本發(fā)明公開(kāi)了從某些硫代乙酰胺開(kāi)始制備某些1,5二取代的四唑和類(lèi)似化合物的方法，其最終允許從容易得到的化合物(如苯乙酮和類(lèi)似化合物)制備這些某些1,5-二取代的四唑。
背景技術(shù)：
picarbutrazox(cas500207-04-5)是可用作植物保護(hù)劑的殺真菌劑。制備picarbutrazox的關(guān)鍵中間體是1-甲基-5-苯甲?；倪?。ep2546236a1公開(kāi)了從1-甲基-5-苯甲?；倪虻絧icarbutrazox的步驟。
ep2407461a1公開(kāi)了通過(guò)n-甲基-2-氧代-2-苯基乙酰胺中間轉(zhuǎn)化成亞胺酰氯，由2-氧代-2-苯基乙酸甲酯制備1-甲基-5-苯甲酰基四唑的方法。然而，2-氧代-2-苯基乙酸甲酯是昂貴的中間體。此外，酰胺是非反應(yīng)性化合物，并且酰胺轉(zhuǎn)化為亞胺酰氯通常需要升高的反應(yīng)溫度，從而導(dǎo)致副產(chǎn)物的形成以及所需的亞胺酰氯的低收率。ep2407461a1中公開(kāi)的反應(yīng)時(shí)間相當(dāng)長(zhǎng)。反應(yīng)溫度相當(dāng)高。
wo2011/110651a1公開(kāi)了從苯甲酰氯開(kāi)始制備1-甲基-5-苯甲?；倪虻姆椒?。該方法使用甲基異氰化物。甲基異氰化物是由于其高毒性，高揮發(fā)性和高反應(yīng)性而在大規(guī)模生產(chǎn)中成問(wèn)題的物質(zhì)。甲基異氰化物的生產(chǎn)通常導(dǎo)致大量含磷廢物的形成，含磷廢物的處置是昂貴的。
g.adiwidjaja等人,liebigsann.chem.1983,1116-1132公開(kāi)了通過(guò)酮與亞硫酰氯的反應(yīng)和進(jìn)一步加入胺制備α-酮硫代酰胺的方法。
需要不使用甲基異氰化物或2-氧代-2-苯基乙酸甲酯的方法。
意外地發(fā)現(xiàn)從某些硫代乙酰胺開(kāi)始，制備某些1,5二取代的四唑的方法，其最終允許從容易得到的化合物(如苯乙酮和類(lèi)似化合物)制備這些某些1,5二取代的四唑。
該方法不使用甲基異氰化物或2-氧代-2-苯基乙酸甲酯。
增加酰胺的反應(yīng)性以將酰胺轉(zhuǎn)化成硫代酰胺不是常見(jiàn)的策略。硫代酰胺具有與酰胺完全不同的反應(yīng)性。例如，硫代酰胺在硫原子上容易烷基化，并容易氧化成各種不同的產(chǎn)物。r.n.hurd等人,chem.rev.1961,61,45-86公開(kāi)了對(duì)于相應(yīng)酰胺不適用的硫代酰胺的各種這樣的反應(yīng)。具體在第78頁(yè)根據(jù)第4段，公開(kāi)了例如硫代苯甲酰胺在用亞硫酰氯處理時(shí)二聚化，在硫代苯甲酰苯胺的情況下，兩個(gè)分子通過(guò)氧化二聚化連接。硫代乙酰胺以不同的方式再次反應(yīng)：沒(méi)有發(fā)現(xiàn)冷凝產(chǎn)物；只分離出諸如乙酰胺、硫、二氧化硫和氯化氫等分解產(chǎn)物。
此外，文獻(xiàn)中沒(méi)有報(bào)道酮硫代酰胺轉(zhuǎn)化為?；倪虻膶?shí)例。因此，現(xiàn)有技術(shù)不可預(yù)測(cè)或預(yù)期酮硫代酰胺可以轉(zhuǎn)化成目標(biāo)四唑。
此外，當(dāng)由酰胺制備硫代酰胺(例如使用p4s10)時(shí)，該轉(zhuǎn)化涉及額外的合成步驟、額外的成本，并產(chǎn)生額外的浪費(fèi)。因此，這樣額外的步驟將顯著增加合成的綜合成本。另外，例如使用p4s10將酰胺轉(zhuǎn)化成硫代酰胺與其他羰基不相容。因此，在ep2407461a1中用于制備目標(biāo)四唑的使用的2-氧代-2-苯基乙酸酮酰胺甲基酯ph-co-c(o)-n(h)-me不能容易地轉(zhuǎn)化成各自的酮硫代酰胺ph-co-c(s)-n(h)-me。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，酮硫代酰胺ph-co-c(s)-n(h)-me由于這個(gè)原因不是明顯的活性形式的酮酰胺ph-co-c(o)-n(h)-me，其將自動(dòng)被認(rèn)為是合成的等同物，因此熟練的技術(shù)人員將不會(huì)明顯或自動(dòng)地將酮硫代酰胺ph-co-c(s)-n(h)-me看作明顯的活性形式的酮酰胺ph-co-c(o)-n(h)-me。
這些事實(shí)表明，在目前情況下技術(shù)人員不會(huì)期望或認(rèn)為酮硫代酰胺將具有與酮酰胺非常相似的化學(xué)性質(zhì)，或者兩種化合物可以互換而不影響化合物的剩余特征，特別是不影響該方法。事實(shí)上，本領(lǐng)域技術(shù)人員知曉在羰基中用硫原子代替氧原子不是通常使用的或常用的可供選擇的方案，并且不能自動(dòng)預(yù)期產(chǎn)生相同的結(jié)果或允許使用相同的方法。
需要有創(chuàng)造性的技術(shù)來(lái)鑒別(1)可以使用酮硫代酰胺ph-co-c(s)-n(h)-me代替酮酰胺ph-co-c(o)-n(h)-me，也就是說(shuō)，酮硫代酰胺實(shí)際上將以類(lèi)似于酮酰胺的方式與亞硫酰氯反應(yīng)，以及(2)酮硫代酰胺將代表具有成本效應(yīng)的替代物，即使它不能從酮酰胺獲得也是如此，因?yàn)樗蓮谋揭彝@得，并不需要通過(guò)s交換o來(lái)從酮酰胺制備。另外，作為要點(diǎn)(3)技術(shù)人員需要看到在任何情況下存在一個(gè)問(wèn)題，那就是在任何情況下有改進(jìn)的可能性，而且2-氧代-2-苯基乙酸甲酯的替代物是較便宜的，并且有可能達(dá)成可以在較低溫度和較短反應(yīng)時(shí)間下進(jìn)行的方法。
如果沒(méi)有另外說(shuō)明，在下面的文本中，
環(huán)境壓強(qiáng)通常為1巴，視天氣而定；
鹵化物是指f-、cl-、br-或i-，優(yōu)選cl-、br-或i-，更優(yōu)選cl-或br-；
鹵素是指f、cl、br或i，優(yōu)選cl、br或i。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的主題是制備式(iv)化合物的方法
所述方法包括四個(gè)步驟，步驟st1、步驟st2、步驟st3和步驟st4；
st4包含式(iii)化合物與化合物azid的反應(yīng)reac4
azid選自堿金屬疊氮化物、堿土金屬疊氮化物、[n(r10)(r11)(r12)r13]+[n3]–和疊氮胍鹽；
r10、r11、r12和r13相同或不同，并且彼此獨(dú)立地選自h和c1-8烷基；
x1選自cl、br、s-ch3、s-ch2-ch3、s-ch2-苯基、s-c(o)-c(ch3)3、和so3h；
reac4產(chǎn)生式(iv)化合物；
式(iii)化合物在st3中制備；
st3包括式(ii)化合物與化合物compreac3的反應(yīng)reac3
compreac3選自亞硫酰氯、cocl2、雙光氣、三光氣、pocl3、pcl3、pcl5、pobr3、pbr3、pbr5、s2cl2、scl2、新戊酰氯、甲基氯、甲基溴、甲基碘、乙基氯、乙基溴、乙基碘、芐基氯、芐基溴、硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、磷酸三甲酯、磷酸三乙酯、甲磺酸甲酯、苯磺酸甲酯、甲苯磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、苯磺酸乙酯、甲苯磺酸乙酯、過(guò)氧化氫、c1-4烷基過(guò)氧化氫、c1-6烷?；?alkaloyl)過(guò)氧化物、過(guò)苯甲酸、3-氯-過(guò)苯甲酸、堿金屬過(guò)硫酸鹽、cl2、br2和i2；
reac3產(chǎn)生式(iii)化合物；
其中，
r1選自由以下組成的組：
苯基，所述苯基未經(jīng)取代或被1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)、4個(gè)或5個(gè)選自鹵素、硝基、氰基、三氟甲基、c1-8烷基和c1-8烷氧基的取代基取代，以及
具有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自n、o和s的雜原子的5或6元芳族雜環(huán)，所述5或6元芳族雜環(huán)未經(jīng)取代或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自鹵素、硝基、氰基、三氟甲基、c1-8烷基和c1-8烷氧基的取代基取代；
r2選自由以下組成的組：
c1-12烷基，所述c1-12烷基未經(jīng)取代或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自苯基或具有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自n、o和s的雜原子的5或6元芳族雜環(huán)的取代基取代，
c3-6環(huán)烷基，
苯基，所述苯基未經(jīng)取代或被1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)、4個(gè)或5個(gè)選自鹵素、硝基、氰基、三氟甲基、c1-8烷基和c1-8烷氧基的取代基取代，以及
具有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自n、o和s的雜原子的5或6元芳族雜環(huán)，所述5或6元芳族雜環(huán)未經(jīng)取代或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自鹵素、硝基、氰基、三氟甲基、c1-8烷基和c1-8烷氧基的取代基取代；
式(ii)化合物在st2中制備；
st1包括式(i)化合物與socl2的反應(yīng)reac1
reac1產(chǎn)生反應(yīng)產(chǎn)物reacprod1；
st2包含reacprod1與r2-nh2的反應(yīng)reac2；
reac2產(chǎn)生式(ii)化合物。
具體實(shí)施方式
優(yōu)選地，r1選自由以下組成的組：
苯基，所述苯基未經(jīng)取代或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自鹵素、硝基、氰基、三氟甲基、c1-6烷基和c1-6烷氧基的取代基取代，以及
具有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自n、o和s的雜原子的5或6元芳族雜環(huán)，所述5或6元芳族雜環(huán)未經(jīng)取代或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自鹵素、硝基、氰基、三氟甲基、c1-6烷基和c1-6烷氧基的取代基取代；
更優(yōu)選地，r1選自由以下組成的組：
苯基，所述苯基未經(jīng)取代或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自鹵素、硝基、三氟甲基、c1-6烷基和甲氧基的取代基取代，以及
具有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自n、o和s的雜原子的5或6元芳族雜環(huán)，所述5或6元芳族雜環(huán)未經(jīng)取代或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自鹵素、硝基、三氟甲基、c1-6烷基和甲氧基的取代基取代；
甚至更優(yōu)選地，r1選自由以下組成的組：
苯基，所述苯基未經(jīng)取代或被1個(gè)或2個(gè)選自鹵素、硝基、三氟甲基、c1-6烷基和甲氧基的取代基取代，以及
具有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自n和s的雜原子的5或6元芳族雜環(huán)，所述5或6元芳族雜環(huán)未經(jīng)取代或被1個(gè)或2個(gè)選自鹵素、硝基、三氟甲基、c1-6烷基和甲氧基的取代基取代。
優(yōu)選地，r2選自由以下組成的組：
c1-6烷基，所述c1-6烷基未經(jīng)取代或被1個(gè)選自苯基或具有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自n、o和s的雜原子的5或6元芳族雜環(huán)的取代基取代，
c3-6環(huán)烷基，
苯基，所述苯基未經(jīng)取代或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自鹵素、硝基、氰基、三氟甲基、c1-6烷基和c1-6烷氧基的取代基取代，以及
具有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自n、o和s的雜原子的5或6元芳族雜環(huán)，所述5或6元芳族雜環(huán)未經(jīng)取代或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自鹵素、硝基、氰基、三氟甲基、c1-6烷基和c1-6烷氧基的取代基取代；
更優(yōu)選地，r2選自由以下組成的組：
甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基和戊基，所述甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基和戊基未經(jīng)取代或被1個(gè)選自苯基或具有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自n、o和s的雜原子的5或6元芳族雜環(huán)的取代基取代，
c5-6環(huán)烷基，
苯基，所述苯基未經(jīng)取代或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自鹵素、硝基、三氟甲基、c1-6烷基和甲氧基的取代基取代，以及
具有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自n、o和s的雜原子的5或6元芳族雜環(huán)，所述5或6元芳族雜環(huán)未經(jīng)取代或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自鹵素、硝基、三氟甲基、c1-6烷基和甲氧基的取代基取代；
甚至更優(yōu)選地，r2選自由以下組成的組：
甲基、乙基、正丙基和異丙基，所述甲基、乙基、正丙基和異丙基未經(jīng)取代或被1個(gè)選自苯基或具有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自n、o和s的雜原子的5或6元芳族雜環(huán)的取代基取代，
c5-6環(huán)烷基，
苯基，所述苯基未經(jīng)取代或被1個(gè)或2個(gè)選自鹵素、硝基、三氟甲基、c1-6烷基和甲氧基的取代基取代，以及
具有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自n、o和s的雜原子的5或6元芳族雜環(huán)，所述5或6元芳族雜環(huán)未經(jīng)取代或被1個(gè)或2個(gè)選自鹵素、硝基、三氟甲基、c1-6烷基和甲氧基的取代基取代；
優(yōu)選地，azid選自堿金屬疊氮化物和[n(r10)(r11)(r12)r13]+[n3]–。
更優(yōu)選地，azid選自堿金屬疊氮化物和[n(r10)(r11)(r12)r13]+[n3]–；以及
r10是c1-4烷基；以及
r11、r12和r13相同或不同，并且彼此獨(dú)立地選自h和c1-4烷基。
甚至更優(yōu)選地，azid選自疊氮化鈉、四丁基疊氮化銨和三乙基疊氮化銨。
優(yōu)選地，azid的摩爾量是基于式(iii)化合物的摩爾量的1至20倍，更優(yōu)選1至15倍，甚至更優(yōu)選1至10倍。
優(yōu)選地，reac4在-60℃至100℃，更優(yōu)選-30℃至60℃，甚至更優(yōu)選-10℃至40℃的溫度下進(jìn)行。
優(yōu)選地，reac4在從環(huán)境壓強(qiáng)至10巴，更優(yōu)選從環(huán)境壓強(qiáng)至5巴，甚至更優(yōu)選從環(huán)境壓強(qiáng)至2巴的壓強(qiáng)下進(jìn)行。
優(yōu)選地，reac4的反應(yīng)時(shí)間是5分鐘至24小時(shí)，更優(yōu)選15分鐘至12小時(shí)，甚至更優(yōu)選30分鐘至8小時(shí)。
優(yōu)選地，reac4在溶劑solv4中進(jìn)行；solv4選自水、丙酮、乙腈、乙醇、甲醇、乙二醇、苯、甲苯、氯苯、n,n-二甲基甲酰胺、nmp、thf、二惡烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯及其混合物；
更優(yōu)選地，solv4選自水、丙酮、乙醇、甲醇、苯、甲苯、氯苯、thf、二惡烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯及其混合物；
甚至更優(yōu)選地，solv4選自水、苯、甲苯、氯苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯及其混合物。
優(yōu)選地，solv4的重量是式(iii)化合物重量的0.01至50倍，更優(yōu)選是0.05至30倍，進(jìn)一步優(yōu)選是0.1至20倍。
reac4可以在化合物ptcs4的存在下進(jìn)行，ptcs4是式[ptcs4]化合物
[n(r20)(r21)(r22)r23]+[x2]-[ptcs4]；
r20、r21、r22和r23相同或不同，并且彼此獨(dú)立地選自h、c1-20烷基、苯基和芐基；
[x2]-選自鹵化物和硫酸氫鹽。
更優(yōu)選地，ptcs4選自四丁基鹵化銨，四丁基硫酸氫銨，十六烷基三甲基氯化銨和十六烷基三甲基溴化銨，以及芐基三丁基氯化銨和芐基三丁基溴化銨；
更優(yōu)選地，ptcs4選自四丁基氯化銨和四丁基溴化銨，四丁基硫酸氫銨，十六烷基三甲基氯化銨和芐基三丁基氯化銨。
優(yōu)選地，ptcs4的摩爾量是基于式(iii)化合物的摩爾量的0.001至1.0倍，更優(yōu)選是0.005至0.8倍，進(jìn)一步優(yōu)選是0.01至0.5倍。
在一個(gè)可行的實(shí)施方式中，reac4通過(guò)將溶解在solv4(除水外的solv4)中的式(iii)化合物與溶于水中的azid混合來(lái)進(jìn)行，由此reac4中的反應(yīng)混合物具有兩個(gè)液相。在該實(shí)施方式中，可以使用ptcs4。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，reac4通過(guò)將溶解在solv4(除水外的solv4)中的式(iii)化合物與固體形式的azid混合來(lái)進(jìn)行。同樣在本實(shí)施方式中也可以使用ptcs4。
本發(fā)明的方法允許使用ptcs4，而且還可以在不使用ptcs4的情況下工作。
因此，在一個(gè)實(shí)施方式中，在reac4中不使用ptcs4。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，不使用bu3n-ch2-ph或其氯化物。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，不使用ptcs4和不使用bu3n-ch2-ph且不使用bu3n-ch2-ph的氯化物。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，在reac4中不使用相轉(zhuǎn)移催化劑。
當(dāng)在水相存在下進(jìn)行reac4時(shí)，可以通過(guò)加入緩沖液來(lái)調(diào)節(jié)所述水相的ph。優(yōu)選地，reac4的水相的ph在0和14之間，更優(yōu)選在2和10之間，甚至更優(yōu)選在3和8之間。
優(yōu)選地，當(dāng)在reac4中使用緩沖液時(shí)，使用緩沖液buff4，buff4選自乙酸鹽緩沖液、磷酸鹽緩沖液、碳酸鹽緩沖液、硫酸鹽緩沖液及其混合物；
更優(yōu)選地，buff4選自乙酸鹽緩沖液、磷酸鹽緩沖液和硫酸鹽緩沖液。
優(yōu)選地，buff4的摩爾量是基于式(iii)化合物的摩爾量的0.01至20倍，更優(yōu)選是0.05至6倍，進(jìn)一步優(yōu)選是0.1至3倍。
通過(guò)任何常規(guī)方法，例如通過(guò)萃取和結(jié)晶，可以在reac4之后分離式(iv)化合物。優(yōu)選地，蒸餾掉任何揮發(fā)性副產(chǎn)物，并將殘余物純化或在不進(jìn)一步純化的情況下使用殘余物。
優(yōu)選地，compreac3選自亞硫酰氯、cocl2、雙光氣、三光氣、pocl3、pcl3、pcl5、s2cl2、scl2、新戊酰氯、甲基氯、甲基溴、甲基碘、乙基氯、乙基溴、乙基碘、芐基氯、芐基溴、硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、磷酸三甲酯、磷酸三乙酯、甲磺酸甲酯、苯磺酸甲酯、甲苯磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、苯磺酸乙酯、甲苯磺酸乙酯、過(guò)氧化氫、c1-4烷基過(guò)氧化氫、c1-6烷?；?alkaloyl))過(guò)氧化物、過(guò)苯甲酸、3-氯-過(guò)苯甲酸、過(guò)硫酸鈉鹽、過(guò)硫酸鉀鹽、cl2、br2和i2；
更優(yōu)選地，compreac3選自亞硫酰氯、cocl2、三光氣、pocl3、pcl3、pcl5、s2cl2、甲基氯、甲基溴、甲基碘、硫酸二甲酯、磷酸三甲酯、甲磺酸甲酯、苯磺酸甲酯、甲苯磺酸甲酯、過(guò)氧化氫、c1-4烷基過(guò)氧化氫、c1-6烷?；?alkaloyl)過(guò)氧化物、過(guò)苯甲酸、3-氯-過(guò)苯甲酸、過(guò)硫酸鉀鹽、cl2、br2和i2；
甚至更優(yōu)選地，compreac3選自亞硫酰氯、cocl2、三光氣、pocl3、s2cl2、甲基氯、硫酸二甲酯、磷酸三甲酯、苯磺酸甲酯、甲苯磺酸甲酯、過(guò)氧化氫、叔丁基過(guò)氧化氫、過(guò)氧乙酸、3-氯過(guò)苯甲酸、過(guò)硫酸鉀鹽、cl2和br2；
特別是compreac3是亞硫酰氯。
優(yōu)選地，x1選自cl、s-ch3、s-ch2-ch3、s-ch2-苯基、s-c(o)-c(ch3)3、和so3h；
更優(yōu)選地，x1選自cl、s-ch3和so3h；
甚至更優(yōu)選地，x1是cl。
優(yōu)選地，compreac3的摩爾量是基于式(ii)化合物的摩爾量的1至50倍，更優(yōu)選1至30倍，甚至更優(yōu)選1至20倍。
優(yōu)選地，reac3在-30℃至120℃，更優(yōu)選在-10℃至90℃，甚至更優(yōu)選在0℃至60℃，特別是在0℃至50℃，更特別是在0℃至40℃，更特別是在0℃至30℃的溫度下進(jìn)行。
優(yōu)選地，reac3在從環(huán)境壓強(qiáng)至10巴，更優(yōu)選從環(huán)境壓強(qiáng)至5巴，甚至更優(yōu)選在從環(huán)境壓強(qiáng)至2巴的壓強(qiáng)下進(jìn)行。
優(yōu)選地，reac3的反應(yīng)時(shí)間是5分鐘至24小時(shí)，更優(yōu)選10分鐘至12小時(shí)，甚至更優(yōu)選30分鐘至10小時(shí)，特別是30分鐘至8小時(shí)，更特別是30分鐘至7小時(shí)，甚至更特別是30分鐘至6小時(shí)，特別是30分鐘至5小時(shí)，更特別是30分鐘至4小時(shí)，甚至更特別是30分鐘至3小時(shí)。
reac3可以未攙水地或在溶劑中進(jìn)行。
如果reac3在溶劑中進(jìn)行，則優(yōu)選在溶劑solv3中進(jìn)行，solv3選自水、吡啶、3-甲基吡啶、丙酮、乙腈、苯、甲苯、氯苯、n,n-二甲基甲酰胺、nmp、thf、二惡烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯及其混合物；
更優(yōu)選地，solv3選自水、吡啶、3-甲基吡啶、丙酮、苯、甲苯、氯苯、thf、二惡烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯及其混合物；
甚至更優(yōu)選地，solv3選自水、吡啶、3-甲基吡啶、苯、甲苯、氯苯、thf、二惡烷及其混合物。
優(yōu)選地，solv3的重量是式(ii)化合物的重量的0.01至50倍，更優(yōu)選是0.05至30倍，進(jìn)一步優(yōu)選是0.1至20倍。
在特別的實(shí)施方式中，
compreac3是亞硫酰氯，以及
x1是cl。
特別地，
r1是苯基；以及
r2是甲基；
更特別地，
compreac3選自亞硫酰氯、cocl2、過(guò)氧化氫、s2cl2和cl2；
x1是cl或so3h；
azid是疊氮化鈉；
r1是苯基；以及
r2是甲基；
更特別地，
compreac3是亞硫酰氯；
x1是cl；
azid是疊氮化鈉；
r1是苯基；
r2是甲基。
通過(guò)任何常規(guī)方法，例如通過(guò)萃取、減壓蒸餾或通過(guò)結(jié)晶，可以在reac3之后分離式(iii)化合物。優(yōu)選地，蒸餾掉任何揮發(fā)性副產(chǎn)物，并且不經(jīng)進(jìn)一步純化就使用殘余物。
優(yōu)選地，reac2中的r2-nh2的摩爾量是基于式(i)化合物的摩爾量的1至20倍，更優(yōu)選1至15倍，甚至更優(yōu)選1至12倍。
優(yōu)選地，reac2在-40℃至100℃，更優(yōu)選-20℃至80℃，甚至更優(yōu)選-10℃至50℃的溫度下進(jìn)行。
優(yōu)選地，reac2在從環(huán)境壓強(qiáng)至10巴，更優(yōu)選從環(huán)境壓強(qiáng)至5巴，甚至更優(yōu)選從環(huán)境壓強(qiáng)至2巴的壓強(qiáng)下進(jìn)行。
優(yōu)選地，reac2的反應(yīng)時(shí)間是5分鐘至48小時(shí)，更優(yōu)選20分鐘至24小時(shí)，甚至更優(yōu)選30分鐘至18小時(shí)，特別是30分鐘至10小時(shí)。
reac2可以未攙水地或在溶劑中完成。
如果reac2在溶劑中進(jìn)行，則優(yōu)選在溶劑solv2中進(jìn)行，solv2選自苯、甲苯、二甲苯、氯苯、吡啶、3-甲基吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶、氯仿、二氯甲烷、thf、水及其混合物；
更優(yōu)選地，solv2選自苯、甲苯、二甲苯、氯苯、吡啶、3-甲基吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶、二氯甲烷、thf、水及其混合物。
優(yōu)選地，solv2的重量是式(i)化合物的重量的0.01至50倍，更優(yōu)選是0.05至20倍，進(jìn)一步優(yōu)選是0.1至10倍。
reac2可以在堿的存在下進(jìn)行。如果reac2在堿的存在下進(jìn)行，則堿是化合物bas2，bas2選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣及其混合物；
更優(yōu)選地，bas2選自碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鈣及其混合物。
優(yōu)選地，bas2的摩爾量是基于式(i)化合物的摩爾量的1至10倍，更優(yōu)選是1至5倍，甚至更優(yōu)選是1至3倍。
可以通過(guò)任何常規(guī)方法，例如通過(guò)萃取、減壓蒸餾或通過(guò)結(jié)晶，在reac2之后分離式(ii)化合物。優(yōu)選地，蒸餾掉任何揮發(fā)性副產(chǎn)物，殘余物通過(guò)結(jié)晶純化或者不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。
優(yōu)選地，reac1中的socl2的摩爾量是基于式(i)化合物的摩爾量的2至40倍，更優(yōu)選是2至20倍，進(jìn)一步優(yōu)選是2至15倍。
優(yōu)選地，reac1在-20℃至80℃，更優(yōu)選是-10℃至60℃，甚至更優(yōu)選是0℃至40℃的溫度下進(jìn)行。
優(yōu)選地，reac1在從環(huán)境壓強(qiáng)至10巴，更優(yōu)選從環(huán)境壓強(qiáng)至5巴，甚至更優(yōu)選從環(huán)境壓強(qiáng)至2巴的壓強(qiáng)下進(jìn)行。
優(yōu)選地，reac1的反應(yīng)時(shí)間是10分鐘至72小時(shí)，更優(yōu)選是30分鐘至48小時(shí)，甚至更優(yōu)選是1小時(shí)至24小時(shí)。
reac1可以未攙水地或在溶劑中進(jìn)行。
如果reac1在溶劑中進(jìn)行，則優(yōu)選在溶劑solv1中進(jìn)行，solv1選自苯、甲苯、二甲苯、氯苯、硝基苯、苯甲醚、二氯苯、二氯乙烷、三氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、乙腈及其混合物；
更優(yōu)選地，solv1選自苯、氯苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈及其混合物；
甚至更優(yōu)選地，solv1選自苯、氯苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿及其混合物。
優(yōu)選地，solv1的重量是式(i)化合物的重量的0.01至20倍，更優(yōu)選是0.05至10倍，進(jìn)一步優(yōu)選是0.1至5倍。
reac1可以在催化劑存在下進(jìn)行。如果reac1在催化劑存在下進(jìn)行，則催化劑優(yōu)選是化合物cat1或cat1的鹽，
cat1選自吡啶、甲基吡啶、乙基甲基吡啶、4-(二甲氨基)吡啶、1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、n(r10)(r11)r12、n-甲基嗎啉、n-乙基二異丙胺、phe-n(r20)r21及其混合物；
r10、r11和r12相同或不同，并且彼此獨(dú)立地是c1-8烷基；
r20和r21相同或不同，并且彼此獨(dú)立地是c1-8烷基；
并且cat1的鹽選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、乙酸鹽和三氟乙酸鹽。
優(yōu)選地，r10、r11和r12相同或不同，并且彼此獨(dú)立地是c1-4烷基；
r20和r21相同或不同，并且彼此獨(dú)立地是c1-2烷基。
更優(yōu)選地，cat1選自吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、5-乙基-2-甲基吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶、1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、三乙胺、三丁胺、n-甲基嗎啉、n-乙基二異丙胺、n,n-二甲基苯胺及其混合物；
更優(yōu)選地，cat1選自吡啶、3-甲基吡啶、5-乙基-2-甲基吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶、1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、三乙胺、三丁胺、n,n-甲基嗎啉、n-乙基二異丙胺、n,n-二甲基苯胺及其混合物；
特別地，cat1選自吡啶、3-甲基吡啶、5-乙基-2-甲基吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶、1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、三乙胺、三丁胺、n,n二甲基苯胺及其混合物；
更特別地，cat1選自吡啶、3-甲基吡啶、5-乙基-2-甲基吡啶、n,n-二甲基苯胺及其混合物。
優(yōu)選地，cat1的鹽選自鹽酸鹽、乙酸鹽和三氟乙酸鹽；
更優(yōu)選地，cat1的鹽選自鹽酸鹽和乙酸鹽。
優(yōu)選地，cat1的摩爾量是基于式(i)化合物的摩爾量的0.0001至0.6倍，更優(yōu)選是0.0001至0.4倍，進(jìn)一步優(yōu)選是0.0001至0.2倍。
可以通過(guò)任何常規(guī)方法，例如通過(guò)萃取、通過(guò)減壓蒸餾或通過(guò)結(jié)晶在reac1之后分離reacprod1。優(yōu)選地，蒸餾掉任何揮發(fā)性副產(chǎn)物，并且不經(jīng)進(jìn)一步純化就使用殘余物。
式(i)化合物、式(ii)化合物、式(iii)化合物和式(iv)化合物的優(yōu)選實(shí)施方式是式(i-1)化合物、式(ii-1)化合物、式(iii-1)化合物和式(iv-1)化合物
本發(fā)明的另一主題是制備式(ⅶ)化合物的方法，
其中所述方法包括兩個(gè)步驟st3和st4；
r31選自直鏈、支鏈和環(huán)狀c1-10烷基和直鏈、支鏈和環(huán)狀c1-10烷氧基，其中所述直鏈、支鏈和環(huán)狀c1-10烷基和直鏈、支鏈和環(huán)狀c1-10烷氧基能夠是未經(jīng)取代的或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自f，cl，br，c1-4烷氧基，被f、cl、二氟、二氯、溴或二溴取代的c1-4烷氧基，甲氧羰基，乙氧羰基和oh的取代基取代；
r32選自f、cl、br、cn、no2、oh、sh、c(o)h、cooh、n(r50)r51，
直鏈、支鏈和環(huán)狀c1-10烷基，其中所述直鏈、支鏈和環(huán)狀c1-10烷基可以是未經(jīng)取代或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自f，cl，br，c1-4烷氧基，被f、cl、二氟、二氯、溴或二溴取代的c1-4烷氧基，甲氧羰基，乙氧羰基和oh的取代基取代，
苯基、萘基，其中所述苯基和所述萘基未經(jīng)取代或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自c1-4烷基、f、cl、三氟甲基、c1-4烷氧基、苯氧基和三氟甲氧基的取代基取代，
吡啶基(pyridinyl)、氮苯基(pyridyl)、吡唑基、咪唑基、吡咯烷子基(pyrrolidino)，其中所述吡啶基和所述氮苯基和所述吡唑基和所述咪唑基和所述吡咯烷子基未經(jīng)取代或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自c1-4烷基、f、cl、三氟甲基、c1-4烷氧基和三氟甲氧基的取代基取代，
c1-4烷氧基，所述c1-4烷氧基未經(jīng)取代或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自c1-2烷氧基、f和cl的取代基取代，
苯氧基，
s(o)m2r41,c(o)r41和co2r41；
r41選自由以下組成的組：
n(r50)r51，
直鏈、支鏈和環(huán)狀c1-10烷基，其中所述直鏈、支鏈和環(huán)狀c1-10烷基可以是未經(jīng)取代或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自f，cl，br，c1-4烷氧基，被f、cl、二氟、二氯、溴或二溴取代的c1-4烷氧基，甲氧羰基，乙氧羰基和oh的取代基取代，
苯基、萘基，其中所述苯基和所述萘基未經(jīng)取代或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自c1-4烷基、f、cl、三氟甲基、c1-4烷氧基、苯氧基和三氟甲氧基的取代基取代，
吡啶基、氮苯基、吡唑基、咪唑基、吡咯烷子基，其中所述吡啶基和所述氮苯基和所述吡唑基和所述咪唑基和所述吡咯烷子基未經(jīng)取代或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自c1-4烷基、f、cl、三氟甲基、c1-4烷氧基和三氟甲氧基的取代基取代，
m2是0、1或2；
r50和r51相同或不同，并且選自h、c1-2烷基、c1-4烷氧基羰基和苯甲?；?；
m1是0、1、2或3；
當(dāng)m1是2或3時(shí)，取代基r32彼此可以相同或不同；
其中，st3、st4、r1和r2如本文所定義，也具有其所有實(shí)施方式。
本發(fā)明的另一個(gè)主題是制備式(ⅶ)化合物的方法，
其中該方法包括兩個(gè)步驟st3和st4，并且包括兩個(gè)步驟st1和st2；
其中st1和st2如本文所定義，也具有其所有實(shí)施方式；
也可具有任何單獨(dú)的實(shí)施方式或者兩個(gè)或更多個(gè)實(shí)施方式的任意組合，如本發(fā)明針對(duì)這些步驟中的任何一個(gè)所描述的實(shí)施方式。
特別是其中
r1是苯基；
r2是甲基；
r31是叔丁氧基；
m1是0，即沒(méi)有取代基r32。
優(yōu)選地，從式(iv)化合物開(kāi)始制備式(vii)化合物具有三個(gè)步驟，步驟st5、步驟st6和步驟st7，ep2546236a1中公開(kāi)了這三個(gè)步驟的細(xì)節(jié)。
st5包含反應(yīng)reac5，在reac5中，式(iv)化合物與nh2oh反應(yīng)。reac5的反應(yīng)產(chǎn)物是式(ⅴ)化合物
其中r1和r2如上所定義，也具有其所有實(shí)施方式。
st6包含反應(yīng)reac6，在reac6中，式(v)化合物與式(hetlig)化合物反應(yīng)
r30選自h-c(o)和r40-c(o)；
r40選自c1-8烷基、c1-6烷氧基、苯基、苯氧基和吡啶基；
r40可以是未經(jīng)取代或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自cn、no2、f、cl、br、c1-2烷基和c1-2烷氧基的取代基取代；
x3是f、cl、br或i；
其中r31、r32和m1如本文所定義，也具有其所有實(shí)施方式。
優(yōu)選地，
r30選自甲氧基羰基、乙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丙氧基羰基、正丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、甲?；?、乙?；?、正丙基羰基、異丙基羰基、叔丁基羰基、異丁基羰基、仲丁基羰基、新戊?；?、辛?；?、苯甲酰基、2,6-二甲氧基苯甲酰基、3,5-硝基苯甲?；?、2,4,6-三氯苯甲?；?、4-氯苯甲?；?-吡啶基羰基；
r31選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正辛基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、2,2-二甲基環(huán)丙基、薄荷基、氯甲基、氟甲基、三氟甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基丁基、甲氧基丁基、甲氧基己基、丙氧基辛基、2-甲氧基-1,1-二甲基乙基、1-乙氧基-1-甲基乙基、羰基甲氧基甲基、1-羰基乙氧基-2,2-二甲基-3-環(huán)丙基、羥甲基、羥乙基、1-羥丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、正癸氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、薄荷氧基(menthyloxy)、氯甲氧基、氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、3-乙氧基丙氧基、2-乙氧基丁氧基、4-丁氧基丁氧基、1-丁氧基戊氧基、氟甲氧基甲氧基、二氯甲氧基甲氧基、1,2-二溴-3-甲氧基丙氧基和3-異丙氧基-2-甲基丙氧基；
r32選自f、cl、br、cn、no2、oh、sh、c(o)h、cooh、nh2、甲基氨基、二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、叔丁氧基羰基甲基氨基、叔丁氧基羰基氨基、乙?；谆被⒁阴；一被?、苯甲酰甲基氨基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正辛基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、2,2-二甲基環(huán)丙基、薄荷基、氯甲基、氟甲基、三氟甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基丁基、甲氧基丁基、甲氧基己基、丙氧基辛基、2-甲氧基-1,1-二甲基乙基、1-乙氧基-1-甲基乙基、羰基甲氧基甲基、1-羰基乙氧基-2,2-二甲基-3-環(huán)丙基、羥甲基、羥乙基、1-羥丙基、苯基、1-萘基、2-萘基、6-甲基苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2,4-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2,6-二氟苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3-苯氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-甲氧基-1-萘基、吡啶基、氮苯基、吡唑基、咪唑基、吡咯烷基、3-三氟甲基吡啶-2-基、4-三氟甲氧基-2-吡啶基、3-甲基-1-吡唑基、4-三氟甲基-1-咪唑基、3,4-二氟吡咯烷基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、苯氧基、三氯甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、2,2,2-三氟-乙氧基和2-氟乙氧基，
s(o)m2r41，c(o)r41和co2r41；
r41選自nh2、甲基氨基、二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、叔丁氧基羰基甲基氨基、叔丁氧基羰基氨基、乙?；谆被?、乙酰基乙基氨基、苯甲?；谆被?、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正辛基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、2,2-二甲基環(huán)丙基、薄荷基、氯甲基、氟甲基、三氟甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基丁基、甲氧基丁基、甲氧基己基、丙氧基辛基、2-甲氧基-1,1-二甲基乙基、1-乙氧基-1-甲基乙基、羰基甲氧基甲基、1-羰基乙氧基-2,2-二甲基-3-環(huán)丙基、羥甲基、羥乙基、1-羥丙基、苯基、1-萘基、2-萘基、6-甲基苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2,4-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2,6-二氟苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3-苯氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-甲氧基-1-萘基、吡啶基、氮苯基、吡唑基、咪唑基、吡咯烷基、3-三氟甲基吡啶-2-基、4-三氟甲氧基-2-吡啶基、3-甲基-1-吡唑基、4-三氟甲基-1-咪唑基和3,4-二氟吡咯烷基，
m2是0、1或2；
m1是0、1或2；
x3是f、cl或br。
更優(yōu)選地，
r30選自苯甲酰基、2,6-二甲氧基苯甲?；?,5-硝基苯甲?；?、2,4,6-三氯苯甲?；?-氯苯甲?；?；
r31是叔丁氧基；
m1是0；
x3是cl或br。
reac6的反應(yīng)產(chǎn)物是式(vi)化合物
st7包含反應(yīng)reac7，在reac7中，式(vi)化合物與堿bas7反應(yīng)。
優(yōu)選地，bas7選自堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽、堿金屬或堿土金屬的氫化物、堿金屬或堿土金屬的c1-2醇鹽、三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、n、n-二甲基氨基吡啶、1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、4-(二甲基氨基)吡啶、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯及其混合物；
更優(yōu)選地，bas7選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鎂、碳酸鈣、氫化鈉、氫化鈣、甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鎂、三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、n、n-二甲基氨基吡啶、1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、4-(二甲基氨基)吡啶、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯及其混合物；
甚至更優(yōu)選地，bas7選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鎂、碳酸鈣、甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鎂、三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、n,n-二甲基氨基吡啶、1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、4-(二甲基氨基)吡啶、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯及其混合物；
特別地，bas7選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、n,n-二甲基氨基吡啶、1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、4-(二甲基氨基)吡啶、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯及其混合物；
更特別地，bas7是氫氧化鈉。
reac7的反應(yīng)產(chǎn)物是式(ⅶ)化合物。
實(shí)施例
方法
如果沒(méi)有另外說(shuō)明，1hnmr用作為內(nèi)標(biāo)物的三異丁基磷酸酯進(jìn)行。
實(shí)施例1：n-甲基2-氧代苯硫基乙酰胺
向亞硫酰氯(0.725ml，10.0mmol)加入式(i-1)化合物(0.117ml，1.00mmol)和吡啶(0.008ml，0.1mmol)，所得混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。將過(guò)剩的亞硫酰氯蒸發(fā)掉(40毫巴)，將殘余物重新溶解在甲苯(1.0ml)中。將所得溶液在10℃下滴加到攪拌的甲胺在水中的溶液(40重量％，0.9ml，10.4mmol)中。在室溫下攪拌1小時(shí)15分鐘后，將混合物用1nhcl水溶液(10ml)稀釋?zhuān)⒂靡宜嵋阴?3ml)萃取。減壓濃縮，得到呈油狀的式(ii-1)化合物。
1hnmr顯示產(chǎn)率為61％。
1hnmr(d6-dmso,400mhz)δ＝11.11(s,br,1h),7.91(d,br,j＝8hz,2h),7.68(t,br,j＝8hz,1h),7.55(t,br,j＝8hz,2h),3.18(d,j＝3hz,3h)。
實(shí)施例2：n-甲基2-氧代苯硫基乙酰胺
在15℃向亞硫酰氯(4.35ml，60.0mmol)加入吡啶(0.04ml，0.50mmol)，然后加入式(i-1)化合物(1.16ml，10.0mmol)，并將所得混合物在室溫下攪拌19h。蒸發(fā)掉過(guò)量的亞硫酰氯(7毫巴)，將殘余物重新溶解在甲苯(10.0毫升)中。將所得溶液分批加入攪拌的在水中的甲胺(40重量％，1.30ml，15mmol)，水(5.0ml)和碳酸鉀(2.37g，17mmol)的混合物中。在0℃下攪拌5.5小時(shí)后，將混合物用冷的1nhcl水溶液(60ml)稀釋?zhuān)靡宜嵋阴ポ腿?用15ml3次)。合并的萃取液用鹽水洗滌一次并干燥(mgso4)。減壓濃縮，得到呈油狀的式(ii-1)化合物。1hnmr顯示產(chǎn)率為74％。
實(shí)施例3：1-甲基-5-苯甲?；倪?/p>
向根據(jù)實(shí)施例2制備的式(ii-1)化合物(90mg，其中80％為式(ii-1)化合物，0.40mmol)加入亞硫酰氯(0.50ml，6.9mmol)。將混合物在室溫下攪拌。2小時(shí)后的1hnmr分析顯示超過(guò)90％轉(zhuǎn)化為式(iii-1)化合物。
進(jìn)一步攪拌40分鐘后，蒸發(fā)掉過(guò)量的亞硫酰氯。將殘余物重新溶解在甲苯(1.0ml)中，并將所得溶液在0℃下滴加到疊氮化鈉(0.19g，3.0mmol)在水(0.5ml)中的溶液中。將所得混合物在0℃下攪拌3小時(shí)，然后在室溫下攪拌1小時(shí)20分鐘。然后將混合物用鹽水(10ml)稀釋?zhuān)a(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。通過(guò)1hnmr的產(chǎn)率測(cè)定表明式(iv-1)化合物的產(chǎn)率為69％。
1hnmr(d6-dmso,400mhz)δ＝8.29(d,br,j＝8hz,2h),7.80(t,br,j＝8hz,1h),7.65(t,br,j＝8hz,2h),4.31(s,3h)。
實(shí)施例4：1-甲基-5-苯甲酰基四唑
向根據(jù)實(shí)施例2制備的式(ii-1)化合物(90mg，其中80％為式(ii-1)化合物，0.40mmol)加入甲苯(0.8ml)，然后加入亞硫酰氯(0.109ml，1.51mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)40分鐘，并蒸發(fā)掉過(guò)量的亞硫酰氯。將殘余物再溶于甲苯(1.0ml)中，將所得溶液在0℃下滴加到疊氮化鈉(0.19g，3.0mmol)在水(0.5ml)中的溶液中。將所得混合物在0℃下攪拌3小時(shí)，然后在室溫下攪拌1小時(shí)20分鐘。然后將混合物用鹽水(10ml)稀釋?zhuān)a(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。通過(guò)1hnmr的產(chǎn)率測(cè)定表明式(iv-1)化合物的產(chǎn)率為76％。