相關(guān)申請本專利申請要求于2014年11月20日提交的的美國臨時專利申請第62/082,231號的優(yōu)先權(quán)。上述專利申請的全部內(nèi)容納入作為參考。本發(fā)明提供作為irak抑制劑的通式(i)所示的化合物、以及它們在治療癌癥和與irak過度表達有關(guān)的其他疾病(例如類風濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡或狼瘡性腎炎)中的用途。發(fā)明背景激酶催化蛋白質(zhì)、脂類、糖類、核苷類和其他細胞代謝產(chǎn)物的磷酸化，并且在真核細胞生理學的所有方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。特別是，蛋白激酶和脂類激酶參與響應(yīng)于細胞外介質(zhì)或刺激(例如生長因子、細胞因子或趨化因子)來控制細胞的活化、生長、分化和生存的信號轉(zhuǎn)導事件。一般而言，蛋白激酶被分類成兩組，優(yōu)先地磷酸化酪氨酸殘基的組以及優(yōu)先地磷酸化絲氨酸和/或蘇氨酸殘基的組。激酶是抗炎藥開發(fā)的重要治療靶點(cohen，2009年.currentopinionincellbiology21,1-8)，例如涉及適應(yīng)性免疫應(yīng)答和天然免疫應(yīng)答的和諧結(jié)合的激酶。令人特別感興趣的激酶靶點是irak家族的成員。白細胞介素-1受體相關(guān)激酶(irak)關(guān)鍵地涉及對控制炎癥的細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)(ringwood和li，2008年.cytokine42，1-7)。irak在許多細胞類型中得到表達并且可以介導來自各種細胞受體(包括toll樣受體(tlr))的信號。irak4被認為是在白細胞介素-1(il-1)受體和除tlr3外的所有toll樣受體(tlr)的下游被活化的最初蛋白激酶，并且通過iraki的快速活化和irak2的較慢活化而在先天免疫系統(tǒng)中啟動信號轉(zhuǎn)導。iraki是首先通過對與il-1i型受體共同免疫沉淀的il-1依賴性激酶活性的生物化學純化而確認(cao等人，1996年.science271(5252)：1128-31)。irak2是通過在人表達序列標簽(est)數(shù)據(jù)庫搜索與iraki同源的序列而得到確認(muzio等人，1997年.science278(5343)：1612-5)。irak3(也稱為irakm)是使用對具有通過篩選人植物凝集素活化外周血白細胞(pbl)cdna庫而發(fā)現(xiàn)與iraki顯著同源性的多肽進行編碼的小鼠est序列而得到確認(wesche等人，1999.j.biol.chem.274(27)：19403-10)。irak4是利用irak樣序列的數(shù)據(jù)庫搜索和通用cdna庫的pcr而確認(li等人，2002年.proc.natl.acad.sc1.usa99(8)：5567-5572)。表達irak4的催化無活性突變體而不是野生型激酶的小鼠對由若干tlr激動劑所引發(fā)腐敗性休克完全耐受，并且它們在對il-1的響應(yīng)中受損害。由于遺傳缺陷而缺乏irak4活性的兒童易發(fā)生由膿生成菌所引起的復(fù)發(fā)感染。irak-依賴性tlr和il-1r似乎對于針對一些膿生成菌的兒童免疫力是至關(guān)重要的，但在針對成年人大部分感染的保護性免疫中卻發(fā)揮多余的作用。因此，irak4抑制劑可用于治療成年人的慢性炎癥性疾病，并且不使他們對細菌和病毒感染太敏感(cohen，2009年.currentopinionincellbiology21,1-8)。先已開發(fā)強效irak4抑制劑(buckley等人，2008年.bioorgmedchemlett.18(12)：3656-60)。iraki對于irf7的tlr7介導和tlr9介導活化和干擾素-a(ifn-α)的生成是必不可少的，這表明iraki抑制劑可用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)的治療。irak2在irak4的下游被活化并且在促炎性細胞因子生成中發(fā)揮作用。因此，irak2抑制劑可用于炎癥性疾病。技術(shù)實現(xiàn)要素：根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供通式(i)的化合物，及其藥學上可接受的衍生物、溶劑化物、鹽、水合物和立體異構(gòu)體。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供適用于治療和/或預(yù)防與irak有關(guān)的疾病的通式(i)的化合物。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供能夠調(diào)節(jié)(特別是抑制)irak在哺乳動物(特別是人)疾病狀態(tài)中的活性或功能的化合物。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供用于治療和/或預(yù)防疾病的方法，該疾病是選自自身免疫、炎性疾病、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、細菌和病毒感染、過敏反應(yīng)、哮喘、胰腺炎、多器官功能衰竭、腎臟病、血小板聚集、癌癥、移植、精子活力、紅細胞缺乏、移植物排斥、肺損傷、呼吸疾病和缺血性病癥。根據(jù)另一方面，本發(fā)明提供對irak-4和/或irak-1具有選擇性的通式(i)的化合物。根據(jù)另一方面，本發(fā)明提供對irak-4和irak-1具有選擇性的通式(i)的化合物。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種包含至少一種通式(i)的化合物，優(yōu)選地連同免疫調(diào)節(jié)劑的試劑盒或套組(set)。優(yōu)選地，該試劑盒由以下單獨的包裝所組成：(a)有效量的通式(i)的化合物和/或其藥學上有用的衍生物、溶劑化物、鹽、水合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物；以及(b)有效量的另一種藥物活性成分。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種用于合成通式(i)所示的化合物的方法。某些實施例的詳細描述1.本發(fā)明化合物的一般定義在某些方面，本發(fā)明提供irak抑制劑。在一些實施方案中，這樣的化合物包括以本文描述的通式表示的那些或其藥學上可接受的鹽，其中定義和描述了各變量。2.化合物和定義本發(fā)明的化合物包括上文所概述的化合物，且按本文所揭示的類別、子類和種類進一步加以說明。除非另外指示，否則如本文所用的以下定義應(yīng)適用。就本發(fā)明來說，化學元素是根據(jù)元素周期表(theperiodictableoftheelements)(化學文摘社版本(casversion)，化學與物理手冊(handbookofchemistry和physics)，第75版)來識別。另外，有機化學的一般原理描述于“有機化學(organicchemistry)”(托馬斯·索瑞爾(thomassorrell)，大學自然科學圖書公司(universitysciencebooks)，索薩利托(sausalito)：1999)和“馬奇高等有機化學(march′sadvancedorganicchemistry)”(第5版，編輯：史密斯(smith，m.b.)和馬奇(march，j.)，約翰威立父子出版公司(johnwiley&sons)，紐約(newyork)：2001)中，這些書籍的全部內(nèi)容都以引用的方式并入本文中。本文所用的術(shù)語“脂族”或“脂族基團”是指完全飽和或含有一個或一個以上不飽和單元的經(jīng)取代或未經(jīng)取代的直鏈(即無支鏈)或支鏈烴鏈，或完全飽和或含有一個或一個以上不飽和單元但不為芳香族的單環(huán)烴或雙環(huán)烴，其具有單個連接點與分子的其余部分相連接。除非另外說明，否則脂肪族基含有1-6個脂肪族碳原子。在一些實施例中，脂肪族基含有1-5個脂肪族碳原子。在一些實施例中，脂肪族基含有1-4個脂肪族碳原子。在一些實施例中，脂肪族基含有1-3個脂肪族碳原子，并且在一些實施例中，脂肪族基含有1-2個脂肪族碳原子。在一些實施例中，“環(huán)脂肪族基”(或“碳環(huán)”或“環(huán)烷基”)是指完全飽和或含有一個或一個以上不飽和單元但非芳香族的單環(huán)c3-c6烴，其具有單個連接點與分子的其余部分相連接。示例性脂族基團是直鏈或支鏈的取代的或未取代的c1-c8烷基、c2-c8烯基、c2-c8炔基及其雜化物，例如(環(huán)烷基)烷基、(環(huán)烯基)烷基或(環(huán)烷基)烯基。術(shù)語“低級烷基”是指c1-4直鏈或支鏈烷基。示例性低級烷基是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基和叔丁基。術(shù)語“低級鹵代烷基”指的是含有一個或多個鹵素原子的c1-4直鏈或支鏈烷基。術(shù)語“雜原子”是指一個或一個以上氧、硫、氮、或磷(包括氮、硫、或磷的任何氧化形式；任何堿性氮的季銨化形式；雜環(huán)的可取代氮，例如n(如在3,4-二氫-2h-吡咯基)、nh(如在吡咯烷基中)或nr+(如在n-取代的吡咯烷基中))。本文所用的術(shù)語“不飽和”是指具有一個或更多個不飽和單元的部分。本文所用的術(shù)語“二價c1-8(或c1-6)飽和或不飽和的直鏈或支鏈烴鏈”是指二價亞烷基、亞烯基、亞炔基鏈，它們是此處定義的直鏈或支鏈。術(shù)語“亞烷基”是指二價烷基?！皝喭榛湣笔蔷蹃喖谆?，即-(ch2)n-，其中n為正整數(shù)，優(yōu)選為1到6、1到4、1到3、1到2或者2到3。經(jīng)取代的亞烷基鏈是一個或一個以上亞甲基氫原子經(jīng)取代基置換的聚亞甲基。合適的取代基包括下文關(guān)于經(jīng)取代的脂肪族基所描述的取代基。術(shù)語“亞烯基”是指二價烯基。取代的亞烯基鏈是含有至少一個雙鍵的聚亞甲基，其中一個或多個氫原子被取代基置換。合適的取代基包括下文描述有關(guān)取代的脂族基團的那些。術(shù)語“鹵素”指f、cl、br或i。單獨使用或作為較大部分如“芳烷基”、“芳羥基”或“芳氧基烷基”的一部分使用的術(shù)語“芳基”指單環(huán)和雙環(huán)系統(tǒng)，所述系統(tǒng)共具有5至14個環(huán)成員，其中系統(tǒng)中至少一個環(huán)是芳族，并且其中系統(tǒng)中各環(huán)含有3至7個環(huán)成員。術(shù)語“芳基”與術(shù)語“芳基環(huán)”互換使用。在本發(fā)明的某些實施方案中，“芳基”是指芳香環(huán)系統(tǒng)。示例性芳基是苯基、聯(lián)苯基、萘基、蒽基等，其任選地包括一個或多個取代基。。如本文中所用，術(shù)語“芳基”的范圍內(nèi)也包括芳環(huán)與一個或一個以上非芳環(huán)稠合而成的基團，例如茚滿基、鄰苯二甲酰亞胺基、萘二甲酰亞胺基(naphthimidyl)、菲啶基或四氫萘基等。單獨使用或作為例如“雜芳烷基”或“雜芳羥基”等較大部分的一部分使用的術(shù)語“雜芳基”和“雜芳-”是指如下基團，其具有5到10個環(huán)原子，優(yōu)選5、6或9個環(huán)原子；環(huán)系(cyclicarray)中共享6、10或14個π電子；并且除碳原子外，還具有1到5個雜原子。術(shù)語“雜原子”是指氮、氧或硫，并包括氮或硫的任何氧化形式和堿性氮的任何季銨化形式。雜芳基包括(但不限于)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。如本文所用的術(shù)語“雜芳基”和“雜芳-”也包括雜芳環(huán)與一個或一個以上芳環(huán)、環(huán)脂肪族環(huán)或雜環(huán)稠合而成的基團，其中連接基團或連接點在雜芳環(huán)上。非限制性實例包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4h-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基和吡啶并[2,3-b]-1，4-噁嗪-3(4h)-酮。雜芳基可為單環(huán)或雙環(huán)的。術(shù)語“雜芳基”與術(shù)語“雜芳環(huán)”或“雜芳香族基”可互換使用，任一術(shù)語都包括任選經(jīng)取代的環(huán)。術(shù)語“雜芳烷基”是指經(jīng)雜芳基取代的烷基，其中烷基和雜芳基部分獨立地任選經(jīng)取代。本文所用的術(shù)語“雜環(huán)”、“雜環(huán)基”、“雜環(huán)基團”和“雜環(huán)狀環(huán)”可互換使用，并且是指飽和或部分不飽和并且除碳原子外還具有一個或一個以上、優(yōu)選1到4個如上文所定義的雜原子的穩(wěn)定的5到7元單環(huán)或7-10元雙環(huán)雜環(huán)部分。當關(guān)于雜環(huán)的環(huán)原子而使用時，術(shù)語“氮”包括經(jīng)取代的氮。舉例來說，在具有0-3個選自氧、硫或氮的雜原子的飽和或部分不飽和環(huán)中，氮可能是n(如3,4-二氫-2h-吡咯基中)、nh(如吡咯烷基中)或+nr(如n-取代的吡咯烷基中)。雜環(huán)可在任何雜原子或碳原子上連接到其側(cè)基，從而形成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，并且任何環(huán)原子都可以任選經(jīng)取代。這些飽和或部分不飽和雜環(huán)基的實例包括(但不限于)四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊環(huán)基、二氮雜卓基、氧氮雜卓基、硫氮雜卓基、嗎啉基和奎寧環(huán)基。術(shù)語“雜環(huán)”、“雜環(huán)基”和“雜環(huán)部分”在本文中可互換使用，并且也包括雜環(huán)與一個或一個以上芳環(huán)、雜芳環(huán)或環(huán)脂肪族環(huán)稠合而成的基團，例如吲哚啉基、3h-吲哚基、色滿基、菲啶基或四氫喹啉基，其中連接基團或連接點在雜環(huán)上。雜環(huán)基可為單環(huán)或雙環(huán)的。術(shù)語“雜環(huán)基烷基”是指經(jīng)雜環(huán)基取代的烷基，其中烷基和雜環(huán)基部分獨立地任選經(jīng)取代。如本文所用的術(shù)語“部分不飽和”是指包括至少一個雙鍵或三鍵的環(huán)部分。術(shù)語“部分不飽和”打算涵蓋具有多個不飽和位點的環(huán)，但不打算包括如本文中所定義的芳基或雜芳基部分。如本文所述，本發(fā)明的某些化合物可含有“任選經(jīng)取代”的部分。一般來說，術(shù)語“經(jīng)取代”之前無論是否存在術(shù)語“任選”，都意指指定部分的一個或一個以上氫經(jīng)合適的取代基置換。“取代的”適用于結(jié)構(gòu)上明確的或暗示的一個或多個氫原子(例如，至少指以及至少指除非另外指示，否則“任選經(jīng)取代”的基團可能在此基團的各可取代位置上都具有合適的取代基，并且當任何給定結(jié)構(gòu)中的一個以上位置可經(jīng)一個以上選自規(guī)定基團的取代基取代時，每個位置上的取代基可能相同或不同。本發(fā)明所預(yù)想的取代基組合優(yōu)選是會形成穩(wěn)定或化學上可行的化合物的取代基組合。如本文所用的術(shù)語“穩(wěn)定”是指化合物在經(jīng)受允許其制造、檢測和在某些實施例中允許其回收、純化以及用于達成一個或一個以上本文中所揭示的目的的條件時實質(zhì)上不發(fā)生改變?！叭芜x經(jīng)取代”的基團的可取代碳原子上的合適單價取代基獨立地為氘；鹵素；–(ch2)0–4r°；–(ch2)0–4or°；-o(ch2)0-4r°，–o–(ch2)0–4c(o)or°；–(ch2)0–4ch(or°)2；–(ch2)0–4sr°；–(ch2)0–4ph，其可經(jīng)r°取代；–(ch2)0–4o(ch2)0–1ph，其可經(jīng)r°取代；–ch＝chph，其可經(jīng)r°取代；–(ch2)0–4o(ch2)0–1-吡啶基，其可經(jīng)r°取代；–no2；–cn；–n3；-(ch2)0–4n(r°)2；–(ch2)0–4n(r°)c(o)r°；–n(r°)c(s)r°；–(ch2)0–4n(r°)c(o)nr°2；-n(r°)c(s)nr°2；–(ch2)0–4n(r°)c(o)or°；–n(r°)n(r°)c(o)r°；-n(r°)n(r°)c(o)nr°2；-n(r°)n(r°)c(o)or°；–(ch2)0–4c(o)r°；–c(s)r°；–(ch2)0–4c(o)or°；–(ch2)0–4c(o)sr°；-(ch2)0–4c(o)osir°3；–(ch2)0–4oc(o)r°；–oc(o)(ch2)0–4sr°，sc(s)sr°；–(ch2)0–4sc(o)r°；–(ch2)0–4c(o)nr°2；–c(s)nr°2；–c(s)sr°；–sc(s)sr°，-(ch2)0–4oc(o)nr°2；-c(o)n(or°)r°；–c(o)c(o)r°；–c(o)ch2c(o)r°；–c(nor°)r°；-(ch2)0–4ssr°；–(ch2)0–4s(o)2r°；–(ch2)0–4s(o)2or°；–(ch2)0–4os(o)2r°；–s(o)2nr°2；-(ch2)0–4s(o)r°；-n(r°)s(o)2nr°2；–n(r°)s(o)2r°；–n(or°)r°；–c(nh)nr°2；–p(o)2r°；-p(o)r°2；-op(o)r°2；–op(o)(or°)2；sir°3；–(c1–4直鏈或支鏈亞烷基)o–n(r°)2；或(c1–4直鏈或支鏈亞烷基)c(o)o–n(r°)2，其中各r°可如下文所定義經(jīng)取代并且獨立地為氫、c1-6脂肪族基、-ch2ph、-o(ch2)0-1ph、-ch2-(5-6元雜芳基環(huán))、或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元飽和環(huán)、部分不飽和環(huán)或芳環(huán)，或不管以上定義，兩個獨立存在的r°連同插入其間的原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-12元飽和、部分不飽和或芳基單環(huán)或多環(huán)，此環(huán)可如下文所定義經(jīng)取代。r°(或由兩個獨立存在的r°連同插入其間的原子一起形成的環(huán))上的合適單價取代基獨立地為氘、鹵素、–(ch2)0–2r●、–(鹵代r●)、–(ch2)0–2oh、–(ch2)0–2or●、–(ch2)0–2ch(or●)2、-o(鹵代r●)、–cn、–n3、–(ch2)0–2c(o)r●、–(ch2)0–2c(o)oh、–(ch2)0–2c(o)or●、–(ch2)0–2sr●、–(ch2)0–2sh、–(ch2)0–2nh2、–(ch2)0–2nhr●、–(ch2)0–2nr●2、–no2、–sir●3、–osir●3、-c(o)sr●、–(c1–4直鏈或支鏈亞烷基)c(o)or●、或–ssr●，其中各r●未經(jīng)取代或在前面有“鹵代”的情況下僅經(jīng)一個或一個以上鹵素取代，并且獨立地選自c1-4脂肪族基、–ch2ph、–o(ch2)0–1ph、或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元飽和環(huán)、部分不飽和環(huán)或芳環(huán)。r°的飽和碳原子上的合適二價取代基包括＝o和＝s?！叭芜x經(jīng)取代”的基團的飽和碳原子上的合適二價取代基包括以下：＝o、＝s、＝nnr*2、＝nnhc(o)r*、＝nnhc(o)or*、＝nnhs(o)2r*、＝nr*、＝nor*、–o(c(r*2))2–3o–、或–s(c(r*2))2–3s–，其中各獨立存在的r*是選自氫、可如下文所定義經(jīng)取代的c1-6脂肪族基或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的未經(jīng)取代的5-6元飽和環(huán)、部分不飽和環(huán)或芳環(huán)。與“任選經(jīng)取代”的基團的鄰位可取代碳結(jié)合的合適二價取代基包括：–o(cr*2)2–3o–，其中各獨立存在的r*是選自氫、可如下文所定義經(jīng)取代的c1-6脂肪族基或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的未經(jīng)取代的5-6元飽和環(huán)、部分不飽和環(huán)或芳環(huán)。r*的脂肪族基上的合適取代基包括鹵素、–r●、-(鹵代r●)、-oh、–or●、–o(鹵代r●)、–cn、–c(o)oh、–c(o)or●、–nh2、–nhr●、–nr●2、或–no2，其中各r●未經(jīng)取代或在前面有“鹵代”的情況下僅經(jīng)一個或一個以上鹵素取代，并且獨立地為c1-4脂肪族基、–ch2ph，–o(ch2)0–1ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元飽和環(huán)、部分不飽和環(huán)或芳環(huán)?！叭芜x經(jīng)取代”的基團的可取代氮上的合適取代基包括或其中各獨立地為氫、可如下文所定義經(jīng)取代的c1-6脂肪族基、未經(jīng)取代的-oph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的未經(jīng)取代的5-6元飽和環(huán)、部分不飽和環(huán)或芳環(huán)，或不管以上定義，兩個獨立存在的連同插入其間的原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的未經(jīng)取代的3-12元飽和、部分不飽和或芳基單環(huán)或雙環(huán)。的脂肪族基上的合適取代基獨立地為鹵素、–r●、-(鹵代r●)、–oh、–or●、–o(鹵代r●)、–cn、–c(o)oh、–c(o)or●、–nh2、–nhr●、–nr●2、或-no2，其中各r●未經(jīng)取代或在前面有“鹵代”的情況下僅經(jīng)一個或一個以上鹵素取代，并且獨立地為c1-4脂肪族基、–ch2ph、–o(ch2)0–1ph，或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元飽和環(huán)、部分不飽和環(huán)或芳環(huán)。在某些實施方案中，術(shù)語“任選經(jīng)取代的”，“任選經(jīng)取代的烷基”，“任選經(jīng)取代的烯基”，“任選經(jīng)取代的炔基”，“任選經(jīng)取代的碳環(huán)”，“任選經(jīng)取代的芳基”，“任選經(jīng)取代的雜芳基”，“任選經(jīng)取代的雜環(huán)”，以及本文中所使用的任何其它任選經(jīng)取代的基團，是指未被取代的基團或者被取代的基團，其中由典型的取代基獨立地置換該基團上一個、兩個、三個或更多個氫原子，所述典型的取代基不限于：-f、-cl、-br、-i、氘，-oh、保護的羥基、烷氧基、氧代、硫代氧代，-no2、-cn、cf3、n3，-nh2、保護的氨基、-nh烷基、-nh烯基、-nh鏈炔基、-nh環(huán)烷基、-nh-芳基、-nh-雜芳基、-nh-雜環(huán)基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二雜芳基氨基，-o-烷基、-o-烯基、-o-炔基、-o-環(huán)烷基、-o-芳基、-o-雜芳基、-o-雜環(huán)基，-c(o)-烷基、-c(o)-烯基、-c(o)-炔基、-c(o)-碳環(huán)基、-c(o)-芳基、-c(o)-雜芳基、-c(o)-雜環(huán)基，-conh2、-conh-烷基、-conh-烯基、-conh-炔基、-conh-碳環(huán)基、-conh-芳基、-conh-雜芳基、-conh-雜環(huán)基，-oco2-烷基、-oco2-烯基、-oco2-炔基、-oco2-碳環(huán)基、-oco2-芳基、-oco2-雜芳基、-oco2-雜環(huán)基、-oconh2、-oconh-烷基、-oconh-烯基、-oconh-炔基、-oconh-碳環(huán)基、-oconh-芳基、-oconh-雜芳基、-oconh-雜環(huán)基，-nhc(o)-烷基、-nhc(o)-烯基、-nhc(o)-炔基、-nhc(o)-碳環(huán)基、-nhc(o)-芳基、-nhc(o)-雜芳基、-nhc(o)-雜環(huán)基、-nhco2-烷基、-nhco2-烯基、-nhco2-炔基、-nhco2-碳環(huán)基、-nhco2-芳基、-nhco2-雜芳基、-nhco2-雜環(huán)基、-nhc(o)nh2、-nhc(o)nh-烷基、-nhc(o)nh-烯基、-nhc(o)nh-烯基、-nhc(o)nh-碳環(huán)基、-nhc(o)nh-芳基、-nhc(o)nh-雜芳基、-nhc(o)nh-雜環(huán)基、nhc(s)nh2、-nhc(s)nh-烷基、-nhc(s)nh-烯基、-nhc(s)nh-炔基、-nhc(s)nh-碳環(huán)基、-nhc(s)nh-芳基、-nhc(s)nh-雜芳基、-nhc(s)nh-雜環(huán)基、-nhc(nh)nh2、-nhc(nh)nh-烷基、-nhc(nh)nh--烯基、-nhc(nh)nh-烯基、-nhc(nh)nh-碳環(huán)基、-nhc(nh)nh-芳基、-nhc(nh)nh-雜芳基、-nhc(nh)nh-雜環(huán)基、-nhc(nh)-烷基、-nhc(nh)-烯基、-nhc(nh)-烯基、-nhc(nh)-碳環(huán)基、-nhc(nh)-芳基、-nhc(nh)-雜芳基、-nhc(nh)-雜環(huán)基，-c(nh)nh-烷基、-c(nh)nh-烯基、-c(nh)nh-炔基、-c(nh)nh-碳環(huán)基、-c(nh)nh-芳基、-c(nh)nh-雜芳基、-c(nh)nh-雜環(huán)基，-s(o)-烷基、-s(o)-烯基、-s(o)-炔基、-s(o)-碳環(huán)基、-s(o)-芳基、-s(o)-雜芳基、-s(o)-雜環(huán)基-so2nh2、-so2nh-烷基、-so2nh-烯基、-so2nh-炔基、-so2nh-碳環(huán)基、-so2nh-芳基、-so2nh-雜芳基、-so2nh-雜環(huán)基，-nhso2-烷基、-nhso2-烯基、-nhso2-炔基、-nhso2-碳環(huán)基、-nhso2-芳基、-nhso2-雜芳基、-nhso2-雜環(huán)基，-ch2nh2、-ch2so2ch3，-一-、二-、或三-烷基甲硅烷基，-烷基、-烯基、-炔基、-芳基、-芳基烷基、-雜芳基、-雜芳基烷基、-雜環(huán)烷基、-環(huán)烷基、-碳環(huán)基、-雜環(huán)基、聚烷氧基烷基、聚烷氧基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-sh、-s-烷基、-s-烯基、-s-炔基、-s-碳環(huán)基、-s-芳基、-s-雜芳基、-s-雜環(huán)基、或者甲基硫代甲基。本文所用的術(shù)語“藥學上可接受的鹽”用以指在可靠醫(yī)學判斷的范圍內(nèi)，適于與人類和低等動物的組織接觸使用而沒有過多毒性、刺激、過敏反應(yīng)或其它問題或并發(fā)癥，并且與合理的效益/風險比相稱的那些鹽。藥學上可接受的鹽是公知的現(xiàn)有技術(shù)。例如，smberge等人在j.pharmaceuticalsciences,第1977年，66，1-19，詳細描述了藥學上可接受的鹽，納入其內(nèi)容作為參考。本發(fā)明的化合物的藥學上可接受的鹽包括從適合的無機酸和堿以及有機酸和堿衍生而來的那些鹽。藥學上可接受的無毒性酸加成鹽的實例是氨基與無機酸如鹽酸，氫溴酸，磷酸，硫酸和高氯酸，或者與有機酸如乙酸，草酸，馬來酸、酒石酸，檸檬酸，琥珀酸或丙二酸形成的鹽，或者通過使用諸如離子交換等本領(lǐng)域的其他方法形成的鹽。其他藥學上可接受的鹽包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊丙酸鹽、葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽等。從適當?shù)膲A衍生的鹽包括堿金屬、堿土金屬、銨和n+(c1–4烷基)4鹽。代表性的堿或堿土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等。其它藥學可接受的鹽包括使用諸如鹵化物、氫氧化物、羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、低級烷基磺酸鹽和芳基磺酸鹽形成的合適的無毒的銨鹽，季銨鹽和胺陽離子。除非另有說明，本文所描述的結(jié)構(gòu)也意味著包括結(jié)構(gòu)的所有異構(gòu)形式(例如，對映體、非對映體和幾何(或構(gòu)象)異構(gòu)體)；例如，每一不對稱中心的r和s構(gòu)型、z和e雙鍵異構(gòu)體、以及z和e構(gòu)象異構(gòu)體。因此，本發(fā)明化合物的混合物的單個立體化學異構(gòu)體以及對映體、非對映體、互變異構(gòu)體和幾何(或構(gòu)象)異構(gòu)體的混合物在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。除非另有說明，本發(fā)明的化合物的所有互變異構(gòu)形式都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。另外，除非另有說明，本文所述的結(jié)構(gòu)包括這樣的化合物：其區(qū)別僅在于存在一個或多個同位素富集的原子。例如，具有本發(fā)明結(jié)構(gòu)的化合物包括由氘或氚替換氫、或由一個13c-或14c-富集碳置換碳，這些化合物都本發(fā)明的范圍之內(nèi)。在一些實施方案中，基團包含一個或多個氘原子。具有通式i的化合物還應(yīng)包括其同位素標記形式。具有通式i的化合物的同位素標記形式與所述化合物的區(qū)別僅在于所述化合物的一個或多個原子被原子量或質(zhì)量數(shù)與通常是天然存在的原子的原子量或質(zhì)量數(shù)不同的一個或多個原子取代。市場上容易買到且可通過已知方法被結(jié)合到具有通式i的化合物中的同位素的例子包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯，例如分別為2h、3h、13c、14c、15n、18o、17o、31p、32p、35s、18f和36ci。含有一或多個上述同位素和/或其他原子的同位素的通式i化合物、其前藥或它們中任一個的藥學上可接受的鹽都應(yīng)理解為本發(fā)明的一部分。可以多種有利的方式使用同位素標記的通式i化合物。例如，結(jié)合了諸如3h或14c的放射性同位素的同位素標記的通式1化合物可用于藥物和/或底物組織分布試驗。由于其制備簡單及可檢測性良好而尤其優(yōu)選這兩種放射性同位素，即氚(3h)和碳-14(14c)。由于諸如氘(2h)的較重的同位素具有較高的代謝穩(wěn)定性，將這種同位素標記化合物結(jié)合到通式i化合物中在治療上是有好處的。較高的代謝穩(wěn)定性直接導致體內(nèi)半衰期延長或劑量減少，這在多數(shù)情況下代表了本發(fā)明的優(yōu)選實施例。通?？赏ㄟ^進行本文本的實施例部分和制備部分中的合成方案和相關(guān)描述中公開的步驟來制備同位素標記的通式i化合物，用容易得到的同位素標記反應(yīng)物代替非同位素標記反應(yīng)物。為了通過一級動力學同位素效應(yīng)控制化合物的氧化代謝，可將氘(2h)結(jié)合到所述化合物中。一級動力學同位素效應(yīng)是由于同位素核的替換而導致化學反應(yīng)速率發(fā)生變化，這是由于所述同位素替換之后形成共價鍵所需的基態(tài)能量的變化而引起的。較重的同位素的替換通常導致化學鍵的基態(tài)能量降低，從而引起速率限制的鍵斷裂反應(yīng)的速率降低。如果鍵斷裂發(fā)生在沿著多產(chǎn)物反應(yīng)的坐標的鞍點區(qū)中或其附近，產(chǎn)物分布比率可被顯著改變。解釋如下：如果氘被鍵合到碳原子的非可替換位置上，通常速率差異km/kd＝2-7。如果該速率差異被成功地應(yīng)用于易于氧化的通式i化合物，則該化合物在體內(nèi)的性質(zhì)可被顯著地改變，從而改善藥物動力學特性。在發(fā)現(xiàn)和開發(fā)治療劑時，本領(lǐng)域技術(shù)人員嘗試在保持有利的體外特性的同時優(yōu)化藥物動力學參數(shù)?？梢院侠淼卣J為，許多藥物動力學性質(zhì)差的化合物易于被氧化代謝。現(xiàn)有的體外肝微粒體試驗提供了關(guān)于這種類型的氧化代謝過程的有價值的信息，這些信息使得可以合理地設(shè)計具有通式i的含氘化合物，使其由于抗氧化代謝而提高穩(wěn)定性。因此，通式i化合物的藥物動力學性質(zhì)顯著地改善了，這種改善可用體內(nèi)半衰期(t/2)的延長、療效最好的濃度(cmax)、劑量響應(yīng)曲線下的面積(auc)以及f來定量地表示，也可用降低的清除率、劑量和材料成本來定量地表示。以下闡述用于說明上述內(nèi)容：把通式i化合物制備成一系列類似物，其中所述通式i化合物具有多個氧化代謝可能攻擊的位點，例如苯甲基氫原子和與氮原子鍵合的氫原子，在所述類似物中各種組合的氫原子被氘原子取代，因此所述氫原子中的一部分、大多數(shù)或全部被氘原子取代。半衰期的確定使得可以有利地及準確地確定對氧化代謝的抵抗能力提高的程度。通過這種方式確定了，由于這種類型的氘-氫替換，母化合物的半衰期可被提高高達100％。通式i化合物中的氘-氫替換也可被用來有利地改變起始化合物的代謝物譜，以減少或消除不良有毒代謝物。例如，如果通過氧化性碳-氫(c-h)鍵斷裂產(chǎn)生了有毒代謝物，可以合理地認為，含氘類似物將會顯著地減少或消除不良代謝物的產(chǎn)生，即使該具體的氧化反應(yīng)并不是速率決定步驟。更多現(xiàn)有技術(shù)中關(guān)于氘-氫替換的信息可參見例如hanzlik等，j.org.chem.55，3992-3997，1990，reider等，j.org.chem.52,3326-3334，1987，foster,adv.drugres.14，1-40，1985，gillette等，biochemistry33(10)2927-2937，1994，和jarman等carcinogenesis16(4)，683-688，1993。本文所使用的術(shù)語“調(diào)節(jié)劑”被定義為以可測量的親和力結(jié)合和/或抑制靶的化合物。在某些實施方案中，調(diào)節(jié)劑的ic50和/或結(jié)合常數(shù)約小于50μm，約小于1μm，約小于500nm，約小于100nm，或者約小于10nm。本文所使用的術(shù)語“可測量的親和力”和“可測量地抑制”是指在含有本發(fā)明化合物或其組合物和irak的樣本與包含irak但不含有本發(fā)明化合物或其組合物的等效樣品之間的irak活性發(fā)生可測量的變化。本發(fā)明預(yù)想的取代基和變量的組合僅為形成穩(wěn)定化合物的那些。本文所用的術(shù)語“穩(wěn)定”是指具有的穩(wěn)定性足以允許制造，并且能保持化合物的完整性足夠長的時間以用于本文詳述的各種目的(例如，向受試者治療性或預(yù)防性給藥)。本文的變量的任何定義中化學基團列表的記載包括該變量作為任何單個基團或列出基團的組合的定義。本文的變量的實施方案的記載包括該實施方案作為任何單個實施方案或與任何其他實施方案結(jié)合。3.實施例化合物的描述本發(fā)明的一方面提供通式i所示的化合物，或藥學上可接受的鹽，式中：x是cr或者n；a是o、s、so2、so、-nrc(o)、-nrso2、或者n(r)；或者a不存在；r3是-r、鹵素、-鹵代烷基、-or、-sr、-cn、-no2、-so2r、-sor、-c(o)r、-co2r、-c(o)n(r)2、-nrc(o)r、-nrc(o)n(r)2、-nrso2r、或者-n(r)2；或者當a是-nrc(o)、-nrso2或者n(r)時；那么r和r3與與它們各自所連接的原子一起形成具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-7元雜環(huán)，或者具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳環(huán)；上述每個基團任選經(jīng)取代；x’是cr或者n；環(huán)z是具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-7元雜環(huán)，或者具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳環(huán)；上述每個基團任選經(jīng)取代；r1是-r、鹵素、-鹵代烷基、-or、-sr、-cn、-no2、-so2r、-sor、-c(o)r、-co2r、-c(o)n(r)2、-nrc(o)r、-nrc(o)n(r)2、-nrso2r、或者-n(r)2；ra不存在或者是-r、鹵素、-鹵代烷基、-or、-sr、-cn、-no2、-so2r、-sor、-c(o)r、-co2r、-c(o)n(r)2、-nrc(o)r、-nrc(o)n(r)2、-nrso2r、或者-n(r)2；環(huán)y是任選可取代的具有2-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳環(huán)；r2是-r、鹵素、-鹵代烷基、-or、-sr、-cn、-no2、-so2r、-sor、-c(o)r、-co2r、-c(o)n(r)2、-nrc(o)r、-nrc(o)n(r)2、-nrso2r、或者-n(r)2；rb不存在或者是-r、鹵素、-鹵代烷基、-or、-sr、-cn、-no2、-so2r、-sor、-c(o)r、-co2r、-c(o)n(r)2、-nrc(o)r、-nrc(o)n(r)2、-nrso2r、或者-n(r)2；每個r獨立地是氫，c1–6脂族基團，c3-10芳基，3-8元飽和或部分不飽和碳環(huán)，具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-7元雜環(huán)，或者具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳環(huán)；上述每個基團任選經(jīng)取代；或者在同一個原子上的兩個r基團與它們所連接的原子一起形成c3-10芳基，3-8元飽和或部分不飽和碳環(huán)，具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-7元雜環(huán)，或者具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳環(huán)；上述每個基團任選經(jīng)取代；其中當x是n且a不存在時，那么r3不是h。在某些實施例中，x是cr。在某些實施例中，x是ch。在某些實施例中，x是n。在某些實施例中，a是o或者n(r)。在某些實施例中，a是o。在某些實施例中，a是n(r)。在另一實施例中，a是nh或者n-me。在某些實施例中，a不存在。在某些實施例中，當r3是烷基或者取代的烷基時，a不存在。在某些實施例中，a是n(r)，由r和r3形成的環(huán)是具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-7元雜環(huán)，或者具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳環(huán)；上述每個基團任選經(jīng)取代。在某些實施例中，r3是-r、-鹵代烷基、-c(o)r,-co2r、或者-c(o)n(r)2。在某些實施例中，r3是-h。在某些實施例中，r3是c1–6脂族基團，c3–10芳基，3-8元飽和或部分不飽和碳環(huán)，具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-7元雜環(huán)，或者具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳環(huán)；上述每個基團任選經(jīng)取代。在某些實施例中，r3是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、直鏈或支鏈的戊基、或直鏈或支鏈的己基，上述每個基團任選經(jīng)取代。在某些實施例中，r3是苯基，萘基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，金剛烷基，環(huán)辛基，[3.3.0]雙環(huán)辛烷基，[4.3.0]雙環(huán)壬烷基，[4.4.0]雙環(huán)癸烷基，[2.2.2]雙環(huán)辛烷基，芴基，茚滿基，四氫萘基，吖啶基，吖辛因基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并苯硫基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基，苯并四唑基，苯并異噁唑基，苯并異噻唑基，苯并咪唑啉基，咔唑基，nh-咔唑基，咔啉基，色滿基，色烯基，噌啉基，十氫喹啉基，2h,6h-1,5,2-二噻嗪基，二氫呋喃并[2,3-b]四氫呋喃基，呋喃基，呋咱基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，1h-吲唑基，吲哚烯基，二氫吲哚基，中氮茚基，吲哚基，3h-吲哚基，異二氫吲哚，異吲哚烯基，異苯并呋喃基，異色滿基，異吲唑基，異二氫吲哚，異吲哚基，異喹啉基，異噻唑基，異噁唑基，嗎啉基，萘啶基，八氫異喹啉基，噁二唑基，1,2,3-噁二唑基，1,2,4-噁二唑基；1,2,5-噁二唑基，1,3,4-噁二唑基，噁唑烷基，噁唑基，噁唑烷基，嘧啶基，菲啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噻嗪基，苯并氧硫雜環(huán)己二烯基，吩噁嗪基，酞嗪基，哌嗪基，哌啶基，蝶啶基，嘌呤基，吡喃基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，噠嗪基，吡啶并噁唑，吡啶并咪唑，吡啶并噻唑，吡啶基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，2h-吡咯基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，4h-喹嗪基，喹喔啉基，奎寧環(huán)基，四氫呋喃基，四氫異喹啉基，四氫喹啉基，6h-1,2,5-噻二嗪基，1,2,3-噻二唑基，1,2,4-噻二唑基，1,2,5-噻二唑基，1,3,4-噻二唑基，噻蒽基，噻唑基，噻吩基，噻吩并噻唑基，噻吩并噁唑基，噻吩并咪唑基，硫代苯基，三嗪基，1,2,3-三唑基，1,2,4-三唑基，1,2,5-三唑基，1,3,4-三唑基，氧雜環(huán)丁烷基，氮雜環(huán)丁烷基，或呫噸基，上述每個基團任選經(jīng)取代。在某些實施例中，r3是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、四氫呋喃、哌啶、哌啶酮、螺庚烷或二環(huán)己烷；上述每個基團任選經(jīng)取代。在某些實施例中，-a-r3是–h、–ch3、-cf3、在某些實施例中，x’是cr。在某些實施例中，x’是ch。在某些實施例中，x’是n。在某些實施例中，環(huán)z是具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-7元雜環(huán)，或者具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳環(huán)；上述每個基團任選經(jīng)取代。在某些實施例中，環(huán)z是其中x是o、s或者nr1；y是c或者n；且t是c或者n。在某些實施例中，環(huán)z是四氫呋喃基，呋喃基，呋咱基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，1h-吲唑基，異噻唑基，異噁唑基，嗎啉基，噁二唑基，1,2,3-噁二唑基，1,2,4-噁二唑基；1,2,5-噁二唑基，1,3,4噁二唑基，噁唑烷基，噁唑基，噁唑烷基，嘧啶基，哌嗪基，哌啶基，吡喃基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，噠嗪基，吡啶基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，2h-吡咯基，吡咯基，噻唑基，噻吩基，三嗪基，噻二唑，1,2,3-三唑基，1,2,4-三唑基，1,2,5-三唑基或1,3,4三唑基；上述每個基團任選經(jīng)取代。在某些實施例中，環(huán)z是吡唑環(huán)。在某些實施例中，r1是-r、鹵素、-鹵代烷基、-or、-sr、-cn、-no2、-so2r、-sor、-c(o)r、-co2r、-c(o)n(r)2、-nrc(o)r、-nrc(o)n(r)2、-nrso2r、或者-n(r)2。在某些實施例中，r1是–r。在某些實施例中，環(huán)z是在某些實施例中，ra不存在。在某些實施例中，ra是or、cf3、hal、或者no2。在某些實施例中，環(huán)y是任選可取代的具有2-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳環(huán)。在某些實施例中，環(huán)y是四氫呋喃，呋喃基，呋咱基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，1h-吲唑基，異噻唑基，異噁唑基，嗎啉基，噁二唑基，1,2,3-噁二唑基，1,2,4-噁二唑基。1,2,5-噁二唑基，1,3,4-噁二唑基，噁唑烷基，噁唑基，噁唑烷基，嘧啶基，哌嗪基，哌啶基，吡喃基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，噠嗪基，吡啶基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，2h-吡咯基，吡咯基，噻唑基，噻吩基，三嗪基，噻二唑，1,2,3-三唑基，1,2,4-三唑基，1,2,5-三唑基或1,3,4三唑基；上述每個基團任選經(jīng)取代。在某些實施例中，環(huán)y是任選經(jīng)取代的吡啶基、吡唑或噻二唑。在某些實施例中，環(huán)y是任選經(jīng)取代的吡唑。在某些實施例中，環(huán)y任選經(jīng)取代的噻二唑。在某些實施例中，環(huán)y是任選經(jīng)取代的吡啶基。在某些實施例中，r2是-r、-or、-sr、-so2r、-sor、-c(o)r、-co2r、-c(o)n(r)2、-nrc(o)r、-nrc(o)n(r)2、-nrso2r、或者-n(r)2。在某些實施例中，r2是-r、-c(o)r、-co2r、-c(o)n(r)2、或者-n(r)2。在某些實施例中，rb不存在。在某些實施例中，rb是任選經(jīng)取代的c1–6脂族基團、c(o)nr2、或者cor。在某些實施例中，環(huán)y是在某些實施例中，環(huán)z、環(huán)y、r1、r2、r3、ra、rb、a、x和x’各自的定義如上所述，且按實施例、類別、子類和本文單獨或結(jié)合進一步加以描述。在某些實施例中，本發(fā)明提供通式i-a所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中環(huán)y、r2、r3、ra、rb、a、x和x’各自的定義如上所述，且按實施例、類別、子類和本文單獨或結(jié)合進一步加以描述。在某些實施例中，本發(fā)明提供通式i-b所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中環(huán)y、r2、r3、ra、rb、a和x’各自的定義如上所述，且按實施例、類別、子類和本文單獨或結(jié)合進一步加以描述。在某些實施例中，本發(fā)明提供通式i-c所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中環(huán)y、r2、r3、ra、rb、a和x’各自的定義如上所述，且按實施例、類別、子類和本文單獨或結(jié)合進一步加以描述。在某些實施例中，本發(fā)明提供通式i-d所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中r2、r3、a和x’各自的定義如上所述，且按實施例、類別、子類和本文單獨或結(jié)合進一步加以描述。在某些實施例中，本發(fā)明提供通式i-e所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中r2、r3、a和x’各自的定義如上所述，且按實施例、類別、子類和本文單獨或結(jié)合進一步加以描述。在某些實施例中，本發(fā)明提供通式i-f所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中r2、r3、a和x’各自的定義如上所述，且按實施例、類別、子類和本文單獨或結(jié)合進一步加以描述。在某些實施例中，本發(fā)明提供表1中給出的化合物：表1在一些實施例中，本發(fā)明提供選自上文描述的化合物或其藥學上可接受的鹽。各種結(jié)構(gòu)示式可以顯示雜原子，沒有與其連接的基團、根、電荷或反離子。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員會明白這樣的示式意指雜原子與氫連接(例如，應(yīng)理解為)。在某些實施例中，按照以下實施例列出的流程合成本發(fā)明的化合物。4.用途、制劑和給藥藥學上可接受的組合物根據(jù)另一個實施方案中，本發(fā)明提供包含本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的衍生物和藥學上可接受的載體、佐劑或媒介物的組合物。在本發(fā)明的組合物中化合物的量要能在生物樣品或病人中有效地可測量抑制irak或其變體。在某些實施例中，在本發(fā)明的組合物中化合物的量要能在生物樣品或病人中有效地可測量抑制irak或其變體。在某些實施例中，本發(fā)明的組合物被配制用于施用至有需要該組合物的病人。本文所用的術(shù)語“病人”或“受試者”指動物，優(yōu)選哺乳動物，最佳是人。術(shù)語“藥學上可接受的載體、佐劑或媒介物”指的是無毒的載體、佐劑、或媒介物，它們不會破壞與其一起配制的化合物的藥理學活性。用在本發(fā)明的組合物中的藥學上可接受的載體、佐劑或媒介物包括，但不限于，離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(如人血清白蛋白)、緩沖物質(zhì)(如磷酸鹽)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(zhì)(如硫酸魚精蛋白)、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠體二氧化硅、三硅酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、基于纖維素的物質(zhì)、聚乙基烯乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚乙基烯乙二醇和羊毛脂?！八帉W上可接受的衍生物”是指任何無毒性的鹽、酯、酯的鹽或本發(fā)明的化合物的其它衍生物，它們被施加于接受者后能夠直接或間接地提供本發(fā)明的化合物或具有抑制活性的代謝物或殘余物。本發(fā)明的組合物通過口服、腸胃外、吸入噴霧、局部、直腸、經(jīng)鼻、口腔、陰道或植入容器給予。本文所用的術(shù)語“腸胃外”包括皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞘內(nèi)、肝內(nèi)、病灶內(nèi)和顱內(nèi)注射或輸注技術(shù)。優(yōu)選的是，組合物是經(jīng)口服、腹膜內(nèi)或靜脈內(nèi)給予。本發(fā)明的組合物的無菌可注射形式包括水性或油性懸浮液。這些懸浮液按照在本領(lǐng)域中已知的技術(shù)使用適合的分散或潤濕劑和懸浮劑配制。無菌可注射制劑也可以是用無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑(例如在1,3-丁二醇中的溶液)制成的無菌可注射溶液或懸浮液。所使用的可接受的媒介物和溶劑包括水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發(fā)性油通常用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，任何可用的溫和的固定油包括合成的單-或二-甘油酯。諸如油酸及其甘油酯衍生物的脂肪酸可用于制備注射劑，如同天然的藥學上可接受的油，例如橄欖油或蓖麻油，尤其是它們的聚氧乙基化油。這些油溶液或懸浮液還含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，例如羧甲基纖維素或類似的分散劑，它們常用于制備藥學上可接受的劑型制劑中，包括乳劑和混懸劑。其它常用的表面活性劑，如吐溫(tweens)、司盤(spans)和其它乳化劑或生物利用度增強劑，它們常用于制備藥學上可接受的固體、液體，或者其它劑型也可以用于配制的目的。本發(fā)明的藥學上可接受的組合物以任何口服可接受的劑型口服給藥。示例性口服劑型是膠囊、片劑、水性混懸劑或溶液。對于口服用片劑，常用的載體包括乳糖和玉米淀粉。通常也會加入潤滑劑如硬脂酸鎂。對于以膠囊形式的口服給藥，有用的稀釋劑包括乳糖和干玉米淀粉。當需要口服水懸浮液時，活性成分與乳化劑和懸浮劑結(jié)合。如果需要的話，任選地可加入某些甜味劑、調(diào)味劑或著色劑。或者，本發(fā)明的藥學上可接受的組合物以直腸給藥的栓劑形式給藥。這些通過將藥劑與合適的無刺激性賦形劑混合來制成，其中所述賦形劑在室溫下為固體，但在直腸溫度下為液體，因此將在直腸中熔融并釋放出藥物。這樣的材料包括可可脂、蜂蠟和丙二醇。本發(fā)明的藥學上可接受的組合物也可以局部給藥，尤其當治療目標包括局部施用容易到達的部位和器官，包括眼、皮膚或下腸道疾病。根據(jù)各個部位或器官容易制備適合的局部制劑?？梢砸灾蹦c栓劑制劑(參見上文)或合適的灌腸劑來實現(xiàn)下腸道的局部施用。也可使用局部透皮貼劑。對于局部施用，在合適的軟膏中配制藥學上可接受的組合物，所述軟膏含有懸浮或溶解于一種或多種載體中的活性成分。局部施用本發(fā)明化合物的示例性載體包括礦物油、液體凡士林、白凡士林、丙基烯二醇、聚氧乙基烯、聚氧丙基烯化合物、乳化蠟和水?？商娲兀诤线m的洗液或乳膏中配制藥學上可接受的組合物，所述洗液或乳膏含有懸浮或溶解于一種或多種載體中的活性成分。合適的載體包括，但不限于，礦物油、脫水山梨醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蠟、cete芳基醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。本發(fā)明的藥學上可接受的組合物任選地通過鼻氣霧劑或吸入給藥。這種組合物根據(jù)藥物制劑領(lǐng)域中公知的技術(shù)制備，可制成在鹽水中的溶液，采用苯甲醇或其他合適的防腐劑、吸收促進劑以提高生物利用度，也可采用碳氟化合物和/或其它常規(guī)增溶劑或分散劑。最優(yōu)選地，本發(fā)明的藥學上可接受的組合物配制用于口服給藥。這類制劑可與或不與食物施用。在一些實施方案中，本發(fā)明的藥學上可接受的組合物不與食物一起施用。在其他實施方案中，本發(fā)明的藥學上可接受的組合物與食物施用。本發(fā)明的化合物任選地與載體材料組合以產(chǎn)生單一劑型的組合物，所述化合物的量將取決于所治療的宿主、具體的給藥模式。優(yōu)選地，提供的組合物應(yīng)配制成0.01-100mg/kg體重/化合物之間的劑量，可以每天給予病人接受這些組合物。還應(yīng)當理解，對于任何特定病人的具體劑量和治療方案將取決于多種因素，包括采用的特定化合物的活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食狀況、給藥時間、排泄速率、藥物組合、以及治療醫(yī)師的判斷和具體疾病的嚴重程度。在組合物中本發(fā)明化合物的量還將取決于組合物中的特定化合物?；衔锖退帉W上可接受的組合物的用途本發(fā)明還涉及一種用于治療患有irak相關(guān)疾病的對象的方法，包括給所述對象施用有效量的通式(i)及相關(guān)式的化合物。本發(fā)明優(yōu)選地涉及一種方法，其中irak相關(guān)疾病是自體免疫疾病或者與過度活躍的免疫反應(yīng)或癌癥相關(guān)的疾病。此外，本發(fā)明還涉及一種治療患有免疫調(diào)節(jié)異常的對象的方法，包括以有效治療所述免疫調(diào)節(jié)異常的量給所述對象施用通式(i)及相關(guān)式的化合物。本發(fā)明優(yōu)選地涉及一種方法，其中免疫調(diào)節(jié)異常是一種選自下組的自身免疫性或慢性炎癥性疾病：變態(tài)反應(yīng)性疾病、肌萎縮性側(cè)索硬化(als)、全身性紅斑狼瘡、慢性類風濕性關(guān)節(jié)炎、i型糖尿病、炎癥性腸病、膽汁性肝硬化、葡萄膜炎、多發(fā)性硬化癥、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、大皰性類天皰瘡、結(jié)節(jié)病、銀屑病、自身免疫性肌炎、韋格納肉芽腫、魚鱗癬、graves眼病和哮喘。本發(fā)明還涉及一種方法，其中免疫調(diào)節(jié)異常是骨髓或器官移植排斥或者移植物抗宿主病。本發(fā)明還涉及一種方法，其中免疫調(diào)節(jié)異常是選自：器官或組織的移植、由移植引起的移植物抗宿主病、自身免疫性綜合征(包括類風濕性關(guān)節(jié)炎)、全身性紅斑狼瘡、橋本氏甲狀腺炎、多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性硬化病、重癥肌無力、i型糖尿病、葡萄膜炎、后葡萄膜炎、變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎、腎小球性腎炎、感染后自身免疫性疾病(包括風濕熱和感染后腎小球性腎炎)、炎癥性和過度增生性皮膚病、銀屑病、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、濕疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔癬、天皰瘡、大皰性類天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎、紅斑、皮膚嗜酸性粒細胞增多癥、紅斑狼瘡、痤瘡、斑禿、角膜結(jié)膜炎、春季結(jié)膜炎、與白塞氏病相關(guān)的葡萄膜炎、角膜炎、皰疹性角膜炎、圓錐形角膜、角膜上皮營養(yǎng)不良、角膜白斑、眼天皰瘡、角膜侵蝕性潰瘍、鞏膜炎、graves’眼病、沃格特-小柳-原田三氏綜合征、結(jié)節(jié)病、花粉過敏、可逆阻塞性氣道疾病、支氣管哮喘、過敏性哮喘、內(nèi)源性哮喘、外源性哮喘、灰塵哮喘、慢性或頑固性哮喘、遲發(fā)性哮喘和氣道高反應(yīng)性、支氣管炎、胃潰瘍、由缺血性疾病和血栓形成引起的血管損傷、缺血性腸病、炎性腸病、壞死性小腸結(jié)腸炎、與熱灼傷有關(guān)的腸損傷、腹腔病、直腸炎、嗜酸細胞性胃腸炎、肥大細胞增多癥、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、偏頭痛、鼻炎、濕疹、間質(zhì)性腎炎、古德帕斯丘綜合征、溶血性尿毒綜合征、糖尿病性腎病、多發(fā)性肌炎、格林-巴利二氏綜合征、美尼爾氏病、多神經(jīng)炎、多發(fā)性神經(jīng)炎、單神經(jīng)炎、神經(jīng)根病、甲狀腺功能亢進、巴塞多氏病、單純性紅細胞再生不良、再生障礙性貧血、再生不良性貧血、原發(fā)性血小板減少性紫癜、自身免疫性溶血性貧血、粒性白細胞缺乏癥、惡性貧血、巨幼紅細胞性貧血、紅細胞發(fā)生不能、骨質(zhì)疏松、結(jié)節(jié)病、纖維化肺、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、皮膚肌炎、尋常型白癜風、尋常性魚鱗病、光變應(yīng)性敏感、皮膚t細胞淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病、動脈硬化、動脈粥樣硬化、主動脈炎綜合征、多發(fā)性結(jié)節(jié)性動脈炎、心肌病、硬皮病、韋格納壞死性肉芽腫、斯耶格倫綜合征、肥胖病、嗜酸性筋膜炎、牙齦損傷、牙周組織、牙槽骨、牙骨質(zhì)齲、腎小球性腎炎、通過防止頭發(fā)脫落或者通過毛發(fā)發(fā)芽和/或促進生發(fā)和毛發(fā)生長治療男性型禿發(fā)或老年脫發(fā)、肌肉萎縮癥、膿皮病和賽雜瑞綜合征、阿狄森氏病、保存時發(fā)生的器官的局部缺血再灌注損傷、移植或缺血性疾病、內(nèi)毒素休克、假膜性結(jié)腸炎、由藥物或輻射引起的結(jié)腸炎、缺血性急性腎功能不全、慢性腎功能不全、由肺氧或藥物引起的毒素病、肺癌、肺氣腫、白內(nèi)障、鐵質(zhì)沉著、色素性視網(wǎng)膜炎、老年性黃斑變性、玻璃體結(jié)疤、角膜堿燒傷、皮炎多形性紅斑、線狀iga大皰性皮膚病和水泥皮炎(cementdermatitis)、齒銀炎、牙周炎、敗血癥、胰腺炎、由環(huán)境污染引起的疾病、老化、致癌作用、癌的轉(zhuǎn)移和低氣壓病、由組胺或白細胞三烯-c4釋放引起的疾病、白塞氏病、自身免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、硬化性膽管炎、部分肝切除、急性肝壞死、由毒素引起的壞死、病毒性肝炎、休克、或缺氧癥、b病毒性肝炎、非a/非b型肝炎、肝硬化、酒精性肝硬化、肝功能衰竭、暴發(fā)性肝功能衰竭、遲發(fā)性肝功能衰竭、慢加急性(acute-on-chronic)肝衰竭、化療效果增強、巨細胞病毒感染、hcmv感染、艾滋病、癌癥、老年性癡呆、帕金森病、外傷、和慢性細菌感染。在某些實施例中，與irak相關(guān)的疾病是選自：類風濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、強直性脊柱炎、骨質(zhì)疏松、系統(tǒng)性硬化病、多發(fā)性硬化癥、銀屑病、i型糖尿病、ii型糖尿病、炎性腸病(克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎)、高免疫球蛋白血癥和周期性發(fā)熱綜合征、cryopyrin-相關(guān)周期性綜合征、施尼茨勒綜合征、全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、成人發(fā)病性斯提耳氏病、痛風、假性痛風、sapho綜合征、卡斯爾曼氏病、敗血癥、中風、動脈粥樣硬化、腹腔病、dira(il-1受體拮抗劑缺乏)、阿爾茨海默氏病、帕金森病、癌癥。在某些實施例中，所述癌癥選自癌，淋巴瘤，胚細胞瘤(包括成神經(jīng)管細胞瘤和成視網(wǎng)膜細胞瘤)，肉瘤(包括脂肪肉瘤和滑膜細胞肉瘤)，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(包括類癌瘤，胃泌素瘤和胰島細胞癌)，間皮瘤，神經(jīng)鞘瘤(包括聽神經(jīng)瘤)，腦膜瘤，腺癌，黑素瘤和白血病或淋巴惡性腫瘤。這樣的癌癥的更具體實例包括鱗狀細胞癌(例如，上皮鱗狀細胞癌)，肺癌(包括小細胞肺癌，sclc)，非小細胞肺癌(nsclc)，肺腺癌和鱗狀細胞癌肺癌，腹膜癌，肝細胞癌，胃腺癌或胃癌(包括胃腸癌)，胰腺癌，成膠質(zhì)細胞瘤，子宮頸癌，卵巢癌，肝癌，膀胱癌，肝癌，乳腺癌(包括轉(zhuǎn)移性乳腺癌)，結(jié)腸癌，癌癥，結(jié)腸直腸癌，子宮內(nèi)膜或子宮癌，唾液腺癌，腎或腎癌，前列腺癌，外陰癌，甲狀腺癌，肝癌，肛門癌，陰莖癌，睪丸癌，食管癌，膽道腫瘤，以及頭頸癌。在某些實施例中，癌癥是腦癌，肺癌，結(jié)腸癌，表皮樣癌，鱗狀細胞癌，膀胱癌，胃腺癌，胰腺癌，乳腺癌，頭癌，頸癌，腎臟癌，腎癌，肝癌，卵巢癌，前列腺癌，結(jié)腸直腸癌，子宮癌，直腸癌，食管癌，睪丸癌，婦科癌，甲狀腺癌癌，黑素瘤，血液惡性腫瘤(例如急性骨髓性白血病，多發(fā)性骨髓瘤，慢性骨髓性白血病，骨髓細胞白血病)，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，卡波西氏肉瘤或任何其他類型的實體瘤或液體腫瘤。在一些實施例中，癌癥是轉(zhuǎn)移性癌癥。在一些實施例中，癌癥是結(jié)腸直腸癌。在一些實施方案中，癌癥是結(jié)腸癌。在各個實施例中，通式(i)及相關(guān)式的化合物的針對irak結(jié)合的ic50小于大約5μμ、優(yōu)選小于大約iμμ、更優(yōu)選小于大約0.100μm。本發(fā)明的方法可以在體外或體內(nèi)進行?？稍谘芯亢团R床應(yīng)用的過程中用體外試驗測定對用本發(fā)明化合物治療具體細胞的敏感性。通?；旌吓嘤毎囵B(yǎng)物與各種濃度的本發(fā)明化合物足夠時間，其時間使活性藥物得以抑制irak的活性，培養(yǎng)時間常介于1小時與1周之間?？捎没顧z樣品或細胞系的培養(yǎng)細胞進行體外處理。宿主或病人可屬于哺乳動物，如靈長類動物，具體是人；嚙齒動物，包括小鼠、大鼠和倉鼠；兔、馬、牛、狗、貓等。供實驗研究的感興趣動物模型可提供治療人類疾病的模型。為了鑒定信號轉(zhuǎn)導通路和檢測各種信號轉(zhuǎn)導通路之間的相互作用，許多科學家開發(fā)了適當?shù)哪Ｐ突蚰Ｐ拖到y(tǒng)，例如細胞培養(yǎng)模型和轉(zhuǎn)基因動物模型。為了檢測信號轉(zhuǎn)導級聯(lián)反應(yīng)所處的某些階段，可采用相互作用的化合物來調(diào)節(jié)信號?？蓪⒈景l(fā)明化合物用作試劑來檢測動物模型和/或細胞培養(yǎng)模型或本申請書中所提及臨床疾病中的irak依賴性信號轉(zhuǎn)導通路狀況。此外，本說明書以下涉及通式(1)化合物及其衍生物在制備預(yù)防、或治療和/或控制疾病進程的藥物上的用途的教導是有效的和適用的，如果看起來合理，可不限于本發(fā)明化合物抑制irak活性的用途。本發(fā)明還涉及通式i所示的化合物和/或其生理學上可接受的鹽在預(yù)防性或治療性治療和/或監(jiān)測由irak活性引致、介導和/或蔓延的疾病中的用途。此外，本發(fā)明涉及通式i所示的化合物和/或其生理學上可接受的鹽在制備用于預(yù)防性或治療性治療和/或監(jiān)測由irak活性引致、介導和/或蔓延的疾病的藥物中的用途。在某些實施例中，本發(fā)明提供了通式i所示的化合物和/或其生理學上可接受的鹽在制備用于預(yù)防性或治療性治療由irak介導的疾病的藥物中的用途。通式i所示的化合物和/或其生理上可接受的鹽可以用作制備其他藥物活性成分的中間體。藥物優(yōu)選地以非化學方法制備，例如通過將活性成分與至少一種固體、液體和/或半液體載體或賦形劑結(jié)合，任選地在合適的劑型中摻合一或多種其他活性物質(zhì)。本發(fā)明通式i所示的化合物可在發(fā)病前或后給予一次或多次作為治療。本發(fā)明的上述化合物和醫(yī)學產(chǎn)品特別用于治療性治療。治療相關(guān)作用指某程度上解除一種或多種疾病癥狀，或部分或完全地將與疾病或病理相關(guān)的或?qū)е录膊』虿±砀淖兊囊环N或多種生理或生化參數(shù)逆轉(zhuǎn)成正常狀態(tài)。假如化合物以不同的時間間隔給予，監(jiān)測可被認為是一種治療，以增強應(yīng)答和完全根除疾病病原體和/或癥狀。可以施加同一種或不同種化合物。也可以使用藥物來減低發(fā)展疾病或者甚至預(yù)先防止與irak活性相關(guān)的病癥出現(xiàn)，或者治療出現(xiàn)的或持續(xù)有的病癥。在本發(fā)明的意義中，如果受試者擁有上述生理或病理狀況的前置條件，例如家族性傾向、基因缺陷、或者曾經(jīng)有過病史，給予預(yù)防性治療是可取的。本發(fā)明也涉及含有至少一種本發(fā)明化合物和/或其藥學上可用的衍生物、鹽、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括它們的各種比例混合物的藥物。在某些實施例中，本發(fā)明還涉及包含至少一種本發(fā)明化合物和/或其生理學上可接受的鹽的藥物。本發(fā)明意義的“藥物”是藥物領(lǐng)域的任何藥劑，包括一或多種通式i化合物或其制劑(例如藥物組合物或藥物制劑)，可用于預(yù)防、治療、跟進或治療后調(diào)養(yǎng)患有與irak活性相關(guān)的疾病的病人，所述病人至少暫時地顯示整體病況或病人機體個別部分的病理改變。在各個實施例中，活性成分可以單獨給予或者與其他治療一起聯(lián)用。在藥物組合物中使用根據(jù)本發(fā)明的一或多化合物可取得增效作用，即通式i化合物與作為活性成分的至少一種其他藥劑聯(lián)用，該其他藥劑可以是通式i的另一種化合物或者具有不同結(jié)構(gòu)骨架的化合物。該些活性成分可以同時或依次使用。本文包括治療方法，其中本文提供的至少一種化學個體與抗炎劑聯(lián)用?？寡讋┌ǖ幌抻诜晴摅w抗炎藥、非特異性和對cox-2具有特異性的環(huán)氧合酶酶抑制劑、金化合物、皮質(zhì)類固醇、甲氨蝶呤、腫瘤壞死因子(tnf)拮抗劑、免疫抑制劑和甲氨蝶呤。非甾體抗炎藥的實例包括但不限于，布洛芬、氟比洛芬、萘普生和萘普生鈉、雙氯芬酸、雙氯芬酸鈉和米索前列醇的組合、舒林酸、奧沙普秦、二氟尼柳、吡羅昔康、吲哚美辛、依托度酸、非諾洛芬鈣、酮洛芬、萘丁美酮鈉、柳氮磺吡啶、托美丁鈉和羥氯喹。非甾體抗炎藥的實例還包括對cox-2具有特異性的抑制劑，如塞來考昔、伐地考昔、蘆米考昔dnd/或艾托考昔。在一些實施方案中，所述抗炎劑是水楊酸鹽。水楊酸鹽包括由不限于，乙?；畻钏峄虬⑺蛊チ?、水楊酸鈉、膽堿以及水楊酸鎂?？寡讋┻€可以是皮質(zhì)類固醇。例如，皮質(zhì)類固醇可以是可的松、地塞米松、甲潑尼龍、潑尼松龍、強的松龍磷酸鈉、或潑尼松。在另外的實施方案中，抗炎劑是金化合物，例如硫代蘋果酸金鈉或金諾芬。本發(fā)明還包括這樣的實施方案，其中抗炎劑是代謝抑制劑，例如二氫葉酸還原酶抑制劑(諸如甲氨蝶呤)或二氫乳清酸脫氫酶抑制劑(諸如來氟米特)。本發(fā)明的其它實施方案涉及一些組合，其中至少一種抗炎化合物是抗單克隆抗體(如依庫珠單抗或培克珠單抗)、tnf拮抗劑(如依那西普或英夫利昔單抗)，tnf拮抗劑是一種抗腫瘤壞死因子α單克隆抗體。本發(fā)明的其它實施方案涉及一些組合，其中至少一種活性成分是免疫抑制劑化合物，選自氨甲喋呤、來氟米特、環(huán)孢菌素、他克莫司、硫唑嘌呤和麥考酚酸莫酯。本申請公開的通式i所示的化合物可與包括抗癌藥物在內(nèi)的已知的治療劑聯(lián)用。此處所用的術(shù)語“抗癌藥物”涉及給予癌癥患者用于治療癌癥的任何藥物。以上定義的抗癌治療可作為單一療法應(yīng)用，或者除了本文公開的此處公開的通式i所示的化合物之外可包括常規(guī)手術(shù)或放射療法或藥物治療。這種藥物治療例如化療或靶向治療，可包括一種或多種，但是優(yōu)選地為一種以下抗腫瘤藥物：烷化劑：例如六甲密胺、苯達莫司汀、白消安、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、氮芥、環(huán)磷酰胺、氮烯唑胺、異環(huán)磷酰胺、甲磺丙胺、洛莫司汀、美法侖、二溴甘露醇、二溴衛(wèi)矛醇、尼莫司汀、雷莫司汀、替莫唑胺、噻替派、蘇消安、二氯甲基二乙胺、卡波醌、阿帕齊醌、福莫司汀、葡磷酰胺、帕利伐米、呱血生、曲磷胺、尿啼陡氮芥、th-3024、val-0834；鉑化合物：例如卡鉑、順鉑、依鉑、米鉑水合物、奧沙利鉑、洛鉑、奈達鉑、吡鉑、沙鉑；洛鉑、奈達鉑、吡鉑、賽特鉑；dna改性劑：例如氨柔比星、蒽雙咪腙、地西他濱、米托蒽醌、甲基芐肼、曲貝替定、氯法拉濱；安吖啶、溴他里辛、匹杉瓊、laromustine1,3；拓撲異構(gòu)酶抑制劑：例如依托泊苷、伊立替康、雷佐生、索布佐生、替尼泊苷、托泊替康；氨萘非特、貝洛替、依利醋銨、伏利拉辛(voreloxin)；微管改性劑：例如卡巴他賽、多西他賽、艾日布爾、伊沙匹隆、紫杉醇、長春堿、長春新堿、長春瑞濱、長春地辛、長春氟寧；康普瑞汀a4前體藥物(fosbretabulin)、替司他賽；抗代謝藥物：例如天冬酰胺酶3、阿扎胞苷、左亞葉酸鈣、卡培他濱、克拉屈濱、阿糖胞苷、依諾他濱、氟尿苷、氟達拉濱、氟尿嘧啶、吉西他濱、巰嘌呤、甲氨蝶呤、奈拉濱、培美曲塞、普拉曲沙、硫唑嘌呤、硫鳥嘌呤、卡莫氟；脫氧氟尿苷、艾西拉濱、雷替曲塞、沙帕他濱、替加氟2,3、三甲曲沙；抗癌抗生素：例如博來霉素，更生霉素、阿霉素、表阿霉素、伊達比星、左旋咪唑、米替福新、絲裂霉素c、羅米地辛、鏈佐星、戊柔比星、凈司他丁、佐柔比星、柔紅霉素、普卡霉素；阿柔比星、派來霉素、吡柔比星；激素/拮抗劑：例如阿巴瑞克、阿比特龍、比卡魯胺、布舍瑞林、卡普睪酮、氯烯雌醚、地加瑞克、地塞米松、雌二醇、氟可龍、甲睪酮、氟他胺、氟維司群、戈舍瑞林、組氨瑞林、亮丙瑞林、甲地孕酮、米托坦、那法瑞林、諾龍、尼魯米特、奧曲肽、潑尼松龍、雷洛昔芬、他莫昔芬、促甲狀腺激素阿爾法、托瑞米芬、曲洛司坦、曲普瑞林、二乙基己烯雌酚；阿考比芬、達那唑、洛瑞林、環(huán)硫雄醇、orteronel、恩雜魯胺1,3；芳香酶抑制劑：例如氨基格魯米特、阿那曲唑、依西美坦、法倔、來曲唑、睪內(nèi)酯、福美坦；小分子激酶抑制劑：例如克唑替尼、達沙替尼、厄洛替尼、伊馬替尼、拉帕替尼、尼洛替尼、帕唑帕尼、瑞格非尼、魯索利替尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、維羅非尼、博舒替尼、吉非替尼、阿西替尼、阿法替尼、alisertib、達拉菲尼、達可替尼、dinaciclib、多韋替尼、恩扎妥林、尼達尼布、樂伐替尼、利尼伐尼、linsitinib、馬賽替尼、米哚妥林、莫特塞尼、來那替尼(neratinib)、orantinib、呱立福辛、普納替尼、拉多替尼、rigosertib、替批法尼、tivantinib、tivozanib、曲美替尼、pimasertib、丙氨酸布立尼布、西地尼布、阿帕替尼、卡波替尼s-蘋果酸鹽1,3、依魯替尼1,3、埃克替尼4，buparlisib2，西帕替尼4，cobimetinib1,3，艾德利布1,3，fedratinib1，xl-6474光敏劑：例如甲氧沙林3、嚇吩姆鈉、他拉泊芬、替莫泊芬；抗體：例如阿侖單抗、貝西索單抗、貝倫妥單抗-維多汀、西妥昔單抗、迪諾塞麥、易普利單抗、奧法木單抗、帕尼單抗、利妥昔單抗、托西莫單抗、群司珠單抗、貝伐單抗2,3、卡妥索單抗、elotuzumab、依帕珠單抗、farletuzumab、mogamulizumab、necitumumab、尼妥珠單抗、奧奴珠單抗、ocaratuzumab、奧戈伏單抗、雷莫蘆單抗、利妥木單抗、司妥昔單抗、托珠單抗、扎魯木單抗、扎木單抗、馬妥珠單抗、達妥珠單抗1,2,3、onartuzumab1,3、雷妥莫單抗1、tabalumab1,3，emd-5257974，納武單抗(nivolumab1,3)；細胞因子：例如阿地白介素、干擾素α2、干擾素α2a3、干擾素α2b2,3、西莫白介素、他索納明、替西白介素、奧普瑞白介素1,3、重組白介素β-1a4；藥物軛合物：例如地尼白介素-毒素連接物、替伊莫單抗、碘芐胍1123、松龍苯芥、曲妥珠單抗-emtansine、雌莫司汀、吉妥珠單抗、奧唑米星、阿柏西普、cintredekinbesudotox、依多曲肽、奧英妥珠單抗、那莫單抗、莫奧珠單抗、锝(99mtc)阿西莫單抗、vintafolide1,3；疫苗：例如前列腺癌疫苗(sipuleucel3)、維特斯朋3、emepepimut-s3、結(jié)腸癌疫苗(oncovax4)、rindopepimut3、trovax4、mgn-16014、mgn-17034；以及其它藥物：阿利維甲酸、貝沙羅汀、硼替佐米、依維莫司、伊班膦酸、咪喹莫特、來那度胺、蘑菇多糖、甲酪氨酸、米伐木肽、帕米磷酸、培加帕酶、噴司他丁、sipuleucel3、西佐糖、他米巴洛汀、替西莫司、沙利度胺、維a酸、維莫德吉、唑來膦酸、沙利度胺、伏立諾他、塞來考昔、西侖吉肽、恩替諾特、依他硝唑、ganetespib、idronoxil、iniparib、ixazomib、氯尼達明、尼莫唑、帕比司他、培瑞維a酸、plitidepsin、泊馬度胺、procodazol、ridaforolimus、他喹莫德、telotristat、胸腺法新、替拉扎明、托多司他、trabedersen、烏苯美司、伐司樸達多、今又生(gendicine4)、溶鏈菌4、reolysin4、鹽酸瑞他霉素1,3、trebananib2,3、維魯利秦4、卡非佐米1,3，血管內(nèi)皮抑制素4，immucothel4，貝利司他3，mgn-17034。(1prop.inn(建議采用的國際非專有名稱)；2rec.inn(推薦采用的國際非專有名稱)；3usan(美國采用的名稱)；4noinn(沒有名稱))。本發(fā)明的另一方面提供藥盒，其由分開包裝的有效量的本發(fā)明化合物和/或其藥學上可接受的鹽、衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括它們的各種比例混合物，以及任選地有效量的其他活性成分所組成。該藥盒包含合適的容器，例如，盒子、各種瓶子、袋子或安瓿。例如，該藥盒可包含分置的安瓿，每個安瓿裝有溶解形式或凍干形式的有效量本發(fā)明化合物和/或其藥學上可接受的鹽、衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括它們的各種比例混合物，和有效量的其他活性化合物。本文所用的術(shù)語“治療”指逆轉(zhuǎn)、減緩、延遲此處描述的疾病或病癥或者一或多種癥狀的出現(xiàn)或抑制此處描述的疾病或病癥或者一或多種癥狀的發(fā)展。在一些實施方案中，在一或多種癥狀已經(jīng)出現(xiàn)后給予治療。在其他實施方案中，治療是在沒有癥狀的情況下給予。例如，在易感個體的癥狀發(fā)作之前給予治療(例如，基于癥狀歷史和/或遺傳或其它感受因素)。在癥狀消失后可繼續(xù)治療，例如防止或延遲其復(fù)發(fā)。根據(jù)本發(fā)明的方法采用任何能有效地治療或減輕上述病癥的嚴重程度的給藥量和給藥途徑給予化合物和組合物。所需要的確切量視乎不同受試者會有所不同，取決于人種、年齡和受試者的一般狀況、感染的嚴重程度、特定藥物、給藥方式等。本發(fā)明的化合物優(yōu)選配制成劑量單元形式，易于給藥和保持劑量均一。如本文中所使用的術(shù)語“單位劑型”指在物理上分開的單位，適于給待治療的病人單一劑量使用。然而，可以理解的是，本發(fā)明的化合物與組合物的每日總用量將由主治醫(yī)師在合理的醫(yī)學判斷范圍內(nèi)決定。任一具體病人或生物的特定劑量水平取決于多種因素，包括，需要治療的具體病情及其嚴重程度、所選用具體化合物的活性、所使用的具體組合物、年齡、體重、健康狀況、性別、飲食狀態(tài)、給藥時間和途徑、具體化合物的排泄率、治療的持續(xù)時間、與所述用具體化合物聯(lián)用或共享的藥物等等本領(lǐng)域內(nèi)公知的因素。本發(fā)明的藥學上可接受的組合物可經(jīng)口服、直腸、胃腸外、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部(如通過粉劑、軟膏、或滴劑)、頰內(nèi)、口用或鼻用噴霧劑等等途徑施用于人和其他動物，這取決于感染的嚴重程度。在某些實施例中，本發(fā)明的化合物以劑量水平約0.01mg/kg受試者體重至100mg/kg受試者體重，優(yōu)選約1mg/kg受試者體重至50mg/kg受試者體重經(jīng)口服或腸胃外給藥，每天一次或更多次，以獲得所需的治療效果。在某些實施例中，治療有效量的通式(i)及相關(guān)式的化合物以及其他活性成分取決于一些因素，包括例如動物的年齡和體重，需要治療的準確疾病狀態(tài)、及其嚴重程度、制劑的性質(zhì)和給藥的方法，并且最終由治療醫(yī)生或獸醫(yī)決定。然而，化合物的有效量通常在0.1至100mg/kg接受者(哺乳動物)體重/天的范圍內(nèi)，特別是通常在i至10mg/kg體重/天的范圍內(nèi)。因此，體重70kg的成年哺乳動物每天的實際劑量通常在70和700mg之間，其中此量可以采用單獨劑量/天、或者通常以一系列部分劑量(例如，2、3、4、5或6次)/天的形式給藥，因此總的日劑量是相同的?？梢宰鳛榛衔锉旧碛行Я康姆謹?shù)，來確定其生理功能衍生物的鹽或溶劑化物的有效量。在某些實施例中，藥物制劑可以以單位劑量的形式給藥，包括每單位劑量的預(yù)定量的活性成分?；诒恢委煹募膊顩r、給藥方法及患者的年齡、體重和條件，這種單位劑量可以包含例如0.5mg至lg、優(yōu)選img至700mg、特別優(yōu)選5mg至100mg的本發(fā)明化合物；或者藥物制劑可以以劑量單位的形式給藥，所述劑量單位包含每單位劑量預(yù)定量的活性成分。優(yōu)選的劑量單位劑型是包含每日劑量或者部分劑量(如上所述)，或者其相應(yīng)分數(shù)的活性成分的劑型。此外，此類型的藥物制劑可以利用藥學領(lǐng)域所一般所知的方法制備。適合口服給藥的液體劑型包括，但不限于，藥學上可接受的乳劑、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。除了活性化合物外，液體劑型任選地含有本領(lǐng)域中常用的惰性稀釋劑(例如水或其他溶劑)，增溶劑和乳化劑(例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙基烯二醇、1,3-丁基烯二醇、二甲基甲酰胺、油(特別是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇、脫水山梨醇的脂肪酸酯、以及它們的混合物。除了惰性稀釋劑，口服組合物還可以包括助劑如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、調(diào)味劑和芳香劑。注射制劑，例如無菌可注射的水性或油性懸浮液，是按照已知技術(shù)使用適合的分散劑或潤濕劑和懸浮劑來配制。無菌可注射制劑也可以是用無毒性的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑(例如在1,3-丁二醇中的溶液)配制成無菌注射溶液、懸浮液或乳液。可采用的可接受的載體和溶劑中有水、林格氏溶液、u.s.p和等滲氯化鈉溶液。此外，通常使用無菌的不揮發(fā)性作為油溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，可以使用任何溫和的固定油，包括合成的單甘油酯或二甘油酯。此外，制備注射劑可使用脂肪酸例如油酸。在使用之前，通過細菌截留過濾器進行滅菌，或以滅菌固體組合物的形式摻入滅菌劑，所述組合物可溶解或分散在滅菌水或其它滅菌可注射介質(zhì)中，以將注射用制劑滅菌。為了延長本發(fā)明化合物的作用，一般會減慢化合物經(jīng)皮下或肌肉注射的吸收。這可通過使用水溶性差的結(jié)晶或非晶態(tài)物質(zhì)的液體懸浮液來實現(xiàn)?；衔锏奈账俾嗜Q于它的溶解速率，而溶解速率又取決于晶體大小和結(jié)晶形式而變化的。或者，通過將化合物溶解或懸浮在油類載體中，延遲腸胃外給藥的化合物的吸收。在可生物降解的聚合物(聚交酯-聚乙醇酸交酯)中形成化合物的微膠囊基質(zhì)，制備注射劑的儲庫形式。根據(jù)化合物與聚合物的比例和所用特定聚合物的性質(zhì)，可以控制化合物的釋放速率。其它可生物降解的聚合物的實例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。將化合物包埋在與機體組織兼容的脂質(zhì)體或微乳液中，也可制備貯庫式可注射制劑。用于直腸或陰道給藥的組合物優(yōu)選地是栓劑，所述栓劑可通過將本發(fā)明的化合物與合適的無刺激性賦形劑或載體如可可脂、聚乙二醇或栓劑用蠟混合來制備，其中所述賦形劑在室溫下為固體，但在體溫下為液體，因此將在直腸或陰道腔中熔融并釋放出活性化合物。用于口服的固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉末和粒劑。在所述固體劑型中，活性化合物與至少一種惰性的藥用可接受賦形劑或載體混合，所述藥用可接受賦形劑或載體包括檸檬酸鈉或磷酸二鈣和/或a)填料或補充劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖和硅酸，b)粘合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯樹膠，c)致濕劑，例如甘油，d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸、特定的硅酸鹽和碳酸鈉，e)溶液阻滯劑，例如石蠟，f)吸收促進劑，例如季銨化合物，g)濕潤劑，例如十六烷醇和甘油單硬脂酸酯，h)吸收劑，例如高嶺土和膨潤土，以及i)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基磺酸鈉及其混合物。在膠囊、片劑或丸劑的情況下，劑型中還可含有緩沖劑。相似類型的固體組合物還可以作為填料用于軟或硬填充的明膠膠囊，所述膠囊使用例如乳糖或奶糖，以及大分子量的聚乙二醇等作為賦形劑。片劑、糖衣丸、膠囊、丸劑和粒劑的固體劑型可以采用包衣和外殼制備，例如腸溶衣和藥物配制領(lǐng)域公知的其它包衣。它們?nèi)芜x地含有不透明劑，并且成為組合物，任選地以滯后的方式，僅僅(或優(yōu)選)在腸道的特定部位釋放活性成分?？墒褂玫陌窠M合物的例子包括聚合物和蠟。相似類型的固體組合物還可以作為填料用于軟或硬填充的明膠膠囊，所述膠囊使用例如乳糖或奶糖，以及大分子量的聚乙二醇等作為賦形劑?；钚曰衔镆部膳c一種或多種賦形劑，例如上文描述的賦形劑，一起配制為微膠囊形式。片劑、糖衣丸、膠囊、丸劑和粒劑的固體劑型可以采用包衣和外殼制備，例如腸溶衣、控釋包衣和藥物配制領(lǐng)域公知的其它包衣。在所述固體劑型中，活性化合物與至少一種惰性稀釋劑混合，所述稀釋劑例如是蔗糖、乳糖或淀粉。正常實踐中，這樣的劑型也包括除惰性稀釋劑之外的壓片潤滑劑和其它壓片助劑，例如硬脂酸鎂和微晶纖維素。在膠囊、片劑或丸劑的情況下，劑型中還可含有緩沖劑。它們?nèi)芜x地含有不透明劑，并且成為組合物，任選地以滯后的方式，僅僅(或優(yōu)選)在腸道的特定部位釋放活性成分。可使用的包埋組合物的例子包括聚合物和蠟。用于局部或經(jīng)皮給藥的本發(fā)明化合物的劑型包括軟膏劑、糊劑、霜劑、洗劑、凝膠、粉劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼劑?；钚曰衔镌跍缇鷹l件下與藥用可接受載體以及任何需要的防腐劑、緩沖劑或推進劑混合。眼用的制劑、滴耳劑和滴眼劑也在本發(fā)明考慮的范圍內(nèi)。另外，本發(fā)明涵蓋使用經(jīng)皮貼片，其額外優(yōu)點是能夠可控地向機體遞送化合物。在適當?shù)慕橘|(zhì)中溶解或分散化合物，可制成這種劑型。也可使用吸收增強劑，用于增加化合物通過皮膚的通量。提供速率控制膜或?qū)⒒衔锓稚⒃诰酆衔锘|(zhì)或凝膠中，可以控制所述速率。根據(jù)一個實施方案，本發(fā)明涉及一種在生物樣品中抑制irak活性的方法，所述方法包括使所述生物樣品與本發(fā)明的化合物或包含本發(fā)明化合物的組合物接觸的步驟。根據(jù)另一個實施方案，本發(fā)明涉及一種在生物樣品中正向地抑制irak或其突變體的活性的方法，所述方法包括使所述生物樣品與本發(fā)明的化合物或包含本發(fā)明化合物的組合物接觸的步驟。體外使用本發(fā)明的化合物作為理解irak生物作用的獨特工具，所述生物作用包括評價許多因子，這些因子被認為影響irak生產(chǎn)以及irak的相互作用，以及被irak生產(chǎn)以及irak的相互作用所影響的許多因子。本發(fā)明的化合物也可用在研發(fā)與irak相互作用的其他化合物，這是因為本發(fā)明的化合物提供了進行這種研發(fā)的重要的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系(sar)信息。本發(fā)明的化合物與irak結(jié)合，其用作試劑可檢測活細胞上、固定細胞上、生物流體內(nèi)、組織勻漿內(nèi)、純的天然材料內(nèi)的irak，等等。例如，通過標記所述化合物，人們就能夠鑒定到表達irak的細胞。另外，由于本發(fā)明的化合物具有能夠與irak結(jié)合的能力，它們可用在原位染色、facs(熒光活化細胞分揀)、十二烷基硫酸鈉聚丙烯酰胺凝膠電泳(sds-page)、elisa(酶聯(lián)免疫吸附試驗)、酶純化中，或者用于純化在透化細胞內(nèi)表達irak的細胞。本發(fā)明的化合物也可用作各種醫(yī)學研究和診斷用途的商業(yè)研究試劑。這樣的用途包括但不限于：在各種功能性試驗中用作定量候選irak抑制劑的活性的校準標準；在隨機化合物篩選中用作阻斷劑，即在尋找新的irak配體家族時，可使用化合物來阻斷本發(fā)明要求保護的irak化合物的恢復(fù)；與irak酶在共結(jié)晶中使用，即本發(fā)明的化合物允許化合物與irak結(jié)合形成晶體，從而通過x射線晶體照相術(shù)來確定酶/化合物的結(jié)構(gòu)；用于其他研究和診斷應(yīng)用，其中irak較佳地被啟動，或這樣的啟動相對于已知量的irak抑制劑能方便地進行校準；用在分析試驗中作為探針來確定細胞內(nèi)irak的表達；以及用于研發(fā)分析試驗中檢測irak結(jié)合配體所在的位點的化合物?？墒┘颖景l(fā)明的化合物或者將本發(fā)明的化合物與物理手段結(jié)合來診斷治療效果。含有所述化合物的藥物組合物以及所述化合物用于治療irak介導的病癥是有前景的一種新方法，可應(yīng)用在各種不同的治療中，能直接和實時改善人或動物的健康狀況。本發(fā)明的口服生物利用度和新的活性化學物質(zhì)更加方便了病人和醫(yī)生的順從性。通式(i)化合物及其鹽、異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、對映體形式、非對映體、外消旋體、衍生物、前藥和/或代謝物的特征是高特異性和穩(wěn)定性、低制造成本和方便處理。這些特征構(gòu)成能重復(fù)再現(xiàn)作用的基礎(chǔ)，其中包括沒有交叉反應(yīng)，并且可靠安全地與靶結(jié)構(gòu)相互作用。本文所用的術(shù)語“生物樣品”包括，但不限于，細胞培養(yǎng)物或其提取物、從哺乳動物或其提取物獲得的活組織檢查材料、以及血液、唾液、尿液、糞便、精液、淚液或者其他體液或其提取物。調(diào)節(jié)生物樣品中的irak或其突變體的活性可用于各種本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種目的。這類目的的實例包括，但不限于，輸血、器官移植、生物試樣儲存和生物試驗。具體實施方式如在下面的實施例所描述那樣，在某些示例性實施方案中按照以下一般程序制備化合物。應(yīng)當理解，盡管一般方法描述了本發(fā)明某些化合物的合成，但下面的一般方法以及本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所公知的其他方法的也適用于合成本文描述的所有化合物及每個化合物的子類和種類。以下方法、流程和實施例的下列描述中使用的符號和慣例與現(xiàn)代科學文獻(例如美國化學協(xié)會或生物化學雜志)中使用的那些一致。除非另外指明，所有溫度以℃(攝氏度)表示。除非另外指出，全部反應(yīng)在室溫下進行。本發(fā)明的全部化合物由發(fā)明人設(shè)計的方法合成。在brukeravanceiii400mhz或brukerdpx-300mhz光譜儀上記錄1h-nmr譜?；瘜W位移以在每百萬份(ppm，δ單位)表示。偶合常數(shù)以赫茲為單位(hz)。分裂模式描述明顯的多重性，表示如下：s(單峰)，d(雙峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，m(多重峰)，br(寬)。從agilenttechnologies的agilent1200系列質(zhì)譜儀上獲得質(zhì)譜數(shù)據(jù)，使用大氣化學電離(apci)或電噴霧離子化(esi)。柱：xbridgec8，3.5μm，4.6x50mm；溶劑a：水+0.1％tfa；溶劑b：acn；流量：2毫升/分鐘；梯度：0分：5％b，8分鐘：100％b，8.1分鐘：100％b，8.5分：5％b，10分鐘，5％b或lc/ms水szmd(esi)。從agilenttechnologies的agilent1100系列高效液相色譜儀上獲得hplc數(shù)據(jù)，使用柱(xbridgec8，3.5μm，4.6x50mm)和兩個流動相(流動相a：水+0.1％tfa；流動相b：acn+0.1％tfa)。流量：2毫升/分鐘。梯度方法是：0分：5％b，8分鐘：100％b，8.1分鐘：100％b，8.5分：5％b，10分鐘，5％b，除非另有指明。使用biotageinitiatormicrowavesynthesizer或者單模式微波反應(yīng)器emrystmoptimiser按照本領(lǐng)域已知的標準協(xié)議進行微波反應(yīng)。以下實施例使用的化合物編號對應(yīng)于上文的化合物編號。以下縮寫是指下文中所使用的縮寫：ac(乙?；?、binap(2,2’-雙(二苯基膦)-1,1’-聯(lián)萘)、dba(二芐叉丙酮)、bu(丁基)、tbu(叔丁基)、dce(二氯乙烷)、dcm(二氯甲烷)、δ(化學位移)、diea(二異丙基乙胺)、dma(二甲基乙酰胺)、dmso(二甲基亞砜)、dmf(n,n-二甲基甲酰胺)、dppf(1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵)、乙酸乙酯(乙酸乙酯)、etoh(乙醇)、eq(當量)、g(克)、chex(環(huán)己烷)、hatu(六氟磷酸n-[(二甲基氨基)(3h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-n-甲基甲銨)、hplc(高效液相色譜法)、h(小時)、lda(二異丙基胺鋰)、lihmds(雙(三甲基硅烷基)氨基鋰)、mhz(兆赫)、甲醇(甲醇)、min(分鐘)、ml(毫升)、mmol(毫摩爾)、mm(毫摩爾/升)、mp(熔點)、ms(質(zhì)譜法)、mw(微波)、nmr(核磁共振)、o/n(過夜)、pbs(磷酸鹽緩沖生理鹽水)、rt(室溫)、tea(三乙胺)、tfa(三氟乙酸)、thf(四氫呋喃)、tlc(薄層層析法)。一般而言，根據(jù)本發(fā)明的通式(i)及相關(guān)式的化合物可以從容易獲得的起始物質(zhì)制備。如果這種起始物質(zhì)無法從市場上買到，則可利用標準合成技術(shù)制備。一般而言，用于通式(i)及相關(guān)式的任何單個化合物的合成路徑將取決于各分子的具體取代基，此類因子正如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所理解的?？刹捎孟挛膶嵤├兴枋龅囊韵乱话惴椒ê筒襟E來制備通式(i)及相關(guān)式的化合物。下面合成路線中所描述的反應(yīng)條件(例如溫度、溶劑、或共試劑)只是作為例子給出而并不是限制性的。應(yīng)當理解的是，在給出典型的或優(yōu)選的實驗條件(即反應(yīng)溫度、時間、試劑的摩爾數(shù)、溶劑等)的情況下，除非另有說明也可以采用其他實驗條件。最佳反應(yīng)條件可視所使用的具體反應(yīng)劑或溶劑而變化，但這種條件可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員利用常規(guī)的優(yōu)化步驟來確定。對于所有的保護和脫保護方法，參見philipj.kocienski的“保護基(protectinggroups)，georgthiemeverlagstuttgart，紐約(1994年)、以及theodoraw.greene和peterg.m.wutsin“有機合成中的保護基(protectivegroupsinorganicsynthesis)，wileyinterscience，第三版(1999年)。流程1：苯基-吡啶的合成路途的例子流程2：吡啶基-吡啶的合成路途的例子流程3：吡唑基-嘧啶(其中a是o或者nr)的合成路途的例子流程4：噻二唑基-嘧啶(其中a是o或者nr)的合成路途的例子中間體1：4-{4-[6-(3-氨基苯基)吡啶-3-基]-1h-吡唑-1-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯5-溴-2-碘吡啶(500mg；1.76mmol；1.00eq.)、3-氨基苯基硼酸(241mg；1.76mmol；1.00eq.)、碳酸鉀(974mg；7.04mmol；4.00eq.)和pd(pph3)4(102mg；0.09mmol；0.05eq.)在二噁烷(7.50ml)和水(3.75ml)中的混合物裝在密封小瓶中，在100℃加熱過夜。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，水洗滌。有機層用乙酸乙酯反萃取，有機層合并，經(jīng)mgso4干燥，過濾，濃縮，獲得3-(5-溴吡啶-2-基)苯胺(438mg，100％)。將3-(5-溴吡啶-2-基)苯胺(435mg；1.75mmol；1.00eq.)、4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼戊烷-2-基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(659mg；1.75mmol；1.00eq.)、碳酸鉀(965mg；6.98mmol；4.00eq.)和pd(pph3)4(101mg；0.09mmol；0.05eq.)在密封小瓶中懸于二噁烷(6.5ml)和水(3.4ml)中。反應(yīng)混合物在120℃微波加熱30分鐘，然后用乙酸乙酯稀釋，水洗滌。有機層用乙酸乙酯反萃取。有機層合并，經(jīng)mgso4干燥，過濾，濃縮。通過硅膠快速色譜法純化(乙酸乙酯：dcm，梯度從50％至100％)，獲得標題化合物，為米色固體(390mg；37％)。1hnmr(300mhz，dmso-d6)：8.87(dd，j＝2.0hz，0.6hz，1h)，8.42(s，1h)，8.02-7.98(m，2h)，7.79(dd，j＝8.4hz，0.6hz，1h)，7.34(t，j＝2.0hz，1h)，7.19(dt，j＝7.8hz，1.5hz，1h)，7.11(t，j＝7.8hz，1h)，6.62-6.58(m，1h)，5.18(s，2h)，4.43-4.34(m，1h)，4.07-3.99(m，2h)，2.93(m，2h)，2.07-2.03(m，2h)，1.88-1.74(m，2h)，1.43(s，9h)。中間體2：4-{4-[6-(3-碘苯基)吡啶-3-基]-1h-吡唑-1-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯將亞硝酸異戊酯(穩(wěn)定的，375μl；2.79mmol；3.00eq.)加入至4-4-[6-(3-氨基苯基)吡啶-3-基]-1h-吡唑-1-基哌啶-1-羧酸叔丁酯(390mg；0.93mmol；1.00eq.)、碘化亞銅(212mg；1.12mmol；1.20eq.)和二碘甲烷(377μl；4.65mmol；5.00eq.)在干thf(15.6ml)中的溶液中，反應(yīng)混合物回流1小時。反應(yīng)混合物再經(jīng)由硅藻土墊過濾，濾液濃縮至干。通過硅膠快速色譜法純化(乙酸乙酯：庚烷，梯度：由20％至100％乙酸乙酯)，獲得標題化合物(215mg；43.6％)。1hnmr(300mhz，dmso-d6)：8.94(dd，j＝2.0hz，0.7hz，1h)，8.47-8.45(m，2h)，8.13-7.95(m，4h)，7.79-7.76(m，2h)，7.29(t，j＝7.8hz，1h)，4.45-4.35(m，1h)，4.08-4.00(m，2h)，2.94(m，2h)，2.04-2.03(m，2h)，1.88-1.74(m，2h)，1.43(s，9h)。lc/ms：531.5(m+1)。中間體3：4-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯將在密封小瓶中的5-碘-吡啶-2-基胺(1.10g；5.00mmol；1.0eq.)、4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼戊烷-2-基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.07g；5.50mmol；1.10eq.)、pd(pph3)4(289mg；0.25mmol；0.05eq.)和碳酸鉀(2.07g；15.00mmol；3.00eq.)在二噁烷(38ml)中的混合物在100℃加熱過夜。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，水洗滌。有機層用乙酸乙酯反萃取，有機層合并，經(jīng)mgso4干燥，過濾，濃縮。將獲得的固體懸于乙酸乙酯中過濾，真空干燥，獲得標題化合物，為米色固體(1g，70％)。hplc：(254nm)95％；rt(min)2.60；lc/ms：344.3(m+1)。中間體4：4-[4-(6-碘-吡啶-3-基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯采用4-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.21g；3.52mmol；1.00éq.)為起始材料，依據(jù)中間體2的方法制備標題化合物，為褐色膠狀物(390mg；0.86mmol)。hplc：(254nm)68％；rt(min)4.44.lc/ms：455.4(m+1)。中間體5：4-[4-(6'-氯-[2,2']二吡啶基-5-基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯采用4-[4-(6-碘-吡啶-3-基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(150mg；0.33mmol；1.00eq.)和2-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼戊烷-2-基)-吡啶(87mg；0.36mmol；1.10eq.)為起始材料，依據(jù)以下實施例1步驟1的方法制備標題化合物，為褐色膠狀物(180mg，定量)。lc/ms：440.4(m+1)。中間體6：3-[(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯保持在0℃，將5-溴-2,4-二氯-嘧啶(2.12g；9.33mmol；2.00eq.)加入至nah(134mg；5.6mmol；1.20eq.)在thf(16ml)中的懸液中。反應(yīng)混合物攪拌5分鐘，然后向混合物加入3-氨基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0g；4.67mmol；1.00eq.)。在0℃下攪拌過夜，用甲醇稀釋，經(jīng)硅藻土過濾，濃縮。通過硅膠快速色譜法純化(乙酸乙酯：己烷，梯度：由0至100％，然后換成甲醇：dcm，梯度：由0至20％)，在第二次洗脫餾分中獲得標題化合物，為白色粉末(587mg，31％)。1hnmr(400mhz，氯仿-d)δ8.22(s，1h)，4.84(brs，1h)，4.37-4.12(m，2h)，3.25-3.09(m，2h)，3.03(m，1h)，2.99-2.86(m，1h)，1.90(m，2h)，1.81(m，1h)，1.67(m，1h)，1.46(s，9h)，1.32(m，1h)。lc/ms：405.0(m+1)。中間體7：3-{[2-氯-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯3-[(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(252mg；0.62mmol；1.00eq.)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼戊烷-2-基)-1h-吡唑(194mg；0.93mmol；1.50eq.)、k3po4(264mg；1.24mmol；2.00eq.)和pd(dppf)cl2(23mg；0.03mmol；0.05eq.)在水(0.2ml)和2-甲基四氫呋喃(5.6ml)中的混合物脫氬氣，并在密封試管中加熱至100℃，保持2小時。然后經(jīng)硅藻土墊過濾，減壓濃縮。通過硅膠快速色譜法純化(乙酸乙酯：己烷，梯度：由0至100％)，獲得標題化合物，為白色固體(97mg，38％)。lc/ms：407.7(m+1)。中間體8：[1-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-哌啶-3-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯采用5-溴-2,4-二氯-嘧啶(3.3ml；23.33mmol；2.00eq.)和哌啶-3-基甲基-氨基甲酸叔丁酯(2.5g；11.7mmol；1.00eq.)為起始材料，依據(jù)中間體6的方法制備標題化合物，為黃色固體1hnmr(400mhz，氯仿-d)δ8.24(s，1h)，4.81(s，1h)，4.27(t，j＝13.7hz，2h)，3.16(m，2h)，3.10–3.02(m，1h)，3.02–2.85(m，1h)，1.98–1.86(m，2h)，1.81(m，1h)，1.74–1.61(m，1h)，1.48(s，9h)，1.42–1.23(m，1h)。lc/ms：405.1(m+1)。中間體9：{1-[2-氯-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-嘧啶-4-基]-哌啶-3-基甲基}-氨基甲酸叔丁酯[1-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-哌啶-3-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(750mg；1.85mmol；1.00eq.)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼戊烷-2-基)-1h-吡唑(462mg；2.22mmol；1.20eq.)、磷酸鉀(785mg；3.70mmol；2.00eq.)和pd(dppf)cl2.dcm(135mg；0.18mmol；0.10eq.)在水(0.60ml)和2-甲基四氫呋喃(5.6ml)中的混合物脫氬氣，并在密封試管中加熱至100℃，保持2小時。然后經(jīng)硅藻土墊過濾，減壓濃縮。通過硅膠快速色譜法純化(乙酸乙酯：己烷，梯度：由0至100％)，獲得標題化合物，為黃色泡沫(640mg，85％)。1hnmr(400mhz，氯仿-d)δ7.94(s，1h)，7.55(s，1h)，7.49(s，1h)，4.85(t，j＝6.4hz，1h)，3.96(s，3h)，3.87–3.73(m，1h)，3.73–3.58(m，1h)，3.04(dt，j＝12.8，5.8hz，1h)，2.87(m，3h)，1.86–1.68(m，2h)，1.68–1.54(m，1h)，1.43(brs，11h)；lc/ms：407.2(m+1)。中間體10：4-[(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯采用5-溴-2,4-二氯-嘧啶(1.33ml；9.33mmol；2.00eq.)和4-氨基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1g；4.67mmol；1.00eq.)為起始材料，依據(jù)中間體6的方法制備標題化合物，為白色固體(1.6g，83％)。lc/ms：405(m+1)。中間體11：4-{[2-氯-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯采用3-[(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(300mg；0.74mmol；1.00eq.)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼戊烷-2-基)-1h-吡唑(參照wo2014008992描述的方法制備；231mg；1.11mmol；1.50eq)為起始材料，依據(jù)中間體9的方法制備標題化合物(125mg，42％)。ls/ms：407.2(m+1)。中間體12：5-溴-2-氯-4-(四氫-吡喃-2-基甲氧基)-嘧啶保持在0℃，將5-溴-2,4-二氯-嘧啶(4.16ml；29.3mmol；2.00eq.)加入至nah(702mg；17.6mmol；1.20eq.)在thf(37ml)中的懸液中。反應(yīng)混合物攪拌5分鐘，然后向混合物加入(四氫-吡喃-2-基)-甲醇(1.7ml；14.6mmol；1.00eq.)。在0℃下攪拌過夜，用甲醇稀釋，經(jīng)硅藻土過濾，濃縮。通過硅膠快速色譜法純化((乙酸乙酯：己烷，0至50％)，獲得標題化合物，為白色固體(1.61g，34％)。lc/ms：307.0(m+h)。中間體13：5-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-4-(四氫-吡喃-2-基甲氧基)-嘧啶5-溴-2-氯-4-(四氫-吡喃-2-基甲氧基)-嘧啶(400mg；1.30mmol；1.00eq.)、1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼戊烷-2-基)-1h-吡唑(406mg；1.95mmol；1.50eq.)、k3po4(552mg；2.60mmol；2.00eq.)和pd(dppf)cl2*dcm(95mg；0.13mmol；0.10eq.)在水(0.30ml)和2-甲基四氫呋喃(3.00ml；29.95mmol；23.03eq.)中的溶液鼓泡15分鐘，脫氬氣，然后加熱至100℃，保持30min。冷卻至室溫，經(jīng)硅藻土墊過濾。硅藻土墊用乙酸乙酯洗滌，減壓濃縮濾液。通過硅膠快速色譜法純化(乙酸乙酯：己烷，梯度：由0至100％，再換成甲醇/dcm，梯度：由10至20％)，獲得標題化合物，為淺黃色固體(272mg，64.4％)。lc/ms：309.9(m+1)。中間體14：5-溴-2-氯-4-(3-甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基甲氧基)-嘧啶在0℃和氮氣氣氛下，15分鐘內(nèi)將(3-甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-甲醇(2g；19.6mmol；1.00eq.)滴加入氫化鈉(60％礦物油溶液，0.98g；24.48mmol；1.25eq.)和5-溴-2,4-二氯-嘧啶(8.92g；39.2mmol；2.00eq.)在thf(50ml)中的懸液中。減壓移除溶劑，粗殘留物經(jīng)硅膠柱快速色譜法(乙酸乙酯：己烷，梯度：由0至100％，再換成甲醇：dcm梯度：由10至20％)純化，獲得標題化合物，為白色固體(375mg，6.5％)。1hnmr(400mhz，氯仿-d)δ8.47(s，1h)，4.63(d，j＝6.1hz，2h)，4.55(s，2h)，4.47(d，j＝6.1hz，2h)，1.46(s，3h)。中間體15：采用5-溴-2-氯-4-(3-甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基甲氧基)-嘧啶(375mg；1.28mmol；1.00eq.)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼戊烷-2-基)-1h-吡唑(399mg；1.92mmol；1.50eq.)為起始材料，依據(jù)中間體13的方法制備標題化合物，為黃褐色固體(165.1mg，44％)。lc/ms：407.72(m+1)。中間體16：3-{[2-氯-5-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯采用3-[(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(400mg；0.99mmol；1.00eq.)和1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼戊烷-2-基)-1h-吡唑(308mg；1.48mmol；1.50eq.)為起始材料，依據(jù)中間體9的方法制備標題化合物，為褐色固體(680mg，定量)。lc/ms：407.2(m+1)。中間體17：5-溴-2-氯-4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基甲氧基)-嘧啶采用5-溴-2,4-二氯-嘧啶(1.62ml；11.35mmol；2.00eq.)和氧雜環(huán)丁烷-3-基-甲醇(500mg；5.68mmol；1.00eq.)為起始材料，依據(jù)中間體14的方法制備標題化合物，為黃色油(500mg，31.5％)。1hnmr(400mhz，氯仿-d)δ8.42(d，j＝1.1hz，1h)，4.84(ddd，j＝7.7，6.3，1.1hz，2h)，4.67(dd，j＝6.7，1.1hz，2h)，4.62–4.42(m，2h)，3.48(qt，j＝5.8hz，1h)。中間體18：2-氯-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基甲氧基)-嘧啶采用5-溴-2-氯-4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基甲氧基)-嘧啶(500mg；1.79mmol；1.00eq.)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼戊烷-2-基)-1h-吡唑(558mg；2.68mmol；1.50eq.)為起始材料，依據(jù)中間體9的方法制備標題化合物，為白色固體(109mg，22％)。lc/ms：281.1(m+1)。中間體19：4-{[2-氯-5-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯采用4-[(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(800mg；1.97mmol；1.00eq.)、1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼戊烷-2-基)-1h-吡唑(615mg；2.96mmol；1.50eq.)為起始材料，依據(jù)中間體9的方法制備標題化合物，為褐色固體(541mg，67％)。lc/ms：407.2(m+1)。中間體20：[2-氯-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-嘧啶-4-基]-(四氫-吡喃-4-基甲基)-胺采用(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-(四氫-吡喃-4-基甲基)-胺(335mg；1.09mmol；1.00eq.)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼戊烷-2-基)-1h-吡唑(341mg；1.64mmol；1.50eq.)為起始材料，依據(jù)中間體7的方法制備標題化合物，為褐色油(206mg，49％)。lc/ms：308.2(m+1)。中間體21：(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-(1-甲磺?；?哌啶-4-基)-胺5-溴-2,4-二氯-嘧啶(1.72ml；13.46mmol；1.20eq.)、1-甲磺?；?哌啶-4-基胺(2.0g；11.22mmol；1.00eq.)和dipea(3.0ml；17.22mmol；1.54eq.)在thf(34.00ml)中的混合物在室溫和氮氣氣氛下攪拌90分鐘。減壓除去溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速色譜法(乙酸乙酯：己烷，梯度：由60％to100％)純化，獲得標題化合物，為白色固體(318mg，8％)。lc/ms：369.0(m+1)。中間體22：[2-氯-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-嘧啶-4-基]-(1-甲磺?；?哌啶-4-基)-胺采用(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-(1-甲磺?；?哌啶-4-基)-胺(2165mg；5.86mmol；1.00eq.)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼戊烷-2-基)-1h-吡唑(1828mg；8.78mmol；1.50eq.)為起始材料，依據(jù)中間體7的方法制備標題化合物，為米色固體(870mg，32％)。lc/ms：371.1(m+1)。中間體23：2-氯-4-異丙基氨基-嘧啶-5-羧酸乙酯2,4-二氯-嘧啶-5-羧酸乙酯(8.00g；34.4mmol；1.00eq.)、乙基-二異丙基胺(12.10ml；68.77mmol；2.00eq.)和異丙基胺(2.09g；35.1mmol；1.02eq.)在dcm(80ml)中的溶液室溫攪拌3小時。反應(yīng)混合物用水洗滌，有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，濃縮。通過硅膠快速色譜法純化獲得標題化合物，為無色液體(7.6g；30.28mmol；88.1％)。1hnmr(400mhz，dmso)8.61(s，1h)，8.24(d，j＝7.6hz，1h)，4.32-4.27(m，2h)，4.25-4.22(m，1h)，1.30(t，j＝7.0hz，3h)，1.21(d，j＝6.5hz，6h)；hplc：(254nm)96％；rt4.69min；lc/ms：244(m+1)。中間體24：4-異丙基氨基-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-羧酸乙酯將pd(dppf)2cl2.ch2cl2加入至脫氣后的2-氯-4-異丙基氨基-嘧啶-5-羧酸乙酯(7.0g；28.0mmol；1.00eq.)、碳酸鉀(7.98g；56.00mmol；2.00eq.)和1-甲基-4-[3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼戊烷-2-基)-苯基]-1h-吡唑(11g；30.80mmol；1.10eq.)在二噁烷-1，4(140ml)和水(35ml)中的溶液中。反應(yīng)混合物在100℃攪拌過夜。再經(jīng)硅藻土墊過濾，減壓濃縮。殘留物用水(50ml)稀釋，乙酸乙酯(2x50ml)萃取。有機層合并，無水na2so4干燥，過濾，濃縮。通過硅膠快速色譜法純化(乙酸乙酯：pe，50：50)，獲得標題化合物，為白色固體(3.5g，29％)。hplc：(254nm)90％；rt3.88min；lc/ms：366.3(m+1)。中間體25：4-異丙基氨基-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-羧酸酰肼邊攪拌邊將肼一水合物(0.17ml；3.47mmol；5.00eq.)加入至4-異丙基氨基-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-羧酸乙酯(300mg；0.69mmol；1.00eq.)在乙醇(6.00ml)中的溶液中。反應(yīng)混合物在90℃回流過夜。然后冷卻至室溫，減壓濃縮(一半體積)。濾出沉淀物，用冷凍乙醇洗滌，獲得標題化合物，為白色固體(180mg，73％)。1hnmr(400mhz，dmso)：9.94(s，1h)，8.66(s，1h)，8.60(d，j＝7.4hz，1h)，8.48(s，1h)，8.21(s，1h)，8.17(d，j＝7.9hz，1h)，7.88(s，1h)，7.70(d，j＝7.8hz，1h)，7.48(t，j＝7.8hz，1h)，4.52(brs，2h)，4.47-4.39(m，1h)，3.88(s，3h)，1.28(d，j＝6.52hz，6h)。hplc：(254nm)94％；rt2.9min；lc/ms：352.3(m+1)。中間體26：5-{4-異丙基氨基-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-[1,3,4]噻二唑-2-羧酸乙酯步驟1：(n'-{4-異丙基氨基-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-羰基}-肼基)-氧代-乙酸乙酯保持在0℃，將氯-氧代-乙酸乙酯(0.32ml；2.82mmol；1.05eq.)滴加入4-異丙基氨基-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-羧酸酰肼(0.95g；2.68mmol；1.0eq.)和tea(1.05ml；8.05mmol；3.00eq.)在dcm(28.50ml)中的溶液中。反應(yīng)混合物升至室溫，攪拌30分鐘。加入飽和nahco3溶液淬滅反應(yīng)物，再用dcm萃取。有機層合并，經(jīng)na2so4干燥，過濾，濃縮。通過硅膠快速色譜法純化(dcm：甲醇)，獲得標題化合物，為黃色固體(1g，70％)。hplc：(254nm)92％；rt3.36min；lc/ms：452.2(m+1)。步驟2：5-{4-異丙基氨基-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-[1,3,4]噻二唑-2-羧酸乙酯將(n'-{4-異丙基氨基-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-羰基}-肼基)-氧代-乙酸乙酯(0.78g；1.62mmol；1.00eq.)和2,4-二-(4-甲氧基-苯基)-[1,3,2,4]二硫雜二磷雜環(huán)丁烷(dithiadiphosphetane)2,4-二硫化物(1.49g；3.57mmol；2.20eq.)在thf(39ml)中的溶液回流加熱3小時。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，10％nahco3溶液洗二次。有機層經(jīng)na2so4干燥，過濾，濃縮。通過硅膠快速色譜法純化(dcm：甲醇)，獲得標題化合物，為黃色固體(1g，82％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ：8.99(s，1h)，8.85(d，j＝7.24hz，1h)，8.55(s，1h)，8.31-8.21(m，2h)，7.90(s，1h)，7.75(d，j＝7.40hz，1h)，7.52(t，j＝8.08hz，1h)，5.75(s，2h)，4.65-4.60(m，1h)，4.49-4.44(m，2h)，3.89(s，3h)，3.80-3.60(m，1h)，1.39-1.35(m，9h)。hplc：(254nm)99％；rt4.33min；lc/ms：450.2(m+h)。中間體27：4-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-3-基氨基)-2-氯-嘧啶-5-羧酸乙酯采用2,4-二氯-嘧啶-5-羧酸乙酯(5.0g；21.49mmol；1.00eq.)和3-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.43g；21.92mmol；1.02eq.)為起始材料，依據(jù)中間體23的方法制備標題化合物，為黃色膠狀物(8.50g；17.14mmol；79.7％)。hplc：(254nm)72％；rt5.27min；lc/ms：385(m+1)。中間體28：3-{5-肼基羰基-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-4-基氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯步驟1：4-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-3-基氨基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-羧酸乙酯采用4-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-3-基氨基)-2-氯-嘧啶-5-羧酸乙酯(8.0g；16.01mmol；1.00eq.)和1-甲基-4-[3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼戊烷-2-基)-苯基]-1h-吡唑(6.29g；17.61mmol；1.10eq.)為起始材料，依據(jù)中間體24的方法制備標題化合物，為膠狀物(5.0g，59％)。hplc：(254nm)93％；rt4.51min；lc/ms：507.2(m+1)。步驟2：3-{5-肼基羰基-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-4-基氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯采用4-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-3-基氨基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-羧酸乙酯(3.0g；5.68mmol；1.00eq.)為起始材料，依據(jù)中間體25的方法制備標題化合物，為乳白色固體(2g，69％)。hplc：(254nm)89％；rt3.53min；lc/ms：493.2(m+h)。中間體29：3-{5-(5-乙氧基羰基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-4-基氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯步驟1：3-{5-(n'-乙氧基草?；?肼基羰基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-4-基氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯采用3-{5-肼基羰基-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-4-基氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(500mg；0.98mmol；1.00eq.)在dcm(10ml)中的溶液和氯-氧代-乙酸乙酯(0.12ml；1.03mmol；1.05eq.)為起始材料，依據(jù)中間體26步驟1的方法制備標題化合物，為黃色固體(420mg，66％)。hlpc：(254nm)89％；rt3.94min；lc/ms：593.3(m+h)。步驟2：3-{5-(5-乙氧基羰基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-4-基氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯采用3-{5-(n'-乙氧基草酰基-肼基羰基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-4-基氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(300mg；0.47mmol；1.00eq.)為起始材料，依據(jù)中間體26步驟2的方法制備標題化合物，為黃色固體(150mg，52％)。hplc：(254nm)88％；rt5.05min；lc/ms：591.2(m+h)。中間體30：4-[(1-叔丁氧基羰基-氮雜環(huán)丁烷-3-基甲基)-氨基]-2-氯-嘧啶-5-羧酸乙酯采用2,4-二氯-嘧啶-5-羧酸乙酯(2.50g；10.74mmol；1.00eq.)和3-氨基甲基-氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯(2.06g；10.96mmol；1.02eq.)為起始材料，依據(jù)中間體23的方法制備標題化合物，為無色膠狀物(2.0g，54％)。hplc：(254nm)98％；rt6.35min；lc/ms：369.0(m+h)。中間體31：3-({5-肼基羰基-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-4-基氨基}-甲基)-氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯步驟1：4-[(1-叔丁氧基羰基-氮雜環(huán)丁烷-3-基甲基)-氨基]-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-羧酸乙酯采用4-[(1-叔丁氧基羰基-氮雜環(huán)丁烷-3-基甲基)-氨基]-2-氯-嘧啶-5-羧酸乙酯(2.20g；5.81mmol；1.00eq.)和1-甲基-4-[3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼戊烷-2-基)-苯基]-1h-吡唑(2.28g；6.40mmol；1.10eq.)為起始材料，依據(jù)中間體24的方法制備標題化合物，為白色固體(2.0g，54％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ：8.86(s，1h)，8.51-8.47(m，1h)，8.21-8.19(m，2h)，7.89(d，j＝0.44hz，1h)，7.75-7.72(m，1h)，7.49(t，j＝7.76hz，1h)，4.36-4.30(m，2h)，3.88(s，6h)，3.74-3.80(m，2h)，3.20-3.00(m，1h)，1.35-1.31(m，12h)。hplc(xbridgec8(50x4.6mm，3.5μm)：(254nm)96％；rt4.0min；lc/ms：493.2(m+h)。步驟2：3-({5-肼基羰基-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-4-基氨基}-甲基)-氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯采用苯基-嘧啶-5-羧酸乙酯(1.10g；2.14mmol；1.00eq.)為起始材料，依據(jù)中間體25的方法制備標題化合物，為乳白色固體(900mg，82％)。hplc(254nm)90％；rt3.43min；lc/ms：479.2(m+h)。中間體32：5-{4-[(1-叔丁氧基羰基-氮雜環(huán)丁烷-3-基甲基)-氨基]-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-[1,3,4]噻二唑-2-羧酸甲酯步驟1：3-({5-(n'-甲氧基草?；?肼基羰基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-4-基氨基}-甲基)-氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯采用3-({5-肼基羰基-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-4-基氨基}-甲基)-氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯(400mg；0.78mmol；1.00eq.)和氯-氧代-乙酸甲酯(0.08ml；0.82mmol；1.05eq.)為起始材料，依據(jù)中間體26步驟1的方法制備標題化合物，為黃色固體(300mg，66％)hplc：(254nm)94％；rt3.55min；lc/ms：565.3(m+h)。步驟2：5-{4-[(1-叔丁氧基羰基-氮雜環(huán)丁烷-3-基甲基)-氨基]-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-[1,3,4]噻二唑-2-羧酸甲酯采用3-({5-(n'-甲氧基草?；?肼基羰基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-4-基氨基}-甲基)-氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯(300mg；0.51mmol；1.00eq.)為起始材料，依據(jù)中間體26步驟2的方法制備標題化合物，為黃色固體(150mg；52％)。hplc：(254nm)92％；rt4.44min；lc/ms：563.3(m+h)。中間體33：[5-(6-氯-4-異丙基氨基-吡啶-3-基)-[1,3,4]噻二唑-2-基]-((r)-3-羥基-吡咯烷-1-基)-甲酮步驟1：6-氯-4-異丙基氨基-煙酸酰肼將水合肼一水合物(8.07ml；164mmol)和6-氯-4-異丙基氨基-煙酸乙酯(7.0g；27.4mmol)在乙醇(50ml)中的溶液在80℃回流加熱3小時。反應(yīng)混合物減壓濃縮，粗產(chǎn)物在二乙醚中研磨，獲得所希望的產(chǎn)物，為白色固體(6g，79％)。lc/ms：229.00(m+1)。步驟2：[n'-(6-氯-4-異丙基氨基-吡啶-3-羰基)-肼基]-氧代-乙酸甲酯采用6-氯-4-異丙基氨基-煙酸酰肼(5.5g；21.6mmol)為起始材料，依據(jù)中間體26步驟1的方法制備標題化合物，為白色固體(4g，50％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)：d10.44(s，1h)，8.56(s，1h)，8.40(s，1h)，6.70(s，1h)，3.82(s，3h)，3.48-0.00(m，1h)，1.16-1.09(m，6h)。步驟3：5-(6-氯-4-異丙基氨基-吡啶-3-基)-[1,3,4]噻二唑-2-羧酸甲酯采用[n'-(6-氯-4-異丙基氨基-吡啶-3-羰基)-肼基]-氧代-乙酸甲酯(4.0g；10.8mmol)為起始材料，依據(jù)中間體26步驟2的方法制備標題化合物，為乳白色固體(3g，67％)。lc/ms：313.0(m+1)。步驟4：[5-(6-氯-4-異丙基氨基-吡啶-3-基)-[1,3,4]噻二唑-2-基]-((r)-3-羥基-吡咯烷-1-基)-甲酮5-(6-氯-4-異丙基氨基-吡啶-3-基)-[1,3,4]噻二唑-2-羧酸甲酯(2.5g；7.2mmol)和(r)-吡咯烷-3-醇(3.84g；43.16mmol)在甲醇(25ml)中的溶液在80℃微波加熱1小時。減壓除去溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速色譜法(石油醇，乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物，為淺黃色固體(1g，41％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.76(d，1h)，8.55(s，1h)，6.95(s，1h)，5.08(d，1h)，4.39(d，1h)，4.19-3.93(m，3h)，3.68-3.53(m，2h)，1.99(m，2h)，1.27(d，6h)。中間體33：2-[2-氯-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-嘧啶-4-基氨基]-乙酰胺2-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-乙酰胺(aurorabuildingblocks；200mg；0.75mmol；1.00eq.)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3]二氧雜環(huán)戊烷-2-基)-1h-吡唑(166mg；0.79mmol；1.05eq.)、四(三苯基膦)鈀(4.35mg；0.002mmol；0.01eq.)、碳酸鉀(125mg；0.90mmol；1.20eq.)在二噁烷(6ml)和水(0.6ml)中的混合物在密封小瓶中在90℃攪拌過夜。反應(yīng)混合物再在減壓下濃縮，經(jīng)kpnh快速色譜法純化(乙酸乙酯：甲醇梯度：由0：100至30：70)，獲得標題化合物，為白色固體(183mg，87％)。lc/ms：267.1(m+h)。中間體34：[2-氯-5-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)-嘧啶-4-基]-環(huán)丁基-胺(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-環(huán)丁基-胺(aurorabuildingblocks，200mg；0.76mmol；1.00eq.)、1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼戊烷-2-基)-1h-吡唑(166mg；0.80mmol；1.05eq.)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(ii)(2.81mg；0.002mmol；0.01eq.)和碳酸鉀(126mg；0.91mmol；1.20eq.)在二噁烷(6ml)和水(0.60ml)中的混合物在密封小瓶中在90℃攪拌過夜。反應(yīng)混合物再在減壓下濃縮，經(jīng)硅膠快速色譜法純化(乙酸乙酯：己烷，梯度：由10至50％)，獲得標題化合物，為白色固體(63mg，30％)。lc/ms：264.6(m+h)。中間體35：6-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-2-氮雜-螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯5-溴-2,4-二氯-嘧啶(650mg；2.85mmol；1.00eq.)、6-氨基-2-氮雜-螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(727mg；3.42mmol；1.20eq.)、乙基-二異丙基-胺(1.49ml；8.56mmol；3.00eq.)在nmp(5.0ml)中的混合物在密封小瓶中在50℃攪拌過夜。反應(yīng)混合物再在減壓下濃縮，經(jīng)硅膠快速色譜法純化(乙酸乙酯：己烷，梯度：由0至40％)，獲得標題化合物，為白色固體(1.2g，100％)。lc/ms：403(m+h)403。中間體36：6-[2-氯-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-嘧啶-4-基氨基]-2-氮雜-螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯6-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-2-氮雜-螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(200mg；0.50mmol；1.00eq.)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼戊烷-2-基)-1h-吡唑(155mg；0.74mmol；1.50eq.)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(ii)(1.83mg；0.002mmol；0.01eq.)和碳酸鉀(82mg；0.59mmol；1.20eq.)在二噁烷(5ml)和水(0.5ml)中的混合物在密封小瓶中在100℃攪拌過夜。反應(yīng)混合物再在減壓下濃縮，經(jīng)硅膠快速色譜法純化(乙酸乙酯：己烷，梯度：由20至100％)，獲得標題化合物，為黃色固體(201mg，95％)。lc/ms：405.2(m+h)。中間體37：4-[(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯4-氨基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.39g；15.80mmol；1.20eq.)和5-溴-2,4-二氯-嘧啶(3.00g；13.17mmol；1.00eq.)溶解在thf(30ml)和dipea(6.9ml)中。混合物在50℃和氮氣氣氛下攪拌2小時。反應(yīng)混合物用水(150ml)和乙酸乙酯(75ml)稀釋。分離兩層，水層用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。有機層合并，用水和鹽水洗滌，na2so4干燥，過濾，濃縮，獲得無色油。通過硅膠快速色譜法純化(乙酸乙酯：己烷，梯度：由10至30％)，獲得標題化合物，為白色固體(4.0g，75％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.24(s，1h)，7.75(t，1h)，3.92(d，2h)，3.27(t，2h)，2.79–2.59(bs，2h)，1.81(m，1h)，1.60(dd，2h)，1.40(s，9h)，1.02(qd，2h)。lc/ms：349((m-tbu)+h)。中間體38：n-[(1s,2s,3s)-3-氨基-2-羥基環(huán)己基]-n-甲基氨基甲酸叔丁酯(相對立體化學-外消旋體)步驟1：n-[(1s,2r,3s)-2-羥基-3-(甲基氨基)環(huán)己基]氨基甲酸芐酯(相對立體化學-外消旋體)n-[(1s,2s,6r)-7-氧雜雙環(huán)[4.1.0]庚烷-2-基]氨基甲酸芐酯(具有相對立體化學式，外消旋體，參照org.lett.，2003，p.4955-49557描述的方法制備，730mg，2.66mmol，1.00eq.)和甲胺(850mg，26.82mmol，10.1eq.，)在甲醇(10ml)中的溶液在密封試管中在45℃加熱16小時。得到的混合物在真空下濃縮，經(jīng)硅膠快速色譜法(甲醇/dcm，1：10)純化，獲得標題化合物，為淺黃色油(800mg，97％)。步驟2：芐基n-[(1s,2s,3s)-3-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}-2-羥基環(huán)己基]氨基甲酸酯(相對立體化學-外消旋體)n-[(1s,2r,3s)-2-羥基-3-(甲基氨基)環(huán)己基]氨基甲酸芐酯(外消旋體，800mg，2.59mmol，1.00eq..)、tea(535mg，5.18mmol，2.00eq.，)、boc2o(864mg，3.88mmol，1.50eq.)在dcm(40ml)中的溶液在25℃加熱2小時。得到的混合物在真空下濃縮，經(jīng)硅膠快速色譜法(甲醇/dcm，1：15)純化，獲得標題化合物，為淺黃色固體(1g，92％)。步驟3：n-[(1s,2s,3s)-3-氨基-2-羥基環(huán)己基]-n-甲基氨基甲酸叔丁酯(相對立體化學-外消旋體)在氮氣氣氛下將pd/c(253mg，0.24mmol，0.10eq..)加入至n-[(1s,2s,3s)-3-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-2-羥基環(huán)己基]氨基甲酸芐酯(1g，2.38mmol，1.00eq..)在甲醇(4ml)中的溶液中?；旌衔镌跉錃馇騼?nèi)在室溫下進行加氫反應(yīng)16小時。濾出固體，得到的混合物在真空下濃縮，獲得標題化合物，為淺黃色固體(630mg，98％)。中間體39：n-[(1s,2s,3s)-3-[(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基]-2-羥基環(huán)己基]-n-甲基氨基甲酸叔丁酯(相對立體化學-外消旋體)。n-[(1s,2s,3s)-3-氨基-2-羥基環(huán)己基]-n-甲基氨基甲酸叔丁酯(630mg，2.32mmol，1.00eq.)、5-溴-2,4-二氯嘧啶(652mg，2.80mmol，1.21eq.)和diea(612mg，4.64mmol，2.00eq.)在thf(10ml)中的溶液在室溫加熱2小時。得到的混合物在真空下濃縮，經(jīng)硅膠快速色譜法(乙酸乙酯/石油醚，1：2)純化，獲得標題化合物，為黃色固體(630mg，56％)。lc/ms(柱：shim-packxr-ods,3.0*50mm，2.2um；流動相a：水/0.05％tfa，流動相b：acn/0..05％tfa；流速：1.0ml/min；2.2分鐘梯度：5％b至100％b，保持1.0min；254nm)：(純度)90％；[m+h]+計算結(jié)果：435.1；實驗結(jié)果：435.1。中間體40：n-[(1s,2s,3s)-3-{[2-氯-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羥基環(huán)己基]-n-甲基氨基甲酸叔丁酯(相對立體化學-外消旋體)。n-[(1s,2s,3s)-3-[(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基]-2-羥基環(huán)己基]-n-甲基氨基甲酸叔丁酯(630mg，1.30mmol，1.00eq.，90％)、1-甲基-4-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1h-吡唑(415mg，1.95mmol，1.50eq.，98％)、pd(dppf)cl2.ch2cl2(108mg，0.13mmol，0.10eq.，98％)和k3po4(566mg，2.61mmol，2.01eq.)在二噁烷(10ml)和水(2ml)中的混合物脫氮氣，并在密封試管內(nèi)在100℃加熱2小時。得到的混合物在真空下濃縮，經(jīng)硅膠快速色譜法(乙酸乙酯/石油醚，1：12)純化，獲得標題化合物，為黃色固體(420mg，66％)。中間體41：n-[1-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-5,5-二氟哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯采用n-(5,5-二氟哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，2.01mmol，0.93eq.)為起始材料，依據(jù)中間體39的方法制備標題化合物，為白色固體(460mg，37％)。中間體42：n-{1-[2-氯-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基]-5,5-二氟哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯采用n-[1-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-5,5-二氟哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(460mg，0.81mmol，1.00eq.)為起始材料，依據(jù)中間體40的方法制備標題化合物，為白色固體(220mg，57％)。lc/ms(柱：shim-packxr-ods,3.0*50mm，2.2um；流動相a：水/0.05％tfa，流動相b：acn/0..05％tfa；流速：1.0ml/min；2.2分鐘梯度：5％b至100％b，保持1.0min；254nm)：(純度)90％；[m+h]+計算結(jié)果：428.2；實驗結(jié)果：428.2。中間體43：(1s,2s,6s)-2-氨基-6-氟環(huán)己烷-1-醇(相對立體化學，外消旋體)步驟1：n-[(1s,2s,6r)-7-氧雜雙環(huán)[4.1.0]庚烷-2-基]氨基甲酸芐酯(相對立體化學，外消旋體)n-(環(huán)己-2-烯-1-基)氨基甲酸芐酯(400mg，1.56mmol，1.00eq.，90％)、碳酸氫鈉(267mg，3.11mmol，2.00eq.，98％)和m-cpba(549mg，3.12mmol，2.00eq.，98％)在dcm(25ml)中的溶液在20℃加熱3小時。加入15mlna2so3淬滅反應(yīng)，反應(yīng)物用30ml水稀釋。然后用dcm(3x15ml)萃取。有機層合并，真空濃縮，經(jīng)硅膠快速色譜法(乙酸乙酯/石油醚，1：5)純化，獲得標題化合物，為褐色固體。步驟2：n-[(1s,2s,3s)-3-氟-2-羥基環(huán)己基]氨基甲酸酯氨基甲酸芐酯(相對立體化學，外消旋體)在0℃和氮氣氣氛下，將hf-吡啶(0.5ml，3.88mmol，1.52eq.，70％純度)滴加入dcm(10ml)中。然后再滴加入n-[7-氧雜雙環(huán)[4.1.0]庚烷-2-基]氨基甲酸芐酯(700mg，2.55mmol，1.00eq.)在二氯甲烷(3ml)中的溶液，得到的混合物在0℃攪拌2小時。用飽和碳酸氫鈉(水溶液)調(diào)溶液的ph值至7。用20ml水稀釋后，得到的混合物用dcm(3x15ml)萃取。有機層合并，用鹽水(20ml)洗滌，無水na2so4干燥，過濾，濃縮。通過硅膠快速色譜法純化(乙酸乙酯/石油醚，1：15至1：4)，獲得標題化合物，為淺黃色固體(700mg，93％產(chǎn)率)。步驟3：(1s,2s,6s)-2-氨基-6-氟環(huán)己烷-1-醇(相對立體化學，外消旋體)采用n-[(1s,2s,3s)-3-氟-2-羥基環(huán)己基]氨基甲酸芐酯(外消旋體，相對構(gòu)型，700mg，2.36mmol)為起始材料，依據(jù)實施例38步驟3的方法制備標題化合物，為白色固體(300mg，86％)。中間體44：(1s,2s,6s)-2-[(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基]-6-氟環(huán)己烷-1-醇(相對立體化學，外消旋體)采用(1s,2s,6s)-2-氨基-6-氟環(huán)己烷-1-醇(中間體43，300mg，2.03mmol，1.00eq.)為起始材料，依據(jù)實施例39的方法制備標題化合物，為黃色固體(500mg，68％)。lc/ms(柱：shim-packxr-ods,3.0*50mm，2.2um；流動相a：水/0.05％tfa，流動相b：acn/0..05％tfa；流速：1.0ml/min；2.2分鐘梯度：5％b至100％b，保持1.0min；254nm)：(純度)90％；[m+h]+計算結(jié)果：324.0；實驗結(jié)果：324.0。中間體45：(1s,2s,6s)-2-[[2-氯-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基]氨基]-6-氟環(huán)己烷-1-醇(相對立體化學，外消旋體)采用(1s,2s,6s)-2-[(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基]-6-氟環(huán)己烷-1-醇(中間體44，外消旋體，440mg，1.22mmol，1.00eq.)為起始材料，依據(jù)實施例40的方法制備標題化合物，為黃色固體(360mg，82％)。lc/ms(柱：shim-packxr-ods,3.0*50mm，2.2um；流動相a：水/0.05％tfa，流動相b：acn/0..05％tfa；流速：1.0ml/min；2.2分鐘梯度：5％b至100％b，保持1.0min；254nm)：[m+h]+計算結(jié)果：326.0；實驗結(jié)果：326.0。中間體46：(1s,6r)-6-氨基-2,2-二氟環(huán)己-1-醇步驟1：2,2-二氟-6-{[(1r)-1-苯基乙基]氨基}環(huán)己-1-醇將(1r)-1-苯基乙-1-胺(2.375g，18.62mmol，1.30eq.，95％)在dcm(12ml)中的溶液冷卻至0℃，并在氮氣氣氛下用三甲基鋁(11ml，1.20eq.，2m在甲苯中的溶液)處理。攪拌1小時，然后加入(1r,6r)-2,2-二氟-7-氧雜雙環(huán)[4.1.0]庚烷(外消旋體，相對立體化學，2.260g，14.32mmol，1.00eq.)在dcm(50ml)中的溶液。得到的溶液在室溫攪拌2天。加入nh4cl溶液淬滅反應(yīng)物。水層再用二氯甲烷萃取，有機層合并，經(jīng)鹽水洗滌，無水na2so4干燥，過濾，真空濃縮。通過硅膠快速色譜法純化(mtbe/石油醚，1：10)，獲得標題化合物(第一洗脫異構(gòu)體)，為白色固體(1.36g，33％)。步驟2：(1s,6r)-6-氨基-2,2-二氟環(huán)己-1-醇(1s,6r)-2,2-二氟-6-[[(1r)-1-苯基乙基]氨基]環(huán)己-1-醇(1.360g，4.79mmol，1.00eq.)在甲醇(30ml)中的溶液脫氮氣，然后加入鈀/炭(1.701g，9.59mmol，2.00eq.，60％)。將反應(yīng)混合物置于氫氣(1atm.)氣氛下，室溫攪拌過夜。混合物經(jīng)硅藻土墊過濾，濃縮，獲得標題化合物，為白色固體(765mg，95％)。1hnmr(300mhz，甲醇-d4，ppm)3.40-3.30(m，1h)，2.73(m，1h)，2.05(m，1h)，1.90-1.39(m，4h)，1.34-1.17(m，1h)。中間體47：(1s,6r)-6-[(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基]-2,2-二氟環(huán)己-1-醇采用(1s,6r)-6-氨基-2,2-二氟環(huán)己-1-醇(200mg，1.19mmol，1.00eq.)為起始材料，依據(jù)中間體39的方法制備標題化合物，為黃色固體(451mg，87％)。中間體48：(1s,6r)-6-{[2-氯-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基]氨基}-2,2-二氟環(huán)己-1-醇采用(1s,6r)-6-[(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基]-2,2-二氟環(huán)己-1-醇(451mg，1.04mmol，1.00eq.)為起始材料，依據(jù)中間體40的方法制備標題化合物，為黃色固體(208mg，58％)。中間體49：(3as,4s,8ar)-2,2-二甲基-八氫環(huán)庚[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-胺鹽酸鹽(外消旋體-相對立體化學)。步驟1：2,2,2-三氯-n-[(1s,2s,3r)-2,3-二羥基環(huán)庚基]乙酰胺(外消旋體–相對立體化學)2,2,2-三氯-n-[(1s,2s,3r)-2,3-二羥基環(huán)庚基]乙酰胺(外消旋體-相對立體化學，參照joc，2002，p7946-7956描述的方法制備，10mg，0.03mmol，1.00eq.)、2,2-二甲氧基丙烷(7mg，0.06mmol，2.06eq.)和tsoh(0.5mg，0.09eq.)在丙酮(1ml)中的溶液在室溫攪拌16小時。反應(yīng)混合物減壓濃縮，殘留物重溶解在dcm中。有機層用飽和nahco3溶液和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，獲得標題化合物，可直接用在下一步驟中。步驟2：(3as,4s,8ar)-2,2-二甲基-八氫環(huán)庚[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-胺鹽酸鹽(外消旋體-相對立體化學)。保持在0℃，將nabh4(71mg，1.78mmol，5.04eq.)分批加入n-[(3as,4s,8ar)-2,2-二甲基-八氫環(huán)庚[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基]-2,2,2-三氯乙酰胺(外消旋體，130mg，0.35mmol，1.00eq.)在乙醇(10ml)中的溶液中。得到的溶液在40℃攪拌16小時。加入鹽酸溶液(1m)淬滅反應(yīng)物，混合物最后在減壓下濃縮，獲得標題化合物，為白色固體(140mg)。中間體50：n-[(3as,4s,8ar)-2,2-二甲基-八氫環(huán)庚[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基]-5-溴-2-氯嘧啶-4-胺(外消旋體–相對立體化學)采用(3as,4s,8ar)-2,2-二甲基-八氫環(huán)庚[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-胺鹽酸鹽(外消旋體，185mg，0.90mmol，0.79eq.)為起始材料，依據(jù)中間體39的方法制備標題化合物，為乳白色固體(210mg，44％)。1hnmr(300mhz，氯仿-d)8.11(s，1h)，6.01(d，j＝8.2hz，1h)，4.49(t，j＝7.3hz，1h)，4.34(d，j＝8.3hz，1h)，4.23(t，j＝9.1hz，1h)，2.22-1.90(m，2h)，1.73(dd，j＝11.4,5.8hz，3h)，1.54(s，6h)，1.37(s，3h)。中間體51：n-[(3as,4s,8ar)-2,2-二甲基-八氫環(huán)庚[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基]-2-氯-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(外消旋體–相對立體化學)采用n-[(3as,4s,8ar)-2,2-二甲基-八氫環(huán)庚[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基]-5-溴-2-氯嘧啶-4-胺(外消旋體，240mg，0.57mmol，1.00eq.)為起始材料，依據(jù)中間體40的方法制備標題化合物，為黃色油(185mg，77％)。lc/ms(柱：shim-packxr-ods,3.0*50mm，2.2um；流動相a：水/0.05％tfa，流動相b：acn/0..05％tfa；流速：1.0ml/min；2.2分鐘梯度：5％b至100％b，保持1.0min；254nm)：(純度)87.3％；[m+h]+計算結(jié)果：378.2；實驗結(jié)果：378.2。中間體52：(1s,2s,3s)-3-氨基-2-(甲氧基甲氧基)環(huán)己基乙酸酯(外消旋體-相對立體化學)步驟1：(1s,2s,3s)-3-{[(芐基氧基)羰基]氨基}-2-羥基環(huán)己基乙酸酯(外消旋體-相對立體化學)n-[(1s,2s,6r)-7-氧雜雙環(huán)[4.1.0]庚烷-2-基]氨基甲酸芐酯(參照org.lett.，2003，p4955-4957描述的方法制備，350mg，1.27mmol，1.00eq.)、乙酸鈉(214mg，2.56mmol，2.01eq.)和乙酸(5ml)的混合物在100℃攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用60ml水稀釋。加入碳酸氫鈉溶液調(diào)ph至7。得到的溶液用dcm(3x)稀釋。有機層合并，用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮，獲得標題化合物，為乳白色固體(300mg，69％)。lc/ms(柱：shim-packxr-ods,3.0*50mm，2.2um；流動相a：水/0.05％tfa，流動相b：acn/0..05％tfa；流速：1.0ml/min；2.2分鐘梯度：5％b至100％b，保持1.0min；254nm)：[m+na]+23計算結(jié)果：330.0；實驗結(jié)果：330.0。步驟2：(1s,2s,3s)-3-{[(芐基氧基)羰基]氨基}-2-(甲氧基甲氧基)環(huán)己基乙酸酯(外消旋體-相對立體化學)(1s,2s,3s)-3-[[(芐基氧基)羰基]氨基]-2-羥基環(huán)己基乙酸酯(250mg，0.73mmol，1.00eq.)、diea(194mg，1.47mmol，2.01eq.)和氯(甲氧基)甲烷(91mg，1.11mmol，1.51eq.)在dmf(15ml)中的溶液在70℃和氮氣氣氛下攪拌3小時。加入飽和nahco3溶液淬滅反應(yīng)物，再用dcm(3x)萃取。有機層合并，用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。通過硅膠快速色譜法純化(乙酸乙酯/石油醚，1：6)，獲得標題化合物，為黃色固體(270mg，94％)。lc/ms：[m+h]+計算結(jié)果：352.1；實驗結(jié)果：352.1。步驟3：(1s,2s,3s)-3-氨基-2-(甲氧基甲氧基)環(huán)己基乙酸酯(外消旋體-相對立體化學)采用(1s,2s,3s)-3-[[(芐基氧基)羰基]氨基]-2-(甲氧基甲氧基)環(huán)己基乙酸酯(250mg，0.64mmol，1.00eq.)為起始材料，依據(jù)中間體43步驟2的方法制備標題化合物，為無色油(150mg，97％)。lc/ms：[m+h]+計算結(jié)果：218.2；實驗結(jié)果：218.2。中間體53：(1s,2s,3s)-3-[(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基]-2-(甲氧基甲氧基)環(huán)己基乙酸酯(相對立體化學，外消旋體)采用(1s,2s,3s)-3-氨基-2-(甲氧基甲氧基)環(huán)己基乙酸酯(中間體52，外消旋體，370mg，1.53mmol，1.00eq.)為起始材料，依據(jù)中間體39的方法制備標題化合物，為黃色固體(560mg，80％)。ms：m/z＝408.1[m+h]+。中間體54：(1s,2s,3s)-3-[[2-氯-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基]氨基]-2-(甲氧基甲氧基)環(huán)己基乙酸酯((相對立體化學，外消旋體)采用(1s,2s,3s)-3-[(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基]-2-(甲氧基甲氧基)環(huán)己基乙酸酯(中間體53，外消旋體，560mg，1.23mmol，1.00eq.)為起始材料，依據(jù)實施例40的方法制備標題化合物，為黃色固體(330mg，59％)。中間體55：5-溴-2-氯-n-(環(huán)庚-2-烯-1-基)嘧啶-4-胺采用環(huán)庚-2-烯-1-胺(650mg，2.92mmol，1.02eq.)為起始材料，依據(jù)中間體39的方法制備標題化合物，為黃色油(460mg，48％)。lc/ms：[m+h]+計算結(jié)果：302.0；實驗結(jié)果：302.0。中間體56：2-氯-n-(環(huán)庚-2-烯-1-基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺采用5-溴-2-氯-n-(環(huán)庚-2-烯-1-基)嘧啶-4-胺(中間體55，450mg，1.34mmol，1.00eq.)為起始材料，依據(jù)中間體40的方法制備標題化合物，為黃色油(100mg，22％)。lc/ms：[m+h]+計算結(jié)果：304.1；實驗結(jié)果：304.0。實施例1：2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-5-(1-哌啶-4-基-1h-吡唑-4-基)-吡啶鹽酸鹽步驟1：4-(4-{6-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]吡啶-3-基}-1h-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯4-4-[6-(3-碘苯基)吡啶-3-基]-1h-吡唑-1-基哌啶-1-羧酸叔丁酯(215mg；0.41mmol；1.00eq.)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-1h-吡唑(84mg；0.41mmol；1.00eq.)、pd(pph3)4(23mg；0.02mmol；0.05eq.)和碳酸鉀(168mg；1.22mmol；3.0eq.)在二噁烷(3.2ml)和水(1.61ml)中的混合物裝在密封試管內(nèi)在120℃微波加熱30分鐘。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，水洗滌。有機層用乙酸乙酯反萃取，有機層合并，用mgso4干燥，過濾，濃縮。通過硅膠快速色譜法純化(乙酸乙酯：庚烷，梯度：由50至100％)，獲得標題化合物，為黃色膠狀物(110mg；56％)。1hnmr(300mhz，dmso-d6)8.94(dd，j＝2.0hz，1.0hz，1h)，8.46(s，1h)，8.26-8.05(m，2h)，8.07-8.05(m，3h)，7.96(d，j＝1.0hz，1h)，7.93(ddd，j＝7.9hz，2.0hz，1.0hz，1h)，7.61(ddd，j＝7.9hz，2.0hz，1.0hz，1h)，7.46(t，j＝7.9hz，1h)，4.46-4.35(m，1h)，4.09(m，2h)，3.89(s，3h)，2.94(m，2h)，2.09-2.04(m，2h)，1.89-1.75(m，2h)，1.43(s，9h)。lc/ms：485.6(m+1)。步驟2：2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-5-(1-哌啶-4-基-1h-吡唑-4-基)-吡啶鹽酸鹽4-(4-6-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]吡啶-3-基-1h-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(110mg；0.23mmol；1.00eq.)和鹽酸(0.85ml4n在二噁烷中的溶液；3.40mmol；15eq.)在dcm(1.1ml)和甲醇(1.10ml)中的溶液在室溫下攪拌1小時。濾出反應(yīng)混合物，用dcm洗滌得到的固體。通過自動式制備型lc/ms純化，獲得標題化合物，為黃色粉末(65mg；67％)。1hnmr(300mhz，dmso-d6)9.35-9.26(m，1h)，9.13-9.06(m，1h)，9.05(d，j＝2.0hz，1h)，8.63(s，1h)，8.45(d，j＝9.1hz，1h)，8.36(t，j＝2.0hz，1h)，8.32-8.29(m，2h)，8.26(s，1h)，8.03(d，j＝1.0hz，1h)，7.96-7.92(m，1h)，7.73(dt，j＝7.8hz，1.0hz，1h)，7.55(t，j＝7.8hz，1h)，4.61-4.51(m，1h)，3.90(s，3h)，3.42-3.38(m，2h)，3.16-3.06(m，2h)，2.29-2.14(m，4h)；hplc：(254nm)100％；rt(min)2.02。lc/ms：385.5(m+1)。實施例2：6'-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-5-(1-哌啶-4-基-1h-吡唑-4-基)-[2,2']二吡啶基步驟1：4-{4-[6'-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-[2,2']二吡啶基-5-基]-吡唑-1-基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯4-[4-(6'-氯-[2,2']二吡啶基-5-基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(130mg；0.30mmol；1.0eq.)、pd(pph3)2cl2(21mg；0.03mmol；0.10eq.)、pph3(15.5mg；0.06mmol；0.20eq.)、氟化銫(134.7mg；0.89mmol；3.00eq.)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼戊烷-2-基)-1h-吡唑(92mg；0.44mmol；1.50eq.)在1,2-二甲氧基-乙烷(2.2ml)中的混合物在密封小瓶中在100℃加熱過夜?；旌衔锝?jīng)硅藻土墊過濾。水相用dcm萃取，有機層合并，用水洗滌，mgso4干燥，過濾，濃縮。通過硅膠快速色譜法純化(乙酸乙酯：庚烷，80：20)，獲得標題化合物(104mg，72％)。lc/ms：486.3(m+1)。步驟2：6'-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-5-(1-哌啶-4-基-1h-吡唑-4-基)-[2,2']二吡啶基采用4-{4-[6'-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-[2,2']二吡啶基-5-基]-吡唑-1-基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(100mg；0.21mmol；1.00eq.)為起始材料，依據(jù)實施例1步驟2的方法制備標題化合物，為米色固體(10mg，13％)。1hnmr(300mhz，dmso-d6)8.97(d，j＝1.7hz，1h)，8.52(d，j＝8.0hz，1h)，8.46-8.43(m，2h)，8.32(bs，1h)，8.17-8.10(m，4h)，7.89(t，j＝8.0hz，1h)，7.67(dd，j＝8.0hz，1.0hz，1h)，4.41-4.28(m，1h)，3.92(s，3h)，3.23-3.19(m，2h)，2.86-2.73(m，2h)，2.13-1.89(m，4h)。hplc：(254nm)98％；rt(min)1.61。lc/ms：386.4(m+1)。實施例3：3-({5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-4-基氨基}-甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯3-{[2-氯-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(94mg；0.23mmol；1.00eq.)、pd(pph3)cl2(3.2mg；0.01mmol；0.02eq.)、碳酸鉀(0.15ml2m水溶液)、1-甲基-4-[3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼戊烷-2-基)-苯基]-1h-吡唑(參照wo2014008992描述的方法制備；79mg；0.28mmol；1.20eq.)在脫氣后的二噁烷(1.1ml)中的混合物在密封小瓶中在150℃微波加熱20分鐘。再經(jīng)硅藻土墊過濾，減壓濃縮。通過硅膠快速色譜法純化(乙酸乙酯：己烷s，梯度：由0至100％，再換成甲醇：dcm，梯度：由0至20％)，獲得標題化合物，為黃色泡沫(48mg，34％)。1hnmr(400mhz，氯仿-d)δ8.53(s，1h)，8.33(s，1h)，8.27(d，j＝7.8hz，1h)，7.86(s，1h)，7.75(s，1h)，7.71(s，1h)，7.64–7.53(appm，2h)，7.47(d，j＝7.6hz，1h)，4.56(s，1h)，4.00(s，3h)，3.97(s，3h)，3.86(d，j＝12.3hz，1h)，3.04(t，j＝6.5hz，2h)，2.94–2.80(t，1h)，2.72(t，j＝11.5hz，1h)，1.95–1.76(appm，3h)，1.71(d，j＝12.9hz，1h)，1.64–1.50(m，1h)，1.44(s，9h)，1.23(td，j＝13.9，13.4，8.0hz，1h)；hplc：(254nm)95.8％；rt(min)3.629；lc/ms：429.4(m+1)。實施例4：{5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-4-基}-哌啶-3-基甲基-胺鹽酸鹽3-({5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-4-基氨基}-甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(34mg；0.06mmol；1.0eq.)和氯化氫(1.0ml2m在乙醚中的溶液；0.2mmol；3.3eq.)在甲醇(3.00ml)中的溶液在室溫攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物與5x10ml乙醚共蒸發(fā)，減壓干燥，獲得標題化合物，為白色固體(26mg，81％)。1hnmr(400mhz，甲醇-d4)δ8.61(s，1h)，8.56(s，1h)，8.50(s，1h)，8.23(s，1h)，8.21(s，1h)，8.09(s，1h)，8.01(d，j＝7.7hz，1h)，7.85(s，1h)，7.74(t，j＝7.7hz，1h)，4.74(m，1h)，4.28(brs，1h)，4.15(s，3h)，4.05(s，3h)，3.21(d，j＝10.5hz，2h)，3.07–2.83(m，2h)，2.19(brs，1h)，2.05(d，j＝12.6hz，1h)，1.84(d，j＝13.2hz，1h)，1.68(m，1h)，1.50(m，1h)。hplc：(254nm)100％；rt(min)2.29。lc/ms：429.2(m+1)。實施例5：(1-{5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-4-基}-哌啶-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯{1-[2-氯-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-嘧啶-4-基]-哌啶-3-基甲基}-氨基甲酸叔丁酯(285mg；0.70mmol；1.00eq.)、pd(pph3)cl2(98mg；0.14mmol；0.20eq.)、1-甲基-4-[3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼戊烷-2-基)-苯基]-1h-吡唑(參照wo2014008992描述的方法制備；238mg，0.84mmol，1.2eq.)和碳酸鉀(0.2mlofa2msolutionin水)在脫氣后的二噁烷(3.3ml)中的混合物在密封小瓶中在150℃加熱80分鐘。再經(jīng)硅藻土墊過濾，減壓濃縮。通過硅膠快速色譜法純化(乙酸乙酯：己烷，梯度：由0：100％，再換成甲醇：dcm梯度：由0至20％)，接著經(jīng)制備型hplc進行第二次純化，獲得標題化合物，為白色固體。1hnmr(400mhz，氯仿-d)δ8.54(s，1h)，8.35(s，1h)，8.29(d，j＝7.8hz，1h)，7.88(s，1h)，7.77(s，1h)，7.72(d，j＝3.3hz，1h)，7.62(s，1h)，7.57(d，j＝2.5hz，1h)，7.49(d，j＝7.5hz，1h)，4.56(brs，1h)，4.02(s，3h)，3.99(s，3h)，3.94(d，j＝3.0hz，2h)，3.06(t，j＝6.5hz，2h)，2.94–2.85(t，2h)，2.74(t，j＝11.7hz，1h)，2.35(t，j＝7.3hz，1h)，1.87(d，j＝11.5hz，2h)，1.46(s，9h)，1.00(t，j＝7.6hz，1h)。hplc：(254nm)97.9％；rt(min)3.48；lc/ms：529.3(m+1)。實施例6：c-(1-{5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-4-基}-哌啶-3-基)-甲基胺鹽酸鹽采用(1-{5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-4-基}-哌啶-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(78mg；0.15mmol；1.00eq.)為起始材料，依據(jù)實施例4的方法制備標題化合物，為黃色粉末(30mg，30％)。1hnmr(400mhz，甲醇-d4)δ8.38(s，1h)，8.21(s，1h)，8.17(s，1h)，8.10(d，j＝7.9hz，1h)，8.05(s，1h)，8.00(s，1h)，7.95(d，j＝7.8hz，1h)，7.76(s，1h)，7.68(t，j＝7.8hz，1h)，4.73(brs，1h)，4.25(brs，1h)，4.15(s，3h)，4.05(s，3h)，3.23(m，2h)，3.08–2.84(m，2h)，2.21(m，1h)，2.05(brs，1h)，1.84(brs，1h)，1.68(brs，1h)，1.51(brs，1h)，1.32(m，1h)。hplc：(254nm)94.6％；rt(min)2.231；lc/ms：429.3(m+1)。hplc：(254nm)94.6％；rt(min)2.23；lc/ms：429.3(m+1)。實施例7：{5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-4-基}-哌啶-4-基甲基-胺步驟1：4-({5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-4-基氨基}-甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯采用4-{[2-氯-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(125mg；0.31mmol；1.00eq.)和1-甲基-4-[3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼戊烷-2-基)-苯基]-1h-吡唑(105mg；0.37mmol；1.20eq.)為起始材料，依據(jù)實施例3的方法制備標題化合物，為黃色泡沫(87mg，48％)。lc/ms：529.4(m+1)。步驟2：{5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-4-基}-哌啶-4-基甲基-胺鹽酸鹽4-({5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-4-基氨基}-甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(84mg；0.16mmol；1.00eq.)和氯化氫(3.0m2m在乙醚中的溶液；0.16mmol；1.00eq.)在甲醇(3.00ml)中的溶液在室溫下攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物與5x10ml乙醚共蒸發(fā)，減壓干燥，獲得標題化合物，為黃色油(68mg，定量)。1hnmr(400mhz，甲醇-d4)δ8.48(s，1h)，8.40(s，1h)，8.26(s，1h)，8.17(s，1h)，8.13(d，j＝7.9hz，1h)，8.04(s，1h)，7.95(d，j＝7.8hz，1h)，7.78(s，1h)，7.68(d，j＝7.8hz，1h)，4.77–4.54(m，1h)，4.06(s，3h)，4.01(s，3h)，3.21(t，j＝12.6hz，2h)，2.91(d，j＝6.9hz，2h)，2.19–2.00(m，1h)，2.00–1.84(m，2h)，1.57–1.37(m，2h)；hplc：(254nm)98.3％；rt(min)2.21；lc/ms：429.3(m+1)。實施例8：5-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-4-(四氫-吡喃-2-基甲氧基)-嘧啶采用2-氯-5-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)-4-(四氫-吡喃-2-基甲氧基)-嘧啶(209mg；0.68mmol；1.00eq.)和1-甲基-4-[3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼戊烷-2-基)-苯基]-1h-吡唑(參照wo2014008992描述的方法制備；231mg；0.81mmol；1.20eq.)為起始材料，依據(jù)實施例3的方法制備標題化合物，為米色粉末(38mg，12％)。1hnmr(400mhz，氯仿-d)δ9.23(s，1h)，8.58(d，j＝1.9hz，1h)，8.33(dt，j＝7.7，1.4hz，1h)，7.88(s，1h)，7.75(s，1h)，7.59(dt，j＝7.7，1.5hz，1h)，7.49(t，j＝7.8hz，1h)，7.45(s，1h)，6.94(d，j＝2.2hz，1h)，4.64(d，j＝5.2hz，2h)，4.00(s，3h)，3.99(s，3h)，3.88(m，1h)，3.61–3.47(m，2h)，1.87–1.76(m，2h)，1.64–1.52(m，4h)；uplc：(254nm)93％；rt(min)3.9；lc/ms：431.2(m+1)。實施例9：4-(3-甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基甲氧基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶采用2-氯-4-(3-甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基甲氧基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-嘧啶(151mg；0.51mmol；1.00eq.)，和1-甲基-4-[3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼戊烷-2-基)-苯基]-1h-吡唑(參照wo2014008992描述的方法制備；175mg；0.62mmol；1.20eq.)為起始材料，依據(jù)實施例3的方法制備標題化合物，為白色固體(165mg，44％)。1hnmr(400mhz，甲醇-d4)δ8.87(s，1h)，8.55(d，j＝1.9hz，1h)，8.31(s，1h)，8.25(d，j＝7.8hz，1h)，8.09(s，1h)，8.03(s，1h)，7.90(s，1h)，7.67(d，j＝7.7hz，1h)，7.48(t，j＝7.7hz，1h)，4.83(d，j＝6.1hz，2h)，4.70(s，2h)，4.59(d，j＝6.0hz，2h)，3.96(s，3h)，3.95(s，3h)，1.51(s，3h)；uplc：(254nm)100％；rt(min)3.27；lc/ms：417.2(m+1)。實施例10：{5-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-4-基}-哌啶-3-基甲基-胺步驟1：3-({5-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-4-基氨基}-甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯采用3-{[2-氯-5-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(261mg；0.64mmol；1.00eq.)和1-甲基-4-[3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼戊烷-2-基)-苯基]-1h-吡唑(219mg；0.77mmol；1.20eq.)為起始材料，依據(jù)實施例3的方法制備標題化合物，為米色固體(19mg，55％)。lc/ms：529.4(m+1)。步驟2：{5-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-4-基}-哌啶-3-基甲基-胺鹽酸鹽采用3-({5-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-4-基氨基}-甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(15mg；0.03mmol；1.00eq.)為起始材料，依據(jù)實施例3的方法制備標題化合物，為白色固體(10mg，80％)。1hnmr(400mhz，甲醇-d4)δ8.71(s，1h)，8.47–8.40(m，1h)，8.18(s，1h)，8.13(d，j＝7.7hz，1h)，8.01(s，1h)，7.95(d，j＝7.8hz，1h)，7.87–7.81(m，1h)，7.69(t，j＝7.8hz，1h)，7.08–6.99(m，1h)，4.08(s，3h)，4.05(s，3h)，3.61–3.48(d，2h)，2.96(q，j＝13.5，12.4hz，2h)，2.42(brs，2h)，2.08(dd，j＝25.8，14.3hz，2h)，1.84(t，j＝13.1hz，2h)，1.64–1.42(m，2h)，1.20(s，1h)；hplc：(254nm)100％；rt(min)2.462。lc/ms：計算結(jié)果：429.2(m+1)。實施例11：5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基甲氧基)-嘧啶采用2-氯-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基甲氧基)-嘧啶(55mg；0.20mmol；1.00eq.)和1-甲基-4-[3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼戊烷-2-基)-苯基]-1h-吡唑(67mg；0.24mmol；1.20eq.)為起始材料，依據(jù)實施例3的方法制備標題化合物，為白色固體(13mg，16％)。1hnmr(400mhz，氯仿-d)δ8.83(s，1h)，8.56(d，j＝1.8hz，1h)，8.30(d，j＝7.8hz，1h)，8.07(s，1h)，7.98(s，1h)，7.88(s，1h)，7.75(s，1h)，7.60(d，j＝7.7hz，1h)，7.50(t，j＝7.7hz，1h)，5.06–4.96(m，2h)，4.88(d，j＝5.6hz，2h)，4.75(t，j＝6.0hz，2h)，3.99(s，6h)，3.59(qt，j＝5.5hz，1h)；uplc(h2otfa0.1％-acntfa0.1％；梯度8分鐘tfa)：(254nm)80％；rt(min)2.97；lc/ms：403.2(m+1)。實施例12：{5-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-4-基}-哌啶-4-基甲基-胺步驟1：4-({5-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-4-基氨基}-甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯采用4-{[2-氯-5-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(541mg；1.33mmol；1.00eq.)和1-甲基-4-[3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼戊烷-2-基)-苯基]-1h-吡唑(453mg；1.60mmol；1.20eq.)為起始材料，依據(jù)實施例3的方法制備標題化合物，為米色固體(53mgmg，7％)。lc/ms：529.3(m+1)。步驟2：{5-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-4-基}-哌啶-4-基甲基-胺采用4-({5-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-4-基氨基}-甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(52mg；0.10mmol；1.00eq)為起始材料，依據(jù)實施例4的方法制備標題化合物，為米色固體(40mg，94％)。1hnmr(400mhz，甲醇-d4)δ8.69(d，j＝0.9hz，1h)，8.41(d，j＝2.2hz，1h)，8.16(s，1h)，8.11(d，j＝8.3hz，1h)，8.00(s，1h)，7.95(d，j＝7.8hz，1h)，7.85(d，j＝2.4hz，1h)，7.68(t，j＝7.8hz，1h)，7.04(d，j＝2.4hz，1h)，4.08(s，3h)，4.00(d，j＝3.2hz，3h)，3.52–3.44(m，2h)，3.12–3.00(m，2h)，2.35–2.21(m，1h)，2.14(d，j＝14.4hz，2h)，1.75–1.54(m，2h)，1.20(t，j＝7.0hz，2h)；uplc：(254nm)100％；rt(min)1.9；lc/ms：429.3(m+1)。實施例13：{5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-4-基}-(四氫-吡喃-4-基甲基)-胺采用[2-氯-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-嘧啶-4-基]-(四氫-吡喃-4-基甲基)-胺(206mg；0.67mmol；1.00eq.)和1-甲基-4-[3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼戊烷-2-基)-苯基]-1h-吡唑(228mg；0.80mmol；1.20eq.)為起始材料，依據(jù)實施例3的方法制備標題化合物，為米色固體(93mg，32％)。1hnmr(400mhz，氯仿-d)δ8.54–8.49(m，1h)，8.25(m，2h)，7.88(s，1h)，7.75(s，1h)，7.68(s，1h)，7.63–7.59(m，1h)，7.49(t，j＝7.7hz，1h)，5.39(t，j＝6.1hz，1h)，5.12(brs，2h)，4.03(s，3h)，3.99(s，3h)，3.58(t，j＝6.4hz，2h)，3.42(t，j＝11.8hz，2h)，2.00(m，1h)，1.77–1.65(m，2h)，1.46(m，2h)；uplc(h2otfa0.1％-acntfa0.1％；梯度8分鐘tfa)：(254nm)100％；rt(min)2.39；lc/ms：430.2(m+1)。實施例14：(1-甲磺?；?哌啶-4-基)-{5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-4-基}-胺采用[2-氯-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-嘧啶-4-基]-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-胺(870mg；2.35mmol；1.00eq)和1-甲基-4-[3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼戊烷-2-基)-苯基]-1h-吡唑(780mg；2.82mmol；1.20eq.)為起始材料，依據(jù)實施例3的方法制備標題化合物，為白色固體(600mg，52％)。1hnmr(400mhz，氯仿-d)δ8.51(brs，1h)，8.26(d，j＝1.2hz，1h)，8.21(dd，j＝7.8，1.5hz，1h)，7.88(s，1h)，7.74(s，1h)，7.67(s，1h)，7.60(dd，j＝7.8，1.6hz，1h)，7.56(s，1h)，7.49(t，j＝7.7hz，1h)，5.09(d，j＝7.2hz，1h)，4.36(m，1h)，4.04(s，3h)，4.00(s，3h)，3.88(d，j＝11.9，2h)，3.06–2.91(m，2h)，2.87(s，3h)，2.29(m，2h)，1.67(m，2h)；uplc(h2otfa0.1％-acntfa0.1％；梯度8分鐘tfa)：(254nm)100％；rt(min)2.17；lc/ms：493.2(m+1)。實施例15：異丙基-[2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-5-(5-甲基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-嘧啶-4-基]-胺步驟1：4-異丙基氨基-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-羧酸n'-乙?；?肼保持在0℃，將乙酰氯(0.04ml；0.53mmol；1.05eq.)滴加入4-異丙基氨基-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-羧酸酰肼(180mg；0.50mmol；1.00eq.)和tea(0.2ml，1.51mmol；3.00eq.)在dcm(4.5ml)中的溶液中。反應(yīng)混合物升至室溫，攪拌30分鐘。然后加入飽和nahco3溶液淬滅反應(yīng)，混合物用dcm萃取。有機層用na2so4干燥，過濾，濃縮。通過硅膠快速色譜法純化(dcm：甲醇)，獲得標題化合物，為黃色膠狀物(160mg，74％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ：10.44(s，1h)，9.88(s，1h)，8.79(s，1h)，8.50-8.49(m，2h)，8.22(s，1h)，8.19(d，j＝7.9hz，1h)，7.89(s，1h)，7.72(d，j＝8.2hz，1h)，7.49(t，j＝7.8hz，1h)，4.50-4.42(m，1h)，3.88(s，3h)，1.93(s，3h)，1.28(d，j＝6.52hz，6h)。hplc(254nm)90％；rt2.88min；lc/ms：394.2(m+h)。步驟2：異丙基-[2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-5-(5-甲基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-嘧啶-4-基]-胺2,4-二-(4-甲氧基-苯基)-[1,3,2,4]二硫雜二磷雜環(huán)丁烷2,4-二硫化物(311mg；0.75mmol；2.00eq.)和4-異丙基氨基-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-羧酸n'-乙?；?肼(160mg；0.37mmol；1.00eq.)在thf(8.0ml)中的溶液回流加熱2小時。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，10％nahco3溶液洗滌。分離出有機層，經(jīng)na2so4干燥，過濾，濃縮。通過硅膠柱快速色譜法純化(dcm：甲醇)，獲得標題化合物，為黃色固體(80mg，52％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ：8.85(d，j＝7.2hz，1h)，8.80(s，1h)，8.53(s，1h)，8.23(s，1h)，8.20(s，1h)，7.89(s，1h)，7.72(d，j＝7.7hz，1h)，7.51(t，j＝7.8hz，1h)，4.62-4.57(m，1h)，3.89(s，3h)，2.80(s，3h)，1.37(d，j＝6.48hz，6h)。hplc：(254nm)94％；rt3.58min。lc/ms：392.3(m+h)。實施例16：((r)-3-羥基-吡咯烷-1-基)-(5-{4-異丙基氨基-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-[1,3,4]噻二唑-2-基)-甲酮在0℃下將二(三甲基鋁)-1，4-二氮雜二環(huán)(2.2.2)辛烷加合物(78mg；0.30mmol；1.00eq.)和(r)-吡咯烷-3-醇(32mg；0.36mmol；1.20eq.)依次加入至5-{4-異丙基氨基-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-[1,3,4]噻二唑-2-羧酸乙酯(150mg；0.30mmol；1.00eq.)在thf(3.00ml)中的溶液中。反應(yīng)混合物在密封試管中回流加熱8小時。冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，1.5nhcl溶液洗滌。分離出有機層，用na2so4干燥，過濾，濃縮。通過硅膠快速色譜法(dcm/甲醇)純化，獲得標題化合物，為黃色固體(80mg，51％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ：8.96(s，1h)，8.88(d，j＝7.20hz，1h)，8.55(t，j＝1.52hz，1h)，8.23(t，j＝7.04hz，2h)，7.90(d，j＝0.56hz，1h)，7.74(d，j＝7.84hz，1h)，7.52(t，j＝7.72hz，1h)，5.10(d，j＝3.48hz，1h)，4.66-4.61(m，1h)，4.38(d，j＝24.84hz，1h)，4.21(d，j＝8.92hz，2h)，3.89(s，3h)，3.72-3.51(m，2h)，2.05-1.86(m，2h)，1.40-1.22(m，6h)。hplc：(254nm)95％；rt3.53min。lc/ms：491.2(m+h)。實施例17：[2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-5-(5-甲基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-嘧啶-4-基]-哌啶-3-基-胺鹽酸鹽步驟1：3-{5-(n'-乙?；?肼基羰基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-4-基氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯采用3-{5-肼基羰基-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-4-基氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(600mg；1.18mmol；1.00eq.)為起始材料，依據(jù)實施例15步驟1的方法制備標題化合物，為黃色固體(500mg，70％)。hplc(柱：xbridgec8，3.5μm，4.6x50mm)：(254nm)81％；rt3.5min；lc/ms：535.2(m+h)。步驟2：3-[2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-5-(5-甲基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-嘧啶-4-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯采用3-{5-(n'-乙?；?肼基羰基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-4-基氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(500mg；0.83mmol；1.00eq.)為起始材料，依據(jù)實施例15步驟2的方法制備標題化合物，為黃色固體(350mg；71.2％)。hplc：(254nm)74％；rt4.21min；lc/ms：533.3(m+h)。步驟3：[2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-5-(5-甲基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-嘧啶-4-基]-哌啶-3-基-胺鹽酸鹽3-[2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-5-(5-甲基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-嘧啶-4-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(100mg；0.14mmol；1.00eq.)和氯化氫(1ml4m在二噁烷中的溶液)在二噁烷(0.5ml)中的溶液在室溫攪拌4小時。反應(yīng)混合物減壓濃縮，濾出沉淀物，用二乙醚(20ml)洗滌，干燥，獲得標題化合物，為白色固體(20mg，29％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ：9.06(d，j＝7.12hz，1h)，8.83(s，1h)，8.54(t，j＝1.56hz，1h)，8.26(d，j＝7.92hz，1h)，8.22(s，1h)，7.91(s，1h)，7.74-7.72(m，1h)，7.51(t，j＝7.72hz，1h)，4.60-4.50(m，1h)，3.89(s，3h)，2.99-2.93(m，1h)，2.90-2.82(m，1h)，2.81-2.80(m，4h)，2.30-2.00(m，1h)，1.82-1.73(m，3h)。hplc：(254nm)91％；rt2.6min。lc/ms：433.3(m+h)。實施例18：5-[2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-4-(哌啶-3-基氨基)-嘧啶-5-基]-[1,3,4]噻二唑-2-羧酸甲酯鹽酸鹽3-{5-(5-甲氧基羰基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-4-基氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(100mg；0.17mmol；1.00eq.)和氯化氫(2ml4m在二噁烷中的溶液)在二噁烷(5ml)中的溶液在室溫攪拌4小時。反應(yīng)混合物減壓濃縮，通過制備型hplc純化，獲得標題化合物，為黃色固體(45mg，51％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ：9.08(s，1h)，8.91(d，j＝7.20hz，1h)，8.7-8.8(brs，2h)，8.57(s，1h)，8.31(d，j＝7.88hz，1h)，8.24(s，1h)，7.94(s，1h)，7.77(d，j＝7.96hz，1h)，7.54(t，j＝7.72hz，1h)，4.71(s，1h)，4.01(s，3h)，3.90(s，3h)，3.32-3.29(m，1h)，3.18-3.16(m，1h)，2.98-2.95(m，1h)，2.17-2.15(m，1h)，2.01-1.98(m，1h)，1.89-1.84(m，2h)。hplc：(254nm)98％；rt3.01min；lc/ms：477.2(m+h)。實施例19：5-{4-[(氮雜環(huán)丁烷-3-基甲基)-氨基]-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-[1,3,4]噻二唑-2-羧酸甲酯三氟乙酸酯保持在0℃，將三氟乙酸(1.00ml)加入至5-{4-[(1-叔丁氧基羰基-氮雜環(huán)丁烷-3-基甲基)-氨基]-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-[1,3,4]噻二唑-2-羧酸甲酯(100mg；0.17mmol；1.00eq.)在dcm(5ml)中的溶液中。反應(yīng)混合物升至室溫，攪拌2小時。減壓濃縮，通過制備型hplc純化，獲得標題化合物，為黃色固體(20mg；20％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.09(t，j＝5.84hz，1h)，9.03(s，1h)，8.54(s，2h)，8.43(s，1h)，8.27(d，j＝8.00hz，1h)，8.23(s，1h)，7.93(s，1h)，7.76(d，j＝8.12hz，1h)，7.53(t，j＝7.76hz，1h)，4.03-3.94(m，9h)，3.90(s，3h)，3.36-3.29(m，1h)。hplc：(254nm)93％；rt2.76min。lc/ms：463.3(m+h)。實施例20：((r)-3-羥基-吡咯烷-1-基)-{5-[2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-4-(哌啶-3-基氨基)-嘧啶-5-基]-[1,3,4]噻二唑-2-基}-甲酮鹽酸鹽步驟1：3-{5-[5-((r)-3-羥基-吡咯烷-1-羰基)-[1,3,4]噻二唑-2-基]-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-4-基氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯采用3-{5-(5-乙氧基羰基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-4-基氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(150mg；0.24mmol；1.00eq.)和(r)-吡咯烷-3-醇(32.22mg；0.36mmol；1.50eq.)為起始材料，依據(jù)實施例16步驟1的方法制備標題化合物，為黃色固體(100mg，63％)。hplc：(254nm)94％；rt4.07min；lc/ms：632.2(m+h)。步驟2：((r)-3-羥基-吡咯烷-1-基)-{5-[2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-4-(哌啶-3-基氨基)-嘧啶-5-基]-[1,3,4]噻二唑-2-基}-甲酮鹽酸鹽采用3-{5-[5-((r)-3-羥基-吡咯烷-1-羰基)-[1,3,4]噻二唑-2-基]-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-4-基氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(100mg；0.15mmol；1.00eq.)為起始材料，依據(jù)實施例18步驟1的方法制備標題化合物，為黃色固體(20mg，23％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.04(s，1h)，8.96(d，j＝7.24hz，1h)，8.75(s，2h)，8.56(s，1h)，8.31(d，j＝7.84hz，1h)，8.24(s，1h)，7.94(s，1h)，7.76(d，j＝8.12hz，1h)，7.54(t，j＝7.80hz，1h)，4.72(s，1h)，4.42-4.36(m，1h)，4.22-4.17(m，1h)，4.01-3.99(m，2h)，3.90(s，3h)，3.61-3.60(m，2h)，3.32-3.29(m，1h)，3.19-3.17(m，1h)，2.97(s，1h)，2.17-2.16(m，1h)，1.98-1.96(m，2h)，1.88-1.84(m，2h)。hplc(xbridgec8(50x4.6)mm，3.5μm；a：10mmnh4hco3水溶液，b：acn；)：(254nm)98％；rt4.55min。lc/ms：532.1(m+h)。實施例21：((r)-3-羥基-吡咯烷-1-基)-(5-{4-異丙基氨基-6-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-吡啶-3-基}-[1,3,4]噻二唑-2-基)-甲酮1-甲基-4-[3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼戊烷-2-基)-苯基]-1h-吡唑(250mg；0.88mmol；1.00eq.)、[5-(6-氯-4-異丙基氨基-吡啶-3-基)-[1,3,4]噻二唑-2-基]-((r)-3-羥基-吡咯烷-1-基)-甲酮(324mg；0.88mmol；1.00eq.)、k2co3(365mg；2.64mmol；3.00eq.)和反式-二氯二(三環(huán)己基膦)鈀(ii)(6.49mg；0.01mmol；0.01eq.)在二噁烷(4ml)和水(0.4ml)中的混合物脫氣，在100℃加熱0.5小時。完成后，反應(yīng)物過濾，有機層濃縮，經(jīng)硅膠快速色譜法純化，洗脫梯度：10-100％乙酸乙酯在己烷中的溶液，獲得標題化合物，為米色固體(115mg，27％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.81(s，1h)，8.67(d，1h)，8.28–8.21(m，2h)，7.99–7.92(m，2h)，7.65(d，1h)，7.48(t，1h)，7.36(s，1h)，3.94–3.87(m，3h)，5.75(s，1h)，5.07(d，1h)，4.39(d，1h)，4.24(m，2h)，4.09–3.97(m，2h)，3.73–3.50(m，2h)，1.34(d，6h)。hplc：(254nm)96.6％；rt(min)3.09。lc/ms：490.2。實施例22：((r)-3-羥基-吡咯烷-1-基)-{5-[4-異丙基氨基-6'-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-[2,2']二吡啶基-5-基]-[1,3,4]噻二唑-2-基}-甲酮步驟1：[5-(6'-氯-4-異丙基氨基-[2,2']二吡啶基-5-基)-[1,3,4]噻二唑-2-基]-((r)-3-羥基-吡咯烷-1-基)-甲酮2-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼戊烷-2-基)-吡啶(332.71mg；1.39mmol；1.00eq.)、[5-(6-氯-4-異丙基氨基-吡啶-3-基)-[1,3,4]噻二唑-2-基]-((r)-3-羥基-吡咯烷-1-基)-甲酮(511.00mg；1.39mmol；1.00eq.)、k2co3溶液(575.94mg；4.17mmol；3.00eq.)和反式-二氯二(三環(huán)己基膦)鈀(ii)(10.25mg；0.01mmol；0.01eq.)在水(0.4ml)和二噁烷(4ml)中的混合物脫氣數(shù)分鐘，在100℃加熱0.5小時。完成后，反應(yīng)物過濾，有機層濃縮，經(jīng)硅膠快速色譜法純化，洗脫梯度：10-100％乙酸乙酯在己烷中的溶液，獲得標題化合物，為米色固體(175mg；15.8％)。步驟2：((r)-3-羥基-吡咯烷-1-基)-{5-[4-異丙基氨基-6'-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-[2,2']二吡啶基-5-基]-[1,3,4]噻二唑-2-基}-甲酮[5-(6'-氯-4-異丙基氨基-[2,2']二吡啶基-5-基)-[1,3,4]噻二唑-2-基]-((r)-3-羥基-吡咯烷-1-基)-甲酮(85mg；0.11mmol；1.00eq.)溶解在dmf(4.00ml；51.44mmol；481.41eq.)中。然后一次性加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼戊烷-2-基)-1h-吡唑(33.35mg；0.16mmol；1.50eq.)，再加入nahco3(10.77mg；0.13mmol；1.20eq.)在水(0.40ml；22.20mmol；207.74eq.)中的溶液。反應(yīng)物脫氮氣，加入雙(三苯基膦)二氯化鈀(ii)(0.38mg；0.00mmol；0.01eq.)。反應(yīng)混合物在80℃攪拌過夜。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用200ml水稀釋，乙酸乙酯(3x80ml)萃取。有機相合并，用水(2x75ml)和鹽水(1x75ml)洗滌；用na2so4干燥，過濾，濃縮至金色油，經(jīng)制備型hplc純化，獲得標題化合物，為蓬松的黃色固體(32.1mg，61.2％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ12.73(s，1h)，8.84(s，2h)，8.42(s，3h)，8.26–8.19(m，3h)，8.16(d，4h)，8.00(s，3h)，7.98–7.90(m，3h)，7.75(d，3h)，5.09(s，3h)，4.43(s，2h)，4.38(s，2h)，4.22(d，6h)，4.06(t，5h)，3.99–3.92(m，9h)，3.75–3.51(m，6h)，1.99(dd，5h)，1.47–1.36(m，17h)。hplc：(254nm)100％；rt(min)2.25.lc/ms：491.4。實施例23：2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-5-[1-(四氫-吡喃-4-基)-1h-吡唑-4-基]-4-三氟甲基-吡啶步驟1：5-氯-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-4-三氟甲基-吡啶2-溴-5-氯-4-三氟甲基-吡啶(0.23ml；1.92mmol；1.00eq.)、1-甲基-4-[3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼戊烷-2-基)-苯基]-1h-吡唑(573mg；2.02mmol；1.05eq.)、四(三苯基膦)鈀(11mg；0.01mmol；0.01eq.)和碳酸鉀(0.32g；2.30mmol；1.20eq.)在二噁烷(10.00ml)和水(1ml)中的混合物在密封試管中在90℃攪拌過夜。減壓濃縮，經(jīng)硅膠快速色譜法(乙酸乙酯：己烷，梯度：由10至50％)純化，獲得標題化合物，為黃色固體(285mg，42％)；lc/ms：338.1(m+1)。步驟2：2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-5-[1-(四氫-吡喃-4-基)-1h-吡唑-4-基]-4-三氟甲基-吡啶5-氯-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-4-三氟甲基-吡啶(40mg；0.12mmol；1.00eq.)、1-(四氫-吡喃-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼戊烷-2-基)-1h-吡唑(35mg；0.12mmol；1.05eq.)、四(三苯基膦)鈀(0.68mg；0.0006mmol；0.01eq.)和碳酸鉀(0.02g；0.14mmol；1.20eq.)在二噁烷(1ml)和水(0.1ml)中的混合物在密封小瓶中在150℃攪拌過夜。減壓濃縮，先經(jīng)硅膠快速色譜法(己烷：乙酸乙酯，梯度：由80：20至100：0，再換成乙酸乙酯：甲醇，100至80％)，再經(jīng)制備型hplc純化，獲得標題化合物，為白色固體(35mg，62％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.94(s，1h)，8.32(d，j＝15.7hz，3h)，8.20(s，1h)，8.06–7.99(m，2h)，7.79(s，1h)，7.70(d，j＝7.5hz，1h)，7.53(t，j＝7.8hz，1h)，4.53(td，j＝10.2,5.1hz，1h)，4.00(dt，j＝13.6，2.7hz，2h)，3.91(d，j＝1.4hz，3h)，3.50(td，j＝11.2,3.8hz，2h)，2.04(dtd，j＝12.0，6.7，5.2,2.2hz，4h)。hplc：99.8％(254nm)；rt(min)4.45；lc/ms：454.2(m+1)。實施例24：4-甲基-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-5-[1-(四氫-吡喃-4-基)-1h-吡唑-4-基]-吡啶步驟1：2-氯-4-甲基-5-[1-(四氫-吡喃-4-基)-1h-吡唑-4-基]-吡啶5-溴-2-氯-4-甲基-吡啶(200mg；0.97mmol；1.00eq.)、1-(四氫-吡喃-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼戊烷-2-基)-1h-吡唑(283mg；1.02mmol；1.05eq.)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(ii)與二氯甲烷的絡(luò)合物(1：1)(158mg；0.19mmol；0.20eq.)、碳酸銫(947mg；2.91mmol；3.00eq.)在二噁烷(5.00ml)和水(0.50ml)中的混合物在密封試管中在90℃攪拌過夜。減壓濃縮，經(jīng)硅膠快速色譜法(己烷：乙酸乙酯，梯度：由80至20％)純化，獲得標題化合物，為黃色固體(170mg，63％)。lc/ms：278.1(m+1)。步驟2：4-甲基-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-5-[1-(四氫-吡喃-4-基)-1h-吡唑-4-基]-吡啶2-氯-4-甲基-5-[1-(四氫-吡喃-4-基)-1h-吡唑-4-基]-吡啶(50mg；0.18mmol；1.00eq.)、1-甲基-4-[3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼戊烷-2-基)-苯基]-1h-吡唑(54mg；0.19mmol；1.05eq.)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(ii)與二氯甲烷的絡(luò)合物(1：1)(0.74mg；0.0006mmol；0.01eq.)、碳酸銫(90mg；0.27mmol；1.50eq.)在二噁烷(2ml)和水(0.20ml)中的混合物在密封小瓶中在120℃攪拌過夜。減壓濃縮，經(jīng)kpnh快速色譜法(己烷：乙酸乙酯，梯度：由70至20％)純化，獲得標題化合物，為白色固體(15mg，21％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.69(s，1h)，8.30–8.21(m，4h)，7.99–7.86(m，5h)，7.61(d，j＝7.4hz，2h)，7.47(t，j＝7.7hz，1h)，4.49(p，j＝8.4，7.6hz，1h)，4.04–3.97(m，3h)，3.90(d，j＝1.3hz，3h)，3.55–3.46(m，3h)，2.04(td，j＝10.6，9.2,3.7hz，5h)。；hplc：91％(254nm)；lc/ms：400.2(m+1)。實施例25和26：2-{5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-4-基氨基}-乙酰胺甲酸酯和{5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-4-基氨基}-乙酸甲酯2-[2-氯-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-嘧啶-4-基氨基]-乙酰胺(50mg；0.19mmol；1.00eq.)、1-甲基-4-[3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼戊烷-2-基)-苯基]-1h-吡唑(80mg；0.28mmol；1.50eq.)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(ii).ch2cl2(15mg；0.02mmol；0.10eq.)和碳酸銫(91.6mg；0.28mmol；1.50eq.)在二噁烷(2ml)和水(0.20ml)中的混合物在120℃攪拌過夜。反應(yīng)混合物減壓濃縮，經(jīng)kpnh快速色譜法(乙酸乙酯：甲醇梯度：由0至100％)純化，獲得標題化合物的混合物。通過制備型hplc分離開這兩個化合物：第一洗脫餾分(實施例25，2-{5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-4-基氨基}-乙酰胺甲酸酯)：白色固體(9mg，11％)：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.55(d，j＝1.9hz，1h)，8.42(s，0h)，8.28(s，1h)，8.23–8.15(m，2h)，8.11(s，1h)，7.94(s，1h)，7.81(s，1h)，7.66(d，j＝7.8hz，1h)，7.53(s，1h)，7.45(t，j＝7.7hz，1h)，7.12(s，1h)，6.93(t，j＝5.4hz，1h)，6.63(s，1h)，4.03–3.88(m，8h)；hplc：98.8％(254nm)；lc/ms：389.2(m+h)。第二洗脫餾分(實施例26，5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-4-基氨基}-乙酸甲酯)：白色固體(12mg，14.7％)：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.51(s，1h)，8.30(s，1h)，8.20–8.14(m，2h)，8.07(s，1h)，7.91(s，1h)，7.78(s，1h)，7.66(d，j＝8.0hz，1h)，7.45(t，j＝7.7hz，1h)，7.08(t，j＝5.5hz，1h)，6.52(s，0h)，4.08(s，2h)，3.92(d，j＝15.5hz，4h)。hplc：98.6％(254nm)；lc/ms：390.2(m+1)。實施例27：環(huán)丁基-{5-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-4-基}-胺[2-氯-5-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)-嘧啶-4-基]-環(huán)丁基-胺(60mg；0.23mmol；1.00eq.)、1-甲基-4-[3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼戊烷-2-基)-苯基]-1h-吡唑(97mg；0.34mmol；1.50eq.)、、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(ii).ch2cl2(18mg；0.02mmol；0.10eq.)和碳酸銫(111mg；0.34mmol；1.50eq.)在二噁烷(2.00ml)和水(0.20ml)中的混合物在密封小瓶中在120℃攪拌過夜。反應(yīng)混合物減壓濃縮，經(jīng)kpnh快速色譜法(乙酸乙酯：己烷，梯度：由40至70％)純化，獲得標題化合物，為白色固體(17mg，17％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.21(s，1h)，8.78(s，1h)，8.53(t，j＝1.8hz，1h)，8.27–8.12(m，2h)，7.98–7.87(m，2h)，7.74(dt，j＝7.7，1.4hz，1h)，7.54(t，j＝7.7hz，1h)，7.04(d，j＝2.4hz，1h)，4.81(h,j＝8.0hz，1h)，3.96(d，j＝34.9hz，6h)，2.18–2.05(m，2h)，1.96–1.81(m，2h)；hplc：98.0％(254nm)；lc/ms：386.2(m+h)。實施例28：2-氨基甲基-2-(2-{5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-4-基氨基}-乙基)-丙烷-1,3-二醇步驟1：6-{5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-4-基氨基}-2-氮雜-螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯6-[2-氯-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-嘧啶-4-基氨基]-2-氮雜-螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(190mg；0.47mmol；1.00eq.)、1-甲基-4-[3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼戊烷-2-基)-苯基]-1h-吡唑(160mg；0.56mmol；1.20eq.)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(ii).ch2cl2(38mg；0.05mmol；0.10eq.)、碳酸銫(229mg；0.70mmol；1.50eq.)在二噁烷(3.00ml)和水(0.30ml)中的混合物在密封試管中在120℃攪拌過夜。反應(yīng)混合物減壓濃縮，經(jīng)硅膠快速色譜法(甲醇：乙酸乙酯，梯度：由0：100至20：80)純化，獲得標題化合物，為黃色固體(156mg，63％)。lc/ms：527.3(m+h)。步驟2：2-氨基甲基-2-(2-{5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-4-基氨基}-乙基)-丙烷-1,3-二醇將氯化氫(0.71ml2m在乙醚中的溶液；1.42mmol；5.00eq.)加入至6-{5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-4-基氨基}-2-氮雜-螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(150mg；0.28mmol；1.00eq.)在甲醇(3.00ml)中的溶液。反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。反應(yīng)混合物的lc/ms分析結(jié)果顯示，反應(yīng)完全，但主要的產(chǎn)物是開環(huán)副產(chǎn)物。反應(yīng)混合物減壓濃縮，經(jīng)制備型hplc純化，獲得標題化合物，為白色固體(13mg，10％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.53(d，j＝1.9hz，1h)，8.25–8.15(m，3h)，8.06(s，1h)，7.90(s，1h)，7.76(s，1h)，7.66(d，j＝7.7hz，1h)，7.47(t，j＝7.6hz，1h)，6.77(d，j＝6.3hz，1h)，4.73(m，1h)，3.99–3.86(m，7h)，2.67(s，2h)，2.35–2.27(m，2h)，2.05–1.96(m，2h)。；hplc：97.0％(254nm)；lc/ms：463.3(m+h)。按照類似的路途和方案制備下列化合物：實施例86：1-甲基-8-(4-{2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-4-[(哌啶-4-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-1-氮雜-螺[4.5]癸-2-酮鹽酸鹽步驟1：4-({2-氯-5-[1-(1-甲基-2-氧代-1-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-1h-吡唑-4-基]-嘧啶-4-基氨基}-甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯8-(4-溴-吡唑-1-基)-1-甲基-1-氮雜-螺[4.5]癸-2-酮(410mg；1.31mmol；1.00eq.)、4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']二[[1,3,2]二氧雜環(huán)戊硼](366mg；1.44mmol；1.10eq.)、乙酸鉀(193mg；1.97mmol；1.50eq.)和pdcl2(pph3)2(9mg；0.01mmol；0.01eq.)在二噁烷(7.50ml)中的混合物在100℃和氮氣氣氛下攪拌22小時。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用初始加入量的0.5倍試劑(除了溴化物外)處理，100℃攪拌29小時。冷卻至室溫，加入4-[(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(586mg；1.44mmol；1.10eq.)在二噁烷(2ml)中的溶液以及k2co3(544mg；3.94mmol；3.00eq.)在水(2.50ml)中的溶液。讓氮氣鼓泡5分鐘，逸出溶液，加入pdcl2(pph3)2(9mg；0.01mmol；0.01eq.)，混合物在90℃攪拌過夜。冷卻至室溫，用乙酸乙酯(10ml)和水(2ml)稀釋。移除水層，有機層過濾，濃縮。通過硅膠快速色譜法純化(乙酸乙酯：己烷，梯度：由20至70％，再換成甲醇：dcm，10：90)，獲得標題化合物，為金色泡沫(390mg，32％)。lc/ms：559(m+h)。步驟2：甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-4-基氨基}-甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯4-({2-氯-5-[1-(1-甲基-2-氧代-1-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-1h-吡唑-4-基]-嘧啶-4-基氨基}-甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(390mg；0.42mmol；1.00eq.)、1-甲基-4-[3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼戊烷-2-基)-苯基]-1h-吡唑(179mg；0.63mmol；1.50eq.)和[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(ii).ch2cl2(34mg；0.04mmol；0.10eq.)和碳酸銫(629μl；1.26mmol；3.00eq.)在二噁烷(6.0ml)中的混合物在100℃和氮氣氣氛下攪拌過夜。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(10ml)和水(3ml)稀釋。分離出有機層，經(jīng)硅藻土過濾，減壓濃縮。通過快速色譜法(乙酸乙酯，100％，再換成甲醇：dcm，梯度：由0至10％)過濾，獲得標題化合物，為金色油(229mg，80％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.50(s，1h)，8.23(s，1h)，8.18(d，2h)，8.12(s，1h)，7.86(s，1h)，7.78(s，1h)，7.65(d，1h)，7.47(t，1h)，6.76(t，1h)，4.27(m，1h)，4.02–3.91(m，2h)，3.90(s，3h)，3.47(t，2h)，2.71(m，1h)，2.68(s，3h)，2.28(t，2h)，2.14(d，2h)，2.10–1.86(m，6h)，1.73(d，2h)，1.55(d，2h)，1.39(s，9h)，1.13(qd，2h)。lc/ms：680(m+1)。步驟3：1-甲基-8-(4-{2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-4-[(哌啶-4-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-1-氮雜-螺[4.5]癸-2-酮鹽酸鹽將氯化氫(0.71ml2m在乙醚中的溶液；1.42mmol；5.00eq.)加入至4-({5-[1-(1-甲基-2-氧代-1-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-1h-吡唑-4-基]-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-4-基氨基}-甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(225mg；0.33mmol；1.00eq.)在甲醇(3ml)中的溶液。反應(yīng)混合物在室溫攪拌2小時。用乙醚稀釋，過濾。高真空干燥固體，獲得標題化合物，為白色固體(180mg，79％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.93(brs，2h)，8.68(s，1h)，8.64(m，1h)，8.37(s，1h)，8.33(s，1h)，8.23(s，1h)，8.17(d，1h)，8.06(s，1h)，7.91(d，2h)，7.65(t，1h)，4.32(m，1h)，3.64(t，2h)，3.28(d，2h)，2.93–2.77(m，2h)，2.68(s，3h)，2.28(t，2h)，2.20–1.91(m，9h)，1.91–1.80(d，2h)，1.57(m，4h)。lc/ms：580(m+1)。實施例87：1-甲基-8-(4-{4-[(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-1-氮雜-螺[4.5]癸-2-酮將碘甲烷(用銀使其穩(wěn)定，5μl；79.81μmol；1.10eq.)滴加入1-甲基-8-(4-{2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-4-[(哌啶-4-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-1-氮雜-螺[4.5]癸-2-酮鹽酸鹽(3)(50mg；0.07mmol；1.00eq.)和tea(40μl；0.29mmol；4.00eq.)在n,n-二甲基甲酰胺(3.0ml)中的溶液中。澄清溶液在室溫攪拌過夜，減壓濃縮，經(jīng)制備型hplc純化(c-18(10um)，30x150mm，0.1％nh4oh修飾的流動相(a＝水，b＝acn)，方法：25分鐘內(nèi)25至75％acn，流速：60ml/min)，獲得標題化合物，為白色固體(8mg，17％)。1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ8.49(t，1h)，8.21(s，1h)，8.16(d，2h)，8.10(s，1h)，7.84(s，1h)，7.76(s，1h)，7.66–7.61(m，1h)，7.46(t，1h)，6.73(t，1h)，4.31–4.19(m，1h)，3.88(s，3h)，3.44(t，2h)，2.75(d，2h)，2.66(s，3h)，2.26(t，2h)，2.11(s，5h)，2.05–1.88(m，6h)，1.85–1.72(m，3h)，1.68(d，2h)，1.52(d，2h)，1.27(m，2h)；lc/ms：594(m+1)。按照類似的路途和方案制備下列化合物：實施例133和134：(1r,2s,3r)-3-{5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-4-基氨基}-環(huán)己烷-1,2-二醇和(1s,2r,6r)-2-氨基-6-{5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-4-基氧基}-環(huán)己醇(外消旋體-相對構(gòu)型)(1s,2r,3s)和(1r,2s,3r)-3-[2-氯-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-嘧啶-4-基氨基]-環(huán)己烷-1,2-二醇(390mg；1.20mmol；1.00eq.)的外消旋體混合物、1-甲基-4-[3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼戊烷-2-基)-苯基]-1h-吡唑(411mg；1.45mmol；1.20eq.)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(ii).ch2cl2(98mg；0.12mmol；0.10eq.)和碳酸銫(589mg；1.81mmol；1.50eq.)在二噁烷(4ml)和水(0.40ml)中的懸液在密封試管中在120℃攪拌過夜。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，經(jīng)硅藻土墊過濾，濃縮，經(jīng)制備型hplc(23-25％ch3cn在0.1％nh4oh水溶液中的溶液)純化，獲得標題化合物(175mg，36％)，是(1s,2r,3r)和(1r,2s,3r)-3-{5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-4-基氨基}-環(huán)己烷-1,2-二醇(175.00mg；0.39mmol)的外消旋體混合物，為白色固體。1hnmr(400mhz，dmso-d6)d8.53(s，1h)，8.23–8.15(m，3h)，8.07(s，1h)，7.86(s，1h)，7.78(s，1h)，7.66(d，j＝7.7hz，1h)，7.48(t，j＝8.5hz，1h)，6.06(d，j＝6.8hz，1h)，4.59(d，j＝6.4hz，1h)，4.52–4.48(m，1h)，4.40(m，1h)，3.93(s，3h)，3.90(s，3h)，3.63–3.56(m，1h)，2.21–2.11(m，1h)，1.77(m，2h)，1.48–1.26(m，3h)。lc/ms446.2(m+h)。第二餾分含有(1s,2r,3r)和(1s,2r,6r)-2-氨基-6-{5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-4-基氧基}-環(huán)己醇(o-烷基化副產(chǎn)物)的外消旋體混合物，分離得到白色固體(24mg)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)8.49(s，1h)，8.25(s，1h)，8.20–8.14(m，2h)，8.07(s，1h)，7.87(s，1h)，7.80(s，1h)，7.65(d，j＝7.7hz，1h)，7.50–7.44(m，1h)，6.69(s，1h)，5.07–4.84(m，2h)，4.40(s，1h)，3.95(s，3h)，3.88(s，3h)，3.74(m，2h)，1.64(m，4h)，1.52(s，1h)，1.31(s，1h)。lc/ms：446.3(m+h)。按照類似的路途和方案制備下列化合物：實施例195和196：順式和反式n-(3-{5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-4-基氨基}-環(huán)丁基甲基)-甲磺酰胺將甲磺酰氯(0.07ml；0.93mmol；1.20eq.)加入至(3-氨基甲基-環(huán)丁基)-{5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-4-基}-胺鹽酸鹽(350mg；0.78mmol；1.00eq.)和tea(0.22ml；1.55mmol；2.00eq.)在dmf(3ml)中的溶液中。反應(yīng)混合物室溫攪拌過夜。減壓濃縮，經(jīng)制備型hplc(25-28％ch3cn在0.1％nh4oh水溶液中的溶液)純化，獲得標題化合物，為順式和反式異構(gòu)體：第一洗脫異構(gòu)體：黃色固體(17mg)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)d8.50(d，j＝1.9hz，1h)，8.25–8.16(m，3h)，8.07(s，1h)，7.90(s，1h)，7.76(s，1h)，7.67(d，j＝7.7hz，1h)，7.47(t，j＝7.7hz，1h)，7.17–7.06(m，1h)，6.66(d，j＝6.5hz，1h)，4.77(m，1h)，3.93(s，3h)，3.91(s，3h)，3.17(t，j＝6.7hz，2h)，2.95(s，3h)，2.29(m，5h)。lc/ms：493.3(m+h)。第一洗脫異構(gòu)體：白色固體(17mg)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.49(d，j＝1.9hz，1h)，8.25–8.16(m，3h)，8.05(s，1h)，7.89(s，1h)，7.75(s，1h)，7.66(d，j＝7.7hz，1h)，7.48(t，j＝7.7hz，1h)，6.98(brs，1h)，6.63(d，j＝6.9hz，1h)，4.61(m，1h)，3.93(s，3h)，3.90(s，3h)，3.02(d，j＝6.9hz，2h)，2.89(s，3h)，2.31–2.14(m，1h)，1.90–1.79(m，2h)。lc/ms：493.3(m+h)。按照類似的路途和方案制備下列化合物：實施例206和207：n-[(順式)-2-({5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-4-基氨基}-甲基)-環(huán)戊基]-乙酰胺和n-[(反式)-2-({5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-4-基氨基}-甲基)-環(huán)戊基]-乙酰胺將乙酰氯(0.01ml；0.13mmol；1.20eq.)加入至(2-氨基-環(huán)戊基甲基)-{5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-4-基}-胺鹽酸鹽(50mg；0.11mmol；1.00eq.)和tea(0.03ml；0.22mmol；2.00eq.)在dmf(2ml)中的溶液中。反應(yīng)混合物室溫攪拌過夜。減壓濃縮，經(jīng)制備型hplc(25-28％ch3cn在0.1％nh4oh水溶液中的溶液)純化，獲得標題化合物，為順式和反式異構(gòu)體：第一洗脫異構(gòu)體：黃色固體(15mg)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)d8.50(s，1h)，8.20(m，3h)，8.08(s，1h)，7.90(m，2h)，7.76(s，1h)，7.65(m，1h)，7.46(t，j＝7.7hz，1h)，6.73(t，j＝5.6hz，1h)，3.92(s，3h)，3.87(s，3h)，3.86(m，1h)，3.69(m，1h)，3.43(m，1h)，2.11(mz，1h)，1.89(m，4h)，1.85(s，3h)，1.62(m2h)，1.44(m，2h)。lc/ms：471.2(m+h)。第二洗脫異構(gòu)體：黃色固體(11mg)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)d8.51(s，1h)，8.20(m，3h)，8.11(s，1h)，7.89(s，1h)，7.81(m，2h)，7.66(d，j＝7.6hz，1h)，7.46(t，j＝7.7hz，1h)，6.75(m，1h)，4.22(m，1h)，3.92(s，3h)，3.90(s，3h)，3.86(m，1h)，3.11(m，1h)，2.27(m，1h)，1.87(s，3h)，1.81–1.71(m，3h)，1.60–1.49(m，2h)，1.41(m，1h)。lc/ms：471.2(m+h)。實施例208：(1s,2r,3s)-3-{5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-4-基氨基}-環(huán)己烷-1,2-二醇步驟1：((3ar,4s,7as)-2,2-二甲基-六氫-苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-{5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-4-基}-胺采用2-[(3ar,4s,7as)-2,2-二甲基六氫-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-4-基]-1h-異吲哚-1,3(2h)-二酮(參照wo2010017051描述的方法制備)為起始材料，依據(jù)實施例28的方法制備標題化合物。lc/ms：486.3(m+h)。步驟2：(1s,2r,3s)-3-{5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-4-基氨基}-環(huán)己烷-1,2-二醇將氯化氫(1.24ml；2.47mmol；5.00eq.)(2.0m在乙醚中的溶液)加入至((3ar,4s,7as)-2,2-二甲基-六氫-苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-{5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-4-基}-胺(240mg；0.49mmol；1.00eq.)在甲醇(3.0ml)中的溶液。反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。減壓濃縮，經(jīng)制備型hplc(20-24％ch3cn在0.1％nh4oh水溶液中的溶液)純化，獲得標題化合物，為白色固體(180mg；82％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)d8.53(s，1h)，8.24–8.14(m，3h)，8.07(s，1h)，7.86(s，1h)，7.78(s，1h)，7.66(d，j＝7.7hz，1h)，7.48(t，j＝7.8hz，1h)，6.06(d，j＝6.9hz，1h)，4.73–4.35(m，3h)，3.92(m，7h)，3.59(d，j＝9.7hz，1h)，2.20–2.11(m，1h)，1.77(m，2h)，1.37(m，3h)。lc/ms：446.2(m+h)。按照類似的路途和方案制備下列化合物：實施例211和212：順式和反式n-(3-{5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-4-基氨基}-環(huán)丁基甲基)-乙酰胺采用(3-氨基甲基-環(huán)丁基)-{5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-4-基}-胺鹽酸鹽(兩種異構(gòu)體的混合物)為起始材料，依據(jù)實施例208和209的方法制備標題化合物。第一洗脫異構(gòu)體：白色固體(47mg)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)d8.50(s，1h)，8.24–8.15(m，3h)，8.06(s，1h)，7.90(m，1h)，7.85(s，1h)，7.75(s，1h)，7.67(d，j＝7.7hz，1h)，7.47(td，j＝7.8，2.0hz，1h)，6.64(d，j＝6.6hz，1h)，4.79(m，1h)，3.93(s，3h)，3.90(s，3h)，3.28(t，j＝7.3hz，2h)，2.33–2.14(m，5h)，1.85(s，3h)。lc/ms：457.3(m+h)。第二洗脫異構(gòu)體：白色固體(25mg)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)d8.50(s，1h)，8.18-8.22(m，3h)，8.05(2，1h)，7.89(s，1h)，7.80(m，1h)，7.75(s，1h)，7.66(d，j＝4hz，1h,7.48(t，j＝8hz，1h)，6.60(d，j＝8hz，1h)，4.55(m，1h)，3.93(s，3h)，3.90(s，3h)，3.13(m，2h)，2.45(m，2h)，2.17(m，1h)，1.85(m，1h)，1.77(s，3h)。lc/ms：457.3(m+h)。按照類似的路途和方案制備下列化合物：實施例281：(1r,2s,6s)-2-甲基氨基-6-{5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-4-基氨基}-環(huán)己醇(外消旋體–相對構(gòu)型)步驟1：n-[(1s,2s,3s)-2-羥基-3-{[5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]嘧啶-4-基]氨基}環(huán)己基]-n-甲基氨基甲酸叔丁酯(外消旋體相對構(gòu)型)n-[(1s,2s,3s)-3-[[2-氯-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基]氨基]-2-羥基環(huán)己基]-n-甲基氨基甲酸叔丁酯(中間體40，外消旋體，相對構(gòu)型，420mg，0.87mmol，1.00equiv，90％)、1-甲基-4-[3-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)苯基]-1h-吡唑(440mg，1.30mmol，1.50equiv，84％)、pd(pph3)2cl2(62mg，0.09mmol，0.10equiv，98％)和碳酸鉀(245mg，1.74mmol，2.01equiv，98％)在二噁烷(10ml)和水(1ml)中的混合物脫氮氣，并在150℃微波加熱30分鐘。得到的混合物真空濃縮，經(jīng)硅膠快速色譜法(甲醇/dcm，1：5)純化，獲得標題化合物，為黃色固體(390mg，73％)。lc/ms(柱：shim-packxr-ods,3.0*50mm，2.2um；流動相a：水/0.05％tfa，流動相b：acn/0.05％tfa；流速：1.0ml/min；3.6分鐘梯度：5％b至100％b，保持1.0min；254nm)：(純度)90％；[m+h]+計算結(jié)果：559.3；實驗結(jié)果：559.3。步驟2：(1r,2s,6s)-2-{[5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]嘧啶-4-基]氨基}-6-(甲基氨基)環(huán)己-1-醇(外消旋體相對構(gòu)型)n-[(1s,2s,3s)-2-羥基-3-[[5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]嘧啶-4-基]氨基]環(huán)己基]-n-甲基氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.08mmol，1.00equiv，90％)和濃鹽酸(0.5ml，6.01mmol，74eq.，36.5％)在甲醇(2ml)中的溶液在25℃攪拌2小時。用碳酸氫鈉調(diào)溶液的ph值至7，得到的混合物在真空下濃縮。殘留物溶解在10mldcm中，濾出固體，得到的混合物真空濃縮。粗產(chǎn)物(25mg)經(jīng)hplc純化后，獲得標題化合物，為黃色固體(5mg，15％)。熔點：88-92℃。lc/ms(柱：shim-packxr-ods,2.0*50mm，1.6um；流動相a：水/0.05％tfa，流動相b：acn/0.05％tfa；流速：0.7ml/min；2.0分鐘梯度：5％b至100％b，保持0.5min；220nm)：(純度)98％；[m+h]+計算結(jié)果：459.3；實驗結(jié)果：459.3。1hnmr(300mhz，dmso-d6，ppm)δ8.52(t，j＝1.7hz，1h)，8.24-8.12(m，3h)，8.06(s，1h)，7.89(s，1h)，7.75(s，1h)，7.71-7.60(m，1h)，7.47(t，j＝7.7hz，1h)，5.84(d，j＝7.7hz，1h)，5.07(d，j＝4.4hz，1h)，4.55(s，1h)，3.93(s，3h)，3.89(s，3h)，3.75(q，j＝3.9hz，1h)，2.60(d，j＝3.8hz，1h)，2.33(s，3h)，1.69(m，5h)，1.41(m，2h)。實施例283和284：(r)-5,5-二氟-1-{5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-4-基}-哌啶-3-基胺和(s)-5,5-二氟-1-{5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-4-基}-哌啶-3-基胺步驟1：n-{5,5-二氟-1-[5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]嘧啶-4-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯采用n-[1-[2-氯-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基]-5,5-二氟哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(中間體42,220mg，0.46mmol，1.00eq.)為起始材料，依據(jù)實施例281步驟1的方法制備標題化合物，為白色固體(135mg，44％)。lc/ms(柱：shim-packxr-ods,2.0*50mm，1.6um；流動相a：水/0.05％tfa，流動相b：acn/0.05％tfa；流速：0.7ml/min；2.1分鐘梯度：5％b至100％b，保持0.5min；220nm)：(純度)83.7％；[m+h]+計算結(jié)果：551.4；實驗結(jié)果：551.4。步驟2：(3r)和(3s)-5,5-二氟-1-[5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]嘧啶-4-基]哌啶-3-胺保持在0℃，將三氟乙酸(1ml，13.46mmol，70.85equiv)滴加入n-[5,5-二氟-1-[5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]嘧啶-4-基]哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(125mg，0.19mmol，1.00eq.)在二氯甲烷(4ml)中的溶液中。得到的溶液在25℃攪拌2小時。真空濃縮，經(jīng)制備型hplc(xbridgec18)純化，獲得標題化合物，為外消旋體混合物(30mg)。再通過手性制備型hplc(lux5ucellulose-4，axiapacked，100.0％甲醇，0.1％dea)分離開這兩種異構(gòu)體。第一洗脫異構(gòu)體：白色固體(14.4mg，16％)。熔點：70-73℃.lc/ms(柱：shim-packxr-ods,2.0*50mm，1.6um；流動相a：水/0.05％tfa，流動相b：acn/0.05％tfa；流速：0.7ml/min；2.1分鐘梯度：5％b至100％b，保持0.5min；220nm)：(純度)97.5％；[m+h]+計算結(jié)果：451.3；實驗結(jié)果：451.3。1hnmr(400mhz，dmso，ppm)：8.49(m，2h)，8.21-8.18(m，2h)，8.03(s，1h)，7.90(s，1h)，7.73(s，1h)，7.68-7.66(m，1h)，7.49-7.45(m，1h)，4.10-4.08(m，1h)，3.94-3.85(m，7h)，3.35(s，1h)，3.30-3.17(m，1h)，2.69-2.63(m，1h)，2.49-2.47(m，1h)，2.31(m，1h)，1.83-1.72(m，1h)。第二洗脫異構(gòu)體：白色固體(15mg，17％)。lc/ms(柱：shim-packxr-ods,2.0*50mm，1.6um；流動相a：水/0.05％tfa，流動相b：acn/0.05％tfa；流速：0.7ml/min；2.1分鐘梯度：5％b至100％b，保持.5min；220nm)：(純度)97.8％；[m+h]+計算結(jié)果：451.3；實驗結(jié)果：451.3。實施例285和286：(1s,2s,6s)-2-氟-6-{5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-4-基氨基}-環(huán)己醇和(1r,2r,6r)-2-氟-6-{5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-4-基氨基}-環(huán)己醇采用(1s,2s,6s)-2-[[2-氯-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基]氨基]-6-氟環(huán)己烷-1-醇(中間體45，相對立體化學，外消旋體，360mg，0.99mmol，1.00eq.)為起始材料，依據(jù)實施例287的方法，制備標題化合物的外消旋體混合物。通過制備型hplc[shimadzu：柱：xbridgebeh130prepc18obd柱，19x150mm，5μm，13nm；流動相：水(10mmol/lnh4hco3)和乙醇(12分鐘內(nèi)梯度：55％至67％)；檢測器：uv254nm]純化所述混合物，得到標題化合物，為白色固體(200mg，43％)。熔點：176-180℃。hplc(uv254nm)：94.57％純度。ms：m/z＝448.2[m+h]+；1hnmr(300mhz，dmso-d6，ppm)：δ8.51(s，1h)，8.26(s，1h)，8.17-8.14(m，2h)，8.07(s，1h)，7.86(s，1h)，7.77(s，1h)，7.67-7.65(m，1h)，7.50-7.44(m，1h)，5.91(d，j＝7.8hz，1h)，5.55(d，j＝4.8hz，1h)，4.87-4.65(m，1h)，4.52-4.42(m，1h)，4.07-4.02(m，1h)，3.93(s，3h)，3.88(s，3h)，1.85-1.55(m，6h)。通過手性制備型hplc[柱：repairedchiraladh,21.2x250mm，5μm；流動相：己烷和乙醇(保持30％乙醇25min)；檢測器：uv254/220nm]解析該外消旋體混合物。第一洗脫異構(gòu)體：(1s,2s,6s)-2-氟-6-[[5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]嘧啶-4-基]氨基]環(huán)己-1-醇(假定立體化學)：白色固體(40mg)。熔點：144-148℃。hplc(uv254nm)：98.26％純度。手性純度：e.e.％>99.99％。第二洗脫異構(gòu)體：(1r,2r,6r)-2-氟-6-[[5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]嘧啶-4-基]氨基]環(huán)己-1-醇(假定立體化學)：白色固體，40mg(9％)。熔點：200-202℃。hplc(uv254nm)：99.25％純度。手性純度：e.e.％>99.99％。實施例287：(1s,6r)-2,2-二氟-6-{5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-4-基氨基}-環(huán)己醇(1s,6r)-6-[[2-氯-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基]氨基]-2,2-二氟環(huán)己-1-醇(中間體46，50mg，0.12mmol，1.00eq.)、1-甲基-4-[3-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)苯基]-1h-吡唑(53mg，0.18mmol，1.45eq.)、pd(pcy3)2cl2(11mg，0.01mmol，0.12eq.)和k3po4(62mg，0.28mmol，2.27eq)在二噁烷(2ml)和水(0.5ml)中的混合物在密封試管中在100℃和氮氣氣氛下加熱3小時。得到的混合物真空濃縮。殘留物用dcm稀釋。分離出水相，用dcm萃取二次。有機相合并，用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。經(jīng)制備型hplc(xbridgebeh130prepc18obd柱)純化，獲得標題化合物，為白色固體(35mg，61％)。lc/ms(柱：shim-packxr-ods,2.0*50mm，1.6um；流動相a：水/0.05％tfa，流動相b：acn/0.05％tfa；流速：0.7ml/min；2.1分鐘梯度：5％b至100％b，保持0.5min；220nm)：(純度)99.9％；[m+h]+計算結(jié)果：466.3；實驗結(jié)果：466.3。1hnmr(300mhz，dmso-d6，ppm)8.48(s，1h)，8.23(s，1h)，8.17(s，1h)，8.13(d，j＝8.1hz，1h)，8.05(s，1h)，7.84(s，1h)，7.78(s，1h)，7.65(d，j＝7.5hz，1h)，7.48(t，j＝7.7hz，1h)，6.36(d，j＝7.6hz，1h)，5.62(d，j＝6.4hz，1h)，4.31(m，1h)，3.92(s，3h)，3.89(s，3h)，2.13(m，2h)，1.75(m，2h)，1.53(m，2h)。實施例288和289：(1r,2s,3s)-3-{5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-4-基氨基}-環(huán)庚烷-1,2-二醇和(1s,2r,3r)-3-{5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-4-基氨基}-環(huán)庚烷-1,2-二醇步驟1：n-[(3as,4s,8ar)-2,2-二甲基-八氫環(huán)庚[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基]-2-氯-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(外消旋體–相對立體化學)采用n-[(3as,4s,8ar)-2,2-二甲基-八氫環(huán)庚[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基]-2-氯-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(中間體51,180mg，0.43mmol，1.00eq.)為起始材料，依據(jù)實施例287的方法，制備標題化合物，為黃色油(220mg，92％)。lc/ms(柱：shim-packxr-ods,2.0*50mm，1.6um；流動相a：水/0.05％tfa，流動相b：acn/0.05％tfa；流速：0.7ml/min；2.1分鐘梯度：5％b至100％b，保持0.5min；220nm)：(純度)90.0％；[m+h]+計算結(jié)果：500.3；實驗結(jié)果：500.0。步驟2：(1r,2s,3s)-3-{5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-4-基氨基}-環(huán)庚烷-1,2-二醇和(1s,2r,3r)-3-{5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-4-基氨基}-環(huán)庚烷-1,2-二醇保持在0℃，將濃鹽酸(0.75ml，24.68mmol，62eq.)在甲醇(1ml)中的溶液滴加入n-[(3as,4s,8ar)-2,2-二甲基-八氫環(huán)庚[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基]-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]嘧啶-4-胺(220mg，0.40mmol，1.00eq.)在甲醇(2ml)中的溶液中。得到的溶液在室溫攪拌16小時。加入氨水調(diào)溶液的ph值至8。反應(yīng)混合物真空濃縮，經(jīng)快速色譜法(h2o：甲醇，1：1)純化，獲得標題化合物，為外消旋體的混合物(130mg)。通過手性制備型hplc(chiralpakic，甲醇)分離開這兩種異構(gòu)體。第一洗脫異構(gòu)體：50mg(31％)。熔點：176-178℃。lc/ms(柱：shim-packxr-ods,2.0*50mm，1.6um；流動相a：水/0.05％tfa，流動相b：acn/0.05％tfa；流速：0.7ml/min；2.1分鐘梯度：5％b至100％b，保持0.5min；220nm)：(純度)99.1％；[m+h]+計算結(jié)果：460.2；實驗結(jié)果：460.0。1hnmr(300mhz，氯仿-d)8.50(s，1h)，8.20(d，j＝8.0hz，2h)，7.86(s，1h)，7.75(s，1h)，7.68(s，1h)，7.56(d，j＝10.6hz，2h)，7.45(t，j＝7.7hz，1h)，6.00(d，j＝7.4hz，1h)，4.62-4.42(m，1h)，4.12(d，j＝2.8hz，1h)，4.10-4.01(m，1h)，3.97(d，j＝8.0hz，5h)，2.21-2.01(m，1h)，1.93(q，j＝9.8，9.1hz，1h)，1.86-1.76(m，3h)，1.69(d，j＝6.3hz，3h)，1.63-1.45(m，2h)。第二洗脫異構(gòu)體：59mg(31％)。熔點：176-178℃。lc/ms(柱：shim-packxr-ods,2.0*50mm，1.6um；流動相a：水/0.05％tfa，流動相b：acn/0.05％tfa；流速：0.7ml/min；2.1分鐘梯度：5％b至100％b，保持0.5min；220nm)：(純度)98.6％；[m+h]+計算結(jié)果：460.2；實驗結(jié)果：460.0。實施例290：(1s,2r,6s)-2-氟-6-{5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-4-基氨基}-環(huán)己醇(外消旋體–相對構(gòu)型)步驟1：(1s,2s,3s)-2-(甲氧基甲氧基)-3-[[5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]嘧啶-4-基]氨基]環(huán)己基乙酸酯(外消旋體–相對立體化學)采用(1s,2s,3s)-3-[[2-氯-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基]氨基]-2-(甲氧基甲氧基)環(huán)己基乙酸酯(中間體54，外消旋體，330mg，0.72mmol，1.00eq.)為起始材料，依據(jù)實施例287的方法，制備標題化合物，為黃色固體(480mg，100％)。ms：m/z＝532.5[m+h]+。步驟2：(1s,2s,3s)-2-(甲氧基甲氧基)-3-[[5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]嘧啶-4-基]氨基]環(huán)己-1-醇(外消旋體–相對立體化學)(1s,2s,3s)-2-(甲氧基甲氧基)-3-[[5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]嘧啶-4-基]氨基]環(huán)己基乙酸酯(外消旋體，480mg，0.81mmol，1.00eq.)和氫氧化鈉(100mg，2.45mmol，3.02eq.)在thf(10ml)和水(2ml)中的溶液在25℃攪拌2小時。然后減壓濃縮，用水(20ml)稀釋。得到的混合物用dcm(3x10ml)萃取。有機層合并，用鹽水洗滌，無水na2so4干燥，過濾，真空濃縮。通過硅膠快速色譜法純化(甲醇/dcm，1：100至1：25)，獲得標題化合物，為褐色固體(340mg，77％)。ms：m/z＝490.4[m+h]+。步驟3：n-[(1s,2s,3r)-3-氟-2-(甲氧基甲氧基)環(huán)己基]-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]嘧啶-4-胺(外消旋體–相對立體化學)保持在0℃和氮氣氣氛，將(1s,2s,3s)-2-(甲氧基甲氧基)-3-[[5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]嘧啶-4-基]氨基]環(huán)己-1-醇(外消旋體，340mg，0.56mmol，1.00eq.，80％純度)在二氯甲烷(1ml)中的溶液滴加入xtalfluor-e(195mg，0.83mmol，1.50equiv，98％純度)在dcm(10ml)中的溶液。然后在0℃向得到的混合物滴加入tea.3hf(147mg，0.89mmol，1.61equiv，98％純度)。反應(yīng)混合物升至室溫，攪拌1小時。然后加入20ml水淬滅反應(yīng)，用dcm(3x10ml)萃取。有機層用鹽水(1ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮。通過硅膠快速色譜法純化(甲醇/dcm，1：100至1：20)，獲得標題化合物，為黃色固體(144mg，47％)。ms：m/z＝492.4[m+h]+。步驟4：(1s,2r,6s)-2-氟-6-[[5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]嘧啶-4-基]氨基]環(huán)己-1-醇(外消旋體–相對立體化學)將氯化氫(g)在二噁烷(2ml)中的溶液加入至n-[(1s,2s,3r)-3-氟-2-(甲氧基甲氧基)環(huán)己基]-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]嘧啶-4-胺(外消旋體，139mg，0.28mmol，1.00eq.)在二噁烷(2ml)中的溶液。反應(yīng)混合物在25℃攪拌2小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)溶液的ph值至7，得到的混合物真空濃縮。用10mldcm稀釋殘留物。濾出固體。濾液真空濃縮，粗產(chǎn)物(100mg)經(jīng)制備型hplc[shimadzu：柱：xbridgebeh130prepc18obd柱，19x150mm，5μm，13nm；流動相：水s(10mmol/lnh4hco3)和acn(10分鐘梯度：35％至41％)；檢測器：uv254nm]純化，獲得標題化合物，為白色固體(73mg，56％)。熔點：116-120℃。hplc(uv254nm)：97.85％純度。ms：m/z＝448.3[m+h]+。1hnmr(300mhz，dmso-d6，ppm)：δ8.51(s，1h)，8.26(s，1h)，8.17-8.14(m，2h)，8.07(s，1h)，7.86(s，1h)，7.77(s，1h)，7.69-7.63(m，1h)，7.50-7.43(m，1h)，5.90(d，j＝7.7hz，1h)，5.54(d，j＝4.8hz，1h)，4.87-4.67(m，1h)，4.52-4.42(m，1h)，4.06-4.02(m，1h)，3.93(s，3h)，3.88(s，3h)，1.82-1.56(m，6h)。實施例291：(1r,2s,7s)-2-甲基氨基-7-{5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-4-基氨基}-環(huán)庚醇(外消旋體–相對構(gòu)型)步驟1：n-(環(huán)庚-2-烯-1-基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]嘧啶-4-胺采用2-氯-n-(環(huán)庚-2-烯-1-基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(中間體56，12mg，0.04mmol，1.00eq.)為起始材料，依據(jù)實施例287的方法，制備標題化合物，為黃色油(10mg，59％)。lc/ms：[m+h]+計算結(jié)果：426.2；實驗結(jié)果：426.0。步驟2：5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]-n-[(1s,7r)-8-氧雜雙環(huán)[5.1.0]辛-2-基]嘧啶-4-胺(外消旋體-相對立體化學)保持在0℃和氮氣氣氛，將mcpba(156mg，0.86mmol，3.12eq.)分批加入n-(環(huán)庚-2-烯-1-基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]嘧啶-4-胺(130mg，0.27mmol，1.00eq.)在dcm(8ml)中的溶液中。加入碳酸氫鈉(78mg，0.88mmol，3.21eq.)，得到的混合物在20℃攪拌6小時?；旌衔镉胐cm稀釋，并用碳酸鈉溶液和鹽水洗滌。有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮。通過硅膠快速色譜法純化(dcm：甲醇，20：1)，獲得標題化合物，為黃色油(70mg，46％)。lc/ms：[m+h]+計算結(jié)果：442.2；實驗結(jié)果：442.0。步驟3：(1r,2s,7s)-2-[[5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]嘧啶-4-基]氨基]-7-(甲基氨基)環(huán)庚烷-1-醇(外消旋體-相對立體化學)將ch3nh2(310mg，9.98mmol)在甲醇(5ml)中的溶液加入5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]-n-[(1s,2s,7r)-8-氧雜雙環(huán)[5.1.0]辛-2-基]嘧啶-4-胺(外消旋體，65mg，0.13mmol，1.00equiv，85％純度)。得到的反應(yīng)混合物在80℃攪拌36小時。然后真空濃縮，粗產(chǎn)物(50mg)經(jīng)制備型hplc[shimadzu：柱：xbridgebeh130prepc18obd柱，19x150mm，5μm，13nm；流動相：水(10mmol/lnh4hco3)和acn(8分鐘梯度：27％至34％)；檢測器：uv254nm]純化，獲得標題化合物(10mg，16％產(chǎn)率)，為乳白色固體。熔點：120-122℃。hplc(uv254nm)：96.53％純度。ms：m/z＝473.2[m+h]+；1hnmr(400mhz，氯仿-d，ppm)：δ8.46(s，1h)，8.21-8.17(m，2h)，7.85(s，1h)，7.73(s，1h)，7.66(s，1h)，7.61(s，1h)，7.58-7.53(m，1h)，7.48-7.42(m，1h)，5.93(d，j＝6.8hz，1h)，4.53(brs.，1h)，4.13-4.09(m，1h)，3.94(s，3h)，3.00-2.92(m，1h)，2.63(s，3h)，2.01-1.92(m，2h)，1.85-1.74(m，5h)，1.51-1.40(m，1h)。實施例292：酶學試驗irak1酶學試驗irak1是人純化重組酶(his-tev-irak1(194-712)。在該試驗中，irak-1水解atp，并且自磷酸化。irak-1抑制的測量是在涂布有鏈霉親和素的384孔flashplate板(perkinelmer#smp410a)中進行。將his-tev-irak-1(15ng/孔)、atp(1μm，[33p]atp0.25μci/孔)和溶解于dmso的化合物(濃度范圍為20μm至1nm)或?qū)φ瘴?2％dmso)在試驗緩沖液(包含：hepesph7.050mm、無脂肪酸bsa0.1％、二硫蘇糖醇dtt2mm、mgcl210mm、egta0.5mm、triton-x-1000.01％)中于30℃下保溫培養(yǎng)3小時。通過添加edta而中止激酶反應(yīng)。丟棄上清液，將培養(yǎng)板用150mmnacl清洗三次，然后在microbetatrilux讀數(shù)器中測量放射性。irak4酶學試驗irak4是人純化重組酶(his-tev-irak1(194-712)。irak4水解atp，并且自磷酸化和磷酸化絲氨酸/蘇氨酸類的肽底物(stk：61st1blc，購自總部位于bagnols/cèze法國的cisbiointernational公司)。irak-4抑制的測量是在涂布有鏈霉親和素的384孔flashplate板(perkinelmer#smp410a)中進行。將his-tev-irak4(20ng/孔)、atp(2μm，[33p]atp0.25μci/孔)、stk1-生物素肽(300nm)和溶解于dmso的化合物(濃度范圍為20μm至1nm)或?qū)φ瘴?2％dmso)在試驗緩沖液(包含：hepesph7.050mm、無脂肪酸bsa0.1％、二硫蘇糖醇dtt2mm、mgcl210mm、egta0.5mm、tween-200.01％、mncl25mm)中于30℃下保溫培養(yǎng)3小時。通過添加edta而中止激酶反應(yīng)。丟棄上清液，將培養(yǎng)板用150mmnacl清洗三次，然后在microbetatrilux讀數(shù)器中測量放射性。tlr7誘導人pbmc中的il-6作為功能性試驗之一的人pbmc試驗被用來監(jiān)測irak1和irak4小分子抑制劑對tlr7誘導人單核細胞(pbmc的)中分泌il-6的活性。從健康志愿者(富含白細胞和血小板的全血)的白細胞層(新鮮或冷凍)制備人pbmc，鋪在測定培養(yǎng)基(rpmi+2％p/s/l-glu+10％hi-fbs)中，在37℃下用溶解在dmso/培養(yǎng)基中的化合物(濃度的范圍為25μm至0.4nm)或?qū)φ?0.25％dmso)預(yù)處理在測定培養(yǎng)基中的人pbmc30分鐘。然后用irak1和irak4抑制劑預(yù)處理，在37℃下用tlr7特異性配體(2μm)刺激pbmc，過夜(16-18小時)。溫育后，把上清液轉(zhuǎn)移至384孔pealphaplate-384板(6005350)，使用perkinelmeril-6alphalisa試劑盒(al223c)定量il-6。在alpha的板讀數(shù)器中讀取上述板。將結(jié)果總結(jié)于下面的表中：實施例293.藥物制劑(a)注射液瓶：將100g本發(fā)明化合物作為活性成分與5g磷酸二氫鈉在3l再蒸餾水中的溶液用2n鹽酸調(diào)它的ph至6.5，無菌過濾，轉(zhuǎn)移到注射瓶中，無菌條件下凍干，并在無菌條件下密封。每個注射液瓶含有5mg活性成分。(b)栓劑：將20g本發(fā)明化合物作為活性成分與100g大豆卵磷脂和1400g可可油混合，倒入模中，冷卻。每片栓劑含20mg活性成分。(c)溶液制劑：由1g作為活性成分的本發(fā)明化合物、9.38gnah2po4·2h2o、28.48gna2hpo4·12h2o和0.1g苯扎氯銨在940ml再蒸餾水中制成一種溶液。將該溶液的ph調(diào)至6.8，再將該溶液配至1l，放射滅菌。該溶液以眼藥水形式使用。(d)軟膏：在無菌條件下將500mg本發(fā)明化合物作為活性成分與99.5g凡士林混合。(e)片劑：將1kg本發(fā)明化合物作為活性成分、4kg乳糖、1.2kg馬鈴薯粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸鎂按照常規(guī)方法壓成片劑，以致于每片含10mg活性成分。(f)包衣片劑：類似實施例e壓成片劑，然后按照常規(guī)方法用蔗糖包衣、馬鈴薯粉、滑石、黃芪膠和染料來包衣片劑。(g)膠囊劑：將2kg本發(fā)明化合物作為活性成分按照常規(guī)方法導入硬膠囊中，以致于每個膠囊含20mg活性成分。(h)安瓿劑：將1kg本發(fā)明化合物作為活性成分在60l再蒸餾水中的溶液無菌過濾，轉(zhuǎn)移到安瓿中，無菌條件下凍干，并在無菌條件下密封。每個安瓿含有10mg活性成分。(i)吸入噴霧劑：將14g本發(fā)明化合物作為活性成分溶解在10l等滲氯化鈉溶液中，將該溶液轉(zhuǎn)移至商業(yè)可買到的帶泵機構(gòu)的噴霧容器中。可將溶液噴入嘴或鼻內(nèi)。一次噴射(約0.1ml)相當于一劑約0.14mg。盡管此處描述了本發(fā)明的許多實施例，但顯然采用本發(fā)明的化合物和方法可以改變基本實施例，從而提供其他實施例。因此，應(yīng)當理解，本發(fā)明的范圍由所附的權(quán)利要求書而非以示例方式提供的具體實施例限定。當前第1頁12當前第1頁12