氯-苯基氧基)丙基氧基)-n-(丙基-2-炔-1-基)-2,3-二氫-1h-茚滿-1-胺
本實施例目標產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)式如下：
合成路線如下：
第一步、5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3-二甲基苯
取化合物3,5-二甲基-4-氯苯酚22a(1.05g，6.75mmol)、1,3二溴丙烷(1.5g，8.78mmol)和碳酸鉀(1.28g，8.78mmol)溶解于乙腈中，80℃反應(yīng)6小時，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液抽濾，濾液減壓濃縮，加入蒸餾水，乙酸乙酯萃取(50ml×2)，飽和食鹽水洗滌，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮用柱層析色譜法(石油醚：乙酸乙酯＝15：1)分離提純得到中間產(chǎn)物22b(黃色油狀物)，直接投入下一步。
第二步、4-(3(3,5-二甲基-4氯-苯基氧基)丙基氧基)-2,3-二氫-1h-茚滿-1-酮
取化合物22b、4-羥基-1-茚酮(1g，6.75mmol)和碳酸鉀(1.28g，8.78mmol)溶解于乙腈中，80℃反應(yīng)4小時，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液抽濾，濾液減壓濃縮，加入蒸餾水，乙酸乙酯萃取(50ml×2)，飽和食鹽水洗滌，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮用柱層析色譜法(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)分離提純得到中間產(chǎn)物22c(1.6g，5.1mmol，白色固體，收率75.8％)。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.37–7.29(m,2h),7.03(dd,j＝8.2,6.6hz,1h),6.65(s,2h),4.24(t,j＝6.0hz,2h),4.14(t,j＝6.0hz,2h),3.08–2.98(m,2h),2.72–2.62(m,2h),2.36–2.23(m,8h).
第三步、4-(3(3,5-二甲基-4氯-苯基氧基)丙基氧基)-n-(丙基-2-炔-1-基)-2,3-二氫-1h-茚滿-1-胺
參照實施例19，將化合物19a換成22a，其他條件不變。
實施例23、4-(3(4-乙基苯基)氧基)丙基氧基)-n-(丙基-2-炔-1-基)-2,3-二氫-1h-茚滿-1-胺
本實施例目標產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)式如下：
合成路線如下：
第一步、4-(3(4-乙基苯基)氧基)丙基氧基)-2,3-二氫-1h-茚滿-1-酮
參照化合物19a，將原料苯酚換成4-乙基苯酚，其他條件不變。
1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.33(dt,j＝15.1,7.4hz,2h),7.11(d,j＝8.4hz,2h),7.08–7.01(m,1h),6.85(d,j＝8.5hz,2h),4.25(t,j＝6.0hz,2h),4.17(t,j＝6.0hz,2h),3.04–2.99(m,2h),2.69–2.65(m,2h),2.59(q,j＝7.6hz,2h),2.31(p,j＝6.0hz,2h),1.20(t,j＝7.6hz,3h).
第二步、4-(3(4-乙基苯基)氧基)丙基氧基)-n-(丙基-2-炔-1-基)-2,3-二氫-1h-茚滿-1-胺
參照實施例19，將化合物19a換成23a，其他條件不變。
1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.33(dt,j＝15.1,7.4hz,2h),7.11(d,j＝8.4hz,2h),7.08–7.01(m,1h),6.85(d,j＝8.5hz,2h),4.25(t,j＝6.0hz,2h),4.18(m,3h),3.85(dd,j＝37.7,16.7hz,2h),3.74(d,j＝25.1hz,1h),3.04–2.99(m,2h),2.91(dd,j＝37.2,29.0hz,1h),2.68(m,3h),2.38(td,j＝14.9,7.8hz,1h),2.19(s,1h),1.20(t,j＝7.6hz,3h).
實施例24、4-(3(4-異丙基苯基)氧基)丙基氧基)-n-(丙基-2-炔-1-基)-2,3-二氫-1h-茚滿-1-胺
本實施例目標產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)式如下：
合成路線如下：
第一步、4-(3(4-異丙基苯基)氧基))丙基氧基)-2,3-二氫-1h-茚滿-1-酮
參照實施例19，將化合物苯酚換成4-異丙基苯酚，其他條件不變。
1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.33(dt,j＝15.1,7.5hz,2h),7.15(d,j＝8.5hz,2h),7.05(d,j＝7.5hz,1h),6.86(d,j＝8.6hz,2h),4.25(t,j＝6.0hz,2h),4.17(t,j＝6.0hz,2h),3.07–2.97(m,2h),2.86(hept,j＝6.9hz,1h),2.67(dd,j＝6.8,4.7hz,2h),2.31(p,j＝6.0hz,2h),1.22(d,j＝6.9hz,6h).
第二步、4-(3(4-異丙基苯基)氧基)丙基氧基)-n-(丙基-2-炔-1-基)-2,3-二氫-1h-茚滿-1-胺
參照實施例19，將化合物19a換成24a，其他條件不變。
1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.33(dt,j＝15.1,7.5hz,2h),7.15(d,j＝8.5hz,2h),7.05(d,j＝7.5hz,1h),6.86(d,j＝8.6hz,2h),4.77(dd,j＝7.4,4.3hz,1h),4.25(t,j＝6.0hz,2h),4.18(m,3h),3.85(dd,j＝37.7,16.7hz,2h),3.74(d,j＝25.1hz,1h),3.07–2.97(m,2h),2.91(dd,j＝37.2,29.0hz,1h),2.86(hept,j＝6.9hz,1h),2.68(ddd,j＝59.7,28.3,24.0hz,1h),2.38(td,j＝14.9,7.8hz,1h),2.19(s,1h),1.22(d,j＝6.9hz,6h).
實施例25、2-羥基-n-(3-(2-((1-((丙基-2炔-1-基)胺)-2,3-二氫-1h-茚滿-4-基)氧基)乙氧基)苯基)乙酰胺
本實施例目標產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)式如下：
合成路線如下：
第一步、2-羥基n-(3-(2-((1-酮--2,3-二氫-1h-茚滿-4-基)氧基)乙氧基)苯基)乙酰胺
將羥基乙酸(371mg，4.87mmol)、苯并三氮唑-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸鹽(hbtu)(2.4g，6.33mmol)、三乙胺(0.88ml，6.33mmol)溶于二氯甲烷(30ml)中攪拌20min，加入化合物18a(1804mg，6.33mmol)，室溫反應(yīng)12h。反應(yīng)結(jié)束后，濃縮反應(yīng)液。加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮用柱層析色譜法(石油醚：乙酸乙酯＝1：3)分離提純得到中間產(chǎn)物25a(761mg，2.23mmol，白色固體，收率45.8％)。
1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.22(s,1h),7.40(t,j＝2.2hz,1h),7.38(d,j＝7.2hz,1h),7.34(t,j＝7.7hz,1h),7.29–7.26(m,1h),7.11–7.06(m,1h),7.02(dd,j＝8.0,1.3hz,1h),6.78(dd,j＝8.2,2.1hz,1h),4.43–4.38(m,4h),4.19(s,2h),3.4(m,1h),3.05–3.02(m,2h),2.68–2.65(m,2h).
第二步、2-羥基-n-(3-(2-((1-((丙基-2炔-1-基)胺)-2,3-二氫-1h-茚滿-4-基)氧基)乙氧基)苯基)乙酰胺
將化合物25a(2g，5.8mmol)和醋酸(0.3ml)溶于二氯甲烷(40ml)中，30℃反應(yīng)3小時，加入炔丙胺(0.41ml，7.6mmol)反應(yīng)23h，加入乙酸鈉(1g，12.2mmol)反應(yīng)11h。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液抽濾，二氯甲烷洗滌，合并濾液，將濾液濃縮，加入乙酸鈉(0.5g，6.1mmol),分批加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.27g，6mmol)，攪拌反應(yīng)5h后，抽濾，向濾液中加入甲醇(氯化氫)(8ml)調(diào)ph<2，有白色固體析出，將白色固體重結(jié)晶，用甲醇溶解，濃縮后加入乙酸乙酯有白色固體析出，抽濾，真空干燥得到白色固體，即為目標產(chǎn)物。
1hnmr(600mhz,cdcl3)δ9.87(s,2h),8.22(s,1h),7.40(t,j＝2.2hz,1h),7.38(d,j＝7.2hz,1h),7.34(t,j＝7.7hz,1h),7.29–7.26(m,1h),7.11–7.06(m,1h),7.02(dd,j＝8.0,1.3hz,1h),6.78(dd,j＝8.2,2.1hz,1h),4.43–4.38(m,2h),4.19(m,3h),3.95–3.81(m,2h),3.71(s,1h),3.4(m,1h),2.91(dd,j＝37.2,29.0hz,1h),2.68(ddd,j＝59.7,28.3,24.0hz,1h),2.38(td,j＝14.9,7.8hz,1h),2.19(m,1h).
實施例26、4-芐氧基-n-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氫-1h-茚滿-1-胺
本實施例目標產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)式如下：
合成路線如下：
第一步、4-芐氧基-2,3-二氫-1h-茚滿-1-酮
取化合物4-溴-1-茚酮(1g，4.74mmol)、芐硫醇(0.77g，6.11mmol)、pd2(dba)3(0.522g，0.57mmol)、配體(cas:161265-03-8,0.549g，0.95mmol)和碳酸銫(2.3g，7.1mmol)溶解于1,4-二氧六環(huán)(30ml)中，100℃反應(yīng)13h，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，反應(yīng)液抽濾，濾液減壓濃縮，加入蒸餾水，乙酸乙酯萃取(50ml×2)，飽和食鹽水洗滌，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮用柱層析色譜法(石油醚：乙酸乙酯＝25：1)分離提純得到中間產(chǎn)物26a(625mg，2.49mmol，白色固體，收率52.65％)。
1hnmr(600mhz,dmso)δ7.47(d,j＝7.5hz,2h),7.38(dd,j＝14.0,6.4hz,2h),7.35(d,j＝7.6hz,1h),7.32(t,j＝7.4hz,1h),7.29(d,j＝7.9hz,1h),7.20(d,j＝7.5hz,1h),4.3(s,2h),3.07–2.90(m,2h),2.66–2.54(m,2h).
第二步、4-芐氧基-n-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氫-1h-茚滿-1-胺
參照實施例4，將化合物4a換成16a，其他條件不變。
1hnmr(600mhz,dmso)δ8.73(s,2h),7.44(d,j＝7.4hz,2h),7.41–7.34(m,3h),7.32(t,j＝7.3hz,1h),7.26–7.18(m,1h),7.04(d,j＝8.1hz,1h),4.78(dd,j＝7.7,4.3hz,1h),4.32(s,2h),3.92–3.79(m,2h),3.74(t,j＝2.4hz,1h),3.12–3.01(m,1h),2.84–2.75(m,1h),2.40(td,j＝14.2,8.3hz,1h),2.27(dq,j＝8.7,4.6hz,1h).
實施例27、4-(3(3-碘苯基氧基)乙氧基)-n-(丙基-2-炔-1-基)-2,3-二氫-1h-茚滿-1-胺
本實施例目標產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)式如下：
合成路線如下：
第一步、4-(2-溴乙氧基)-1-茚酮
取化合物4-羥基1-茚酮(3g，20.27mmol)、2-溴乙醇(3.3g，26.35mmol)和三苯基磷(6.84g，26.35mmol)溶解于四氫呋喃中，反應(yīng)10min中，加入偶氮二甲酸二叔丁酯(6.06g，26.35mmol)，30℃反應(yīng)12小時，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液減壓濃縮，加入蒸餾水，乙酸乙酯萃取(50ml×2)，飽和食鹽水洗滌，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮用柱層析色譜法(石油醚：乙酸乙酯＝12：1)分離提純得到中間產(chǎn)物27a(4.16g，16.37mmol，黃色粘稠物，收率80.8％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.35(q,j＝7.7hz,2h),7.05(d,j＝7.3hz,1h),4.21(t,j＝5.7hz,2h),3.64(t,j＝6.3hz,2h),3.11–3.00(m,2h),2.74–2.63(m,2h).
第二步、4-(2(3-碘苯基氧基)乙氧基)-2,3-二氫-1h-茚滿-1-酮
取化合物27a(1.75g，6.75mmol)、間碘苯酚(1.8g，8.78mmol)和碳酸鉀(1.28g，8.78mmol)溶解于乙腈中，80℃反應(yīng)12小時，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液減壓濃縮，加入蒸餾水，乙酸乙酯萃取(50ml×2)，飽和食鹽水洗滌，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮用柱層析色譜法(石油醚：乙酸乙酯＝15：1)分離提純得到中間產(chǎn)物27b(0.99g，4.44mmol，白色固體，收率65.8％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.39–7.31(m,2h),7.28(dd,j＝12.9,4.9hz,2h),7.04(d,j＝7.2hz,1h),6.99(t,j＝8.0hz,1h),6.88(d,j＝8.6hz,1h),4.24(t,j＝6.0hz,2h),4.16(t,j＝6.0hz,2h),3.08–2.99(m,2h),2.31(p,j＝6.0hz,2h).
第三步、4-(3(3-碘苯基氧基)乙氧基)-n-(丙基-2-炔-1-基)-2,3-二氫-1h-茚滿-1-胺
參照實施例19，將化合物19a換成27b,其他條件不變。
1hnmr(400mhz,dmso)δ9.87(s,2h),7.39–7.31(m,2h),7.28(dd,j＝12.9,4.9hz,2h),7.04(d,j＝7.2hz,1h),6.99(t,j＝8.0hz,1h),6.88(d,j＝8.6hz,1h),4.24(t,j＝6.0hz,2h),4.19(m,1h),4.16(m,4h),3.71(s,1h),2.91(dd,j＝37.2,29.0hz,1h),2.68(ddd,j＝59.7,28.3,24.0hz,1h),2.38(td,j＝14.9,7.8hz,1h).
實施例28、4-(2(3,5二甲基-4氯-苯基氧基)乙氧基)-n-(丙基-2-炔-1-基)-2,3-二氫-1h-茚滿-1-胺
本實施例目標產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)式如下：
合成路線如下：
第一步、5-(2-乙氧基)-2-氯-1,3-二甲基苯
取化合物3,5-二甲基-4-氯苯酚22a(1.02g，6.75mmol)、1,2二溴乙烷(1.65g，8.78mmol)和碳酸鉀(1.28g，8.78mmol)溶解于乙腈中，80℃反應(yīng)12小時，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液減壓濃縮，加入蒸餾水，乙酸乙酯萃取(50ml×2)，飽和食鹽水洗滌，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮用柱層析色譜法(石油醚：乙酸乙酯＝15：1)分離提純得到中間產(chǎn)物黃色油狀物28a，直接投入下一步。
第二步、4-(3(3,5-二甲基-4氯-苯基氧基)丙基氧基)-2,3-二氫-1h-茚滿-1-酮
取化合物28a、4-羥基-1-茚酮(1g，6.75mmol)和碳酸鉀(1.28g，8.78mmol)溶解于乙腈中，80℃反應(yīng)7小時，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液減壓濃縮，加入蒸餾水，乙酸乙酯萃取(50ml×2)，飽和食鹽水洗滌，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮用柱層析色譜法(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)分離提純得到中間產(chǎn)物(1.4g，4.44mmol，白色固體，收率65.8％)。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.37–7.29(m,2h),7.03(dd,j＝8.2,6.6hz,1h),6.65(s,2h),4.24(t,j＝6.0hz,2h),4.14(t,j＝6.0hz,2h),3.08–2.98(m,2h),2.72–2.62(m,2h),2.36–2.23(m,6h).
第三步、4-(2(3,5-二甲基-4氯-苯基氧基)乙氧基)-n-(丙基-2-炔-1-基)-2,3-二氫-1h-茚滿-1-胺
參照實施例19，將化合物19a換成28b，其他條件不變。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ9.87(s,2h),7.37–7.29(m,2h),7.03(dd,j＝8.2,6.6hz,1h),6.65(s,2h),4.24(t,j＝6.0hz,2h),4.19(m,1h),4.13(m,4h),3.71(s,1h),3.08–2.98(m,2h),2.91(dd,j＝37.2,29.0hz,1h),2.72–2.62(m,3h),2.38(td,j＝14.9,7.8hz,1h),2.36–2.23(m,7h).
實施例29、4-(2(4-乙基苯基)氧基)乙氧基)-n-(丙基-2-炔-1-基)-2,3-二氫-1h-茚滿-1-胺
本實施例目標產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)式如下：
合成路線如下：
第一步、4-(2(4-乙基苯基)氧基)乙氧基)-2,3-二氫-1h-茚滿-1-酮
參照實施例27，將原料間碘苯酚換成4-乙基苯酚，其他條件不變。
1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.33(dt,j＝15.1,7.4hz,2h),7.11(d,j＝8.4hz,2h),7.08–7.01(m,1h),6.85(d,j＝8.5hz,2h),4.25(t,j＝6.0hz,2h),4.17(t,j＝6.0hz,2h),3.04–2.99(m,2h),2.69–2.65(m,2h),2.59(q,j＝7.6hz,2h),1.20(t,j＝7.6hz,3h).
第二步、4-(2(4-乙基苯基)氧基)乙氧基)-n-(丙基-2-炔-1-基)-2,3-二氫-1h-茚滿-1-胺
參照實施例19，將化合物19a換成29a，其他條件不變。
1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.33(dt,j＝15.1,7.4hz,2h),7.11(d,j＝8.4hz,2h),7.08–7.01(m,1h),6.85(d,j＝8.5hz,2h),4.25(t,j＝6.0hz,2h),4.18(m,3h),3.85(dd,j＝37.7,16.7hz,2h),3.74(d,j＝25.1hz,1h),3.04–2.99(m,2h),2.91(dd,j＝37.2,29.0hz,1h),2.68(m,1h),2.38(td,j＝14.9,7.8hz,1h),2.19(s,1h),1.20(t,j＝7.6hz,3h).
實施例30、4-(2(4-異丙基苯基)氧基)乙氧基)-n-(丙基-2-炔-1-基)-2,3-二氫-1h-茚滿-1-胺
本實施例目標產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)式如下：
合成路線如下：
第一步、4-(2(4-異丙基苯基)氧基))乙氧基)-2,3-二氫-1h-茚滿-1-酮
參照實施例27，將原料間碘苯酚換成4-異丙基基苯酚，其他條件不變。
1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.33(dt,j＝15.1,7.5hz,2h),7.15(d,j＝8.5hz,2h),7.05(d,j＝7.5hz,1h),6.86(d,j＝8.6hz,2h),4.25(t,j＝6.0hz,2h),4.17(t,j＝6.0hz,2h),3.07–2.97(m,2h),2.86(hept,j＝6.9hz,1h),2.67(dd,j＝6.8,4.7hz,2h),1.22(d,j＝6.9hz,6h).
第二步、4-(2(4-異丙基苯基)氧基)乙氧基)-n-(丙基-2-炔-1-基)-2,3-二氫-1h-茚滿-1-胺
參照實施例19，將化合物19a換成30a，其他條件不變。
1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.33(dt,j＝15.1,7.5hz,2h),7.15(d,j＝8.5hz,2h),7.05(d,j＝7.5hz,1h),6.86(d,j＝8.6hz,2h),4.77(dd,j＝7.4,4.3hz,1h),4.25(t,j＝6.0hz,2h),4.18(m,3h),3.85(dd,j＝37.7,16.7hz,2h),3.74(d,j＝25.1hz,1h),2.91(dd,j＝37.2,29.0hz,1h),2.86(hept,j＝6.9hz,1h),2.68(ddd,j＝59.7,28.3,24.0hz,1h),2.38(td,j＝14.9,7.8hz,1h),2.19(s,1h),1.22(d,j＝6.9hz,6h).
實施例31、n-(3-(3-((1-((丙基-2炔-1-基)胺)-2,3-二氫-1h-茚滿-4-基)氧基)丙基氧基)苯基)乙酰胺
本實施例目標產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)式如下：
合成路線如下：
第一步、n-(3-(3-溴丙氧基)苯基)乙酰胺
取化合物17a(0.85g，6.75mmol)、1,3二溴乙烷(1.84g，12.78mmol)加入乙腈中，850℃反應(yīng)6小時，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液抽濾，濾液減壓濃縮，加入蒸餾水，乙酸乙酯萃取(50ml×2)，飽和食鹽水洗滌，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮用柱層析色譜法(石油醚：乙酸乙酯＝12：1)分離提純得到中間產(chǎn)物，黃色油狀物。
第二步、n-(3-(3-((1-酮-2,3-二氫-1h-茚滿-4-基)氧基)丙基氧基)苯基)乙酰胺
取化合物31a(1g，6.75mmol)、4-羥基-1-茚酮(1g，6.75mmol)加入乙腈中，850℃反應(yīng)6小時，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液抽濾，濾液減壓濃縮，加入蒸餾水，乙酸乙酯萃取(50ml×2)，飽和食鹽水洗滌，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮用柱層析色譜法(石油醚：乙酸乙酯＝12：1)分離提純得到中間產(chǎn)物(1.22g，4.44mmol，白色固體，收率55.8％)。
1hnmr(300mhz,dmso)δ9.92(s,1h),7.37(dt,j＝13.5,7.7hz,3h),7.21(dd,j＝14.5,7.5hz,2h),7.13–7.03(m,1h),6.68(dd,j＝8.0,2.0hz,1h),4.44(dd,j＝5.6,3.0hz,2h),4.32(dd,j＝5.5,3.0hz,2h),2.99–2.88(m,2h),2.61(dd,j＝6.7,4.5hz,2h),2.61(m,2h),2.03(s,3h).
第三步、n-(3-(3-((1-((丙基-2炔-1-基)胺)-2,3-二氫-1h-茚滿-4-基)氧基)丙基氧基)苯基)乙酰胺
將化合物31b(1.3g，4.4mmol)和醋酸(0.2ml)溶于二氯甲烷中，加入炔丙胺(0.25ml，4.6mmol)反應(yīng)12h-35h。加入乙酸鈉(0.3g，5mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(1g，3mmol)，攪拌反應(yīng)10h后，抽濾，向濾液中加入甲醇(氯化氫)(8ml)調(diào)ph＝2-3，有白色固體析出，將白色固體重結(jié)晶，用甲醇溶解，濃縮后加入乙酸乙酯有白色固體析出，抽濾，真空干燥得到白色固體，即為目標產(chǎn)物。
1hnmr(300mhz,dmso)δ9.87(s,2h),9.92(s,1h),7.37(dt,j＝13.5,7.7hz,3h),7.21(dd,j＝14.5,7.5hz,2h),7.13–7.03(m,1h),6.68(dd,j＝8.0,2.0hz,1h),4.44(dd,j＝5.6,3.0hz,2h),4.32(dd,j＝5.5,3.0hz,2h),4.19(t,j＝6.4hz,2h),3.95–3.81(m,2h),3.71(s,1h),2.91(dd,j＝37.2,29.0hz,1h),2.68(m,3h),2.38(td,j＝14.9,7.8hz,1h),2.19(s,1h),2.03(s,3h).
實施例32、4-苯乙硫基-n-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氫-1h-茚滿-1-胺
本實施例目標產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)式如下：
合成路線如下：
具體合成步驟為：
第一步、4-苯乙硫基-2,3-二氫-1h-茚滿-1-酮
取化合物4-溴-1-茚酮(1g，4.74mmol)、苯乙硫醇(0.87g，6.11mmol)、pd2(dba)3(0.522g，0.57mmol)、配體(cas:161265-03-8,0.549g，0.95mmol)和碳酸銫(2.3g，7.1mmol)溶解于1,4-二氧六環(huán)(20ml)中，95℃-100℃反應(yīng)10h-22h，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，反應(yīng)液抽濾，濾液減壓濃縮，加入蒸餾水，乙酸乙酯萃取(50ml×2)，飽和食鹽水洗滌，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮用柱層析色譜法(石油醚：乙酸乙酯＝25：1)分離提純得到中間產(chǎn)物(503mg，1.87mmol，白色固體，收率39.65％)。
1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.32(dq,j＝15.3,7.6hz,6h),7.26(t,j＝7.0hz,1h),7.00(d,j＝7.7hz,1h),7.00(d,j＝7.7hz,1h),4.26(t,j＝6.8hz,2h),3.15(t,j＝6.8hz,2h),3.02(dd,j＝14.7,9.2hz,2h),2.73–2.54(m,2h).
第二步、4-苯乙硫基-n-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氫-1h-茚滿-1-胺
參照實施例14，將化合物14a換成32a，其他條件不變。
1hnmr(600mhz,dmso)δ10.08(d,j＝50.4hz,2h),7.34–7.24(m,5h),7.20(ddd,j＝9.9,8.3,4.9hz,2h),6.96(dd,j＝8.0,3.5hz,1h),4.74(dd,j＝7.5,4.1hz,1h),4.18(t,j＝6.6hz,2h),3.91–3.75(m,2h),3.74–3.65(m,1h),3.00(t,j＝6.6hz,2h),2.98–2.90(m,1h),2.69(ddd,j＝13.8,8.6,4.5hz,1h),2.41–2.27(m,1h),2.21(ddd,j＝18.2,8.5,4.4hz,1h).
對上述實施例所得化合物對mao-b的抑制活性按如下方法進行測定：
以芐胺為mao-b的底物，將100mmol/l磷酸鉀緩沖液(ph7.6)、mao抑制藥物和mao75μl，于37℃孵育20min后，加入底物芐胺100μl，使總體積800μl的mao和芐胺終濃度分別為0.15mg/ml和2mmol/l，反應(yīng)60min，加入200μl10％hclo4終止反應(yīng)，然后再加3ml環(huán)己烷，旋渦2min，提取產(chǎn)物苯甲醛，離心5min，242nm波長下測定其a值。每個mao抑制藥物選取1.00×10-5mmol/l、3.33×10-6mmol/l、1.11×10-6mmol/l、3.70×10-7mmol/l、1.23×10-7mmol/l、4.12×10-8mmol/l、1.37×10-8mmol/l、4.57×10-9mmol/l、1.52×10-9mmol/l、5.08×10-10mmol/l10組梯度濃度進行測試。
空白對照在加入mao后，立即加入10％hclo4200μl滅活，其余操作相同。
各實施例樣品及陽性對照物雷沙吉蘭、司來吉蘭和氯吉蘭的測試見表1。可以看出本發(fā)明化合物測得的ic50值在10～2000nm之間，大部分處于30～400nm之間，部分化合物對mao-b的抑制活性超越了陽性對照物雷沙吉蘭、司來吉蘭和氯吉蘭，它們的mao家族內(nèi)部的選擇性分別得到了大幅度的提高。
表1
**表示ic50測試值>100μm。