本申請涉及5-氯-n4-[2-(二甲基磷?；?苯基]-n2-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺(也被稱為“ap26113”和“布格替尼(brigatinib)”)的新型晶形、包含此類晶形的組合物及它們的制備和使用方法。布格替尼具有化學式c29h39cln7o2p，其對應于584.09g/mol的式量。以下顯示了它的化學結構：布格替尼是一種可用于治療非小細胞肺癌(nsclc)和其它疾病的多靶點酪氨酸激酶抑制劑。它是alk(間變性淋巴瘤激酶)的有效抑制劑且處于臨床開發(fā)中以用于治療alk-驅動的nsclc成人患者?？诉蛱婺崾且环Nfda批準的用于第一線治療alk-陽性nsclc的藥物。“盡管起初對克唑替尼有響應，大部分的患者在12個月內復發(fā)，這是由于出現(xiàn)抗性”。shaw等,neweng.j.med.370:1189-972014。因此，越來越多的癌癥患者需要新型且有效的alk-陽性癌癥療法。布格替尼也可潛在地用于治療涉及由布格替尼抑制的alk或其它蛋白激酶的其它疾病或病狀。在wo2009/143389中公開了此類激酶及其相關的病癥或病狀，其兩者在此為了所有目的通過引用并入本文。活性藥物成分(api)諸如布格替尼的潛在多晶型物的知識如同那些多晶型物的特征的知識一樣可用于開發(fā)藥物。不了解api中存在或需要的特定多晶型物可導致api的不一致制造，因此導致藥物可潛在地在各個批次的api之間不同。此外，api的多晶型物的知識告知并允許長期系統(tǒng)穩(wěn)定性測定api。一旦選擇特定的多晶型物用于藥物開發(fā)，那么用于可重復地制備多晶型物的方法可能是有用的。它也可用于作為以化學純度和/或多晶型純度的指定水平或更高水平制備api(諸如布格替尼)的方法。wo2009/143389首先公開了布格替尼的化學結構，該公開由申請人(ariadpharmaceuticals,inc.)所擁有并為了所有目的在此通過引用以其整體并入本文。wo2009/143389的實施例122公開了布格替尼的合成并指出獲得呈灰白色固體的產物但該產物不提供另外的特征，諸如化學純度或固體形式。實施例122沒有指出如果存在它的產物是結晶的程度。本文提供了布格替尼的某些結晶和其它多晶型物，其中的某些適用于藥物制劑開發(fā)。在一些實施方案中，本公開涉及結晶布格替尼。在一些實施方案中，本公開涉及大體上純的結晶布格替尼。在一個實施方案中，本公開涉及布格替尼的多晶型物。布格替尼的多晶型物在本文中被指定為形式a、形式b、形式c、形式d、形式e、形式f、形式g、形式h、形式j和形式k。在另一個實施方案中，本公開涉及大體上純的布格替尼晶形。大體上純的布格替尼晶形在本文中被指定為形式a、形式b、形式c、形式d、形式e、形式f、形式g、形式h、形式j和形式k。在另一個實施方案中，本公開涉及藥物組合物，其基本上由本文公開的布格替尼的晶形與至少一種選自藥學上可接受的載體、藥學上可接受的溶媒和藥學上可接受的賦形劑的另外的組分組成。在另一個實施方案中，本公開涉及藥物組合物，其由至少一種本文公開的布格替尼多晶型物與至少一種選自藥學上可接受的載體、藥學上可接受的溶媒和藥學上可接受的賦形劑的另外的組分組成。在另一個實施方案中，本公開涉及通過向對象施用本文公開的布格替尼的多晶型物治療對象中的響應于蛋白質激酶抑制的病癥和/或病狀的方法。在某些實施方案中，至少一種病癥和/或病狀是非小細胞肺癌(nsclc)。在另一個實施方案中，本公開涉及通過向對象施用本文公開的布格替尼的大體上純的晶形治療對象中的響應于蛋白質激酶抑制的病癥和/或病狀的方法。在某些實施方案中，當?shù)鞍踪|激酶是alk或其突變體形式時，至少一種病癥和/或病狀是nsclc。附圖簡述以下附圖形成了本說明書的一部分，并且被包括以進一步說明本公開的某些實施方案。本公開可通過參考這個附圖中的一個或多個結合本文公開的實施方案的詳述來理解。圖1是布格替尼的合成方案。圖2是從布格替尼形式a的樣品獲得的x-射線粉末衍射(xrpd)譜圖。相對強度(以計數(shù)計)顯示在垂直軸上并且角度(以度2θ(°2θ)計)顯示在水平軸上。圖3是布格替尼形式a的樣品的動態(tài)蒸汽吸附(dvs)實驗的吸附/脫附曲線圖。質量變化(％)顯示在垂直軸上并且靶rh(％)顯示在水平軸上。圖4是從布格替尼的形式a的樣品獲得的差示掃描量熱法(dsc)掃描。熱流(mw)顯示在垂直軸上并且溫度(℃)顯示在水平軸上。圖5a是布格替尼形式a的樣品的熱重量分析/單差熱分析熱譜圖(tga/sdta)。圖5b是布格替尼形式a的樣品的熱重質譜(tgms)熱譜圖。圖6是獲得的溶解于cd3od中的布格替尼的樣品的1h-nmr譜。歸一化強度顯示在垂直軸上并且化學位移(ppm)顯示在水平軸上。圖7是獲得的溶解于cdcl3中的布格替尼的樣品的13c-nmr譜。歸一化強度顯示在垂直軸上并且化學位移(ppm)顯示在水平軸上。圖8是布格替尼形式a的樣品的質譜碎裂圖形。相對豐度顯示在垂直軸上并且原子量(m/z)顯示在水平軸上。圖9a-9e描繪了使用電噴霧飛行時間質譜儀測量的使用碰撞活化的布格替尼形式a的樣品的離子的碎裂圖形。相對豐度顯示在垂直軸上并且原子量(m/z)顯示在水平軸上。圖10是如通過單晶x-射線衍射測定的布格替尼形式a的晶體結構。圖11是從布格替尼形式b的樣品獲得的差示掃描量熱法(dsc)掃描。熱流(mw)顯示在垂直軸上并且溫度(℃)顯示在水平軸上。圖12是布格替尼形式b的樣品的循環(huán)差示掃描量熱法(dsc)掃描；以10℃/min加熱至190℃并以相同的速率冷卻至25℃。熱流(mw)顯示在垂直軸上并且溫度(℃)顯示在水平軸上。圖13a是布格替尼形式b的樣品的循環(huán)差示掃描量熱法(dsc)掃描；以10℃/min加熱至190℃，以相同的速率冷卻至25℃，然后以相同的速率第二加熱至300℃。將熱流(mw)在垂直軸上作圖并且將溫度(℃)在水平軸上作圖。圖13b是布格替尼形式b的樣品的循環(huán)差示掃描量熱法(dsc)掃描；以10℃/min加熱至190℃，以相同的速率冷卻至25℃，然后以相同的速率第二加熱至300℃。將熱流(mw)在垂直軸上作圖并且將時間(min)在水平軸上作圖。；圖13c是布格替尼形式b的樣品的熱重量分析/單差熱分析熱譜圖(tga/sdta)。圖13d是布格替尼形式b的樣品的熱重質譜(tgms)熱譜圖。圖14是從布格替尼形式b的樣品獲得的x-射線粉末衍射(xrpd)譜圖。相對強度(以計數(shù)計)顯示在垂直軸上并且角度(以度2θ(°2θ)計)顯示在水平軸上。圖15是從布格替尼形式c的樣品獲得的差示掃描量熱法(dsc)掃描。熱流(mw)顯示在垂直軸上并且溫度(℃)顯示在水平軸上。圖16a是布格替尼形式c的樣品的熱重量分析/單差熱分析(tga/sdta)熱譜圖。在高達至約75℃下觀察到4.25％的水質量損失，對應于1.44個水分子。圖16b是布格替尼形式c的樣品的熱重質譜(tgms)熱譜圖。在高達至約75℃下觀察到4.25％的水質量損失，對應于1.44個水分子。圖17a是布格替尼形式c的樣品的熱重量分析/單差熱分析(tga/sdta)熱譜圖。在高達至約75℃下觀察到6.14％的水質量損失，對應于2.12個水分子。圖17b是布格替尼形式c的樣品的熱重質譜(tgms)熱譜圖。在高達至約75℃下觀察到6.14％的水質量損失，對應于2.12個水分子。圖18是從布格替尼形式c的樣品獲得的x-射線粉末衍射(xrpd)譜圖。相對強度(以計數(shù)計)顯示在垂直軸上并且角度(以度2θ(°2θ)計)顯示在水平軸上。圖19是從布格替尼形式d的樣品獲得的x-射線粉末衍射(xrpd)譜圖。相對強度(以計數(shù)計)顯示在垂直軸上并且角度(以度2θ(°2θ)計)顯示在水平軸上。圖19a是布格替尼形式d的樣品的熱重量分析/單差熱分析熱譜圖(tga/sdta)。圖19b是布格替尼形式d的樣品的熱重質譜(tgms)熱譜圖。圖20a是布格替尼形式e的樣品的熱重量分析/單差熱分析(tga/sdta)。圖20b是布格替尼形式e的樣品的熱重質譜(tgms)熱譜圖。圖21是從布格替尼形式e的樣品獲得的x-射線粉末衍射(xrpd)譜圖。相對強度(以計數(shù)計)顯示在垂直軸上并且角度(以度2θ(°2θ)計)顯示在水平軸上。圖22是布格替尼形式f的樣品的熱重量分析/單差熱分析(tga/sdta)。圖23是從布格替尼形式f的樣品獲得的x-射線粉末衍射(xrpd)譜圖。相對強度(以計數(shù)計)顯示在垂直軸上并且角度(以度2θ(°2θ)計)顯示在水平軸上。圖24是從布格替尼形式g的樣品獲得的x-射線粉末衍射(xrpd)譜圖。相對強度(以計數(shù)計)顯示在垂直軸上并且角度(以度2θ(°2θ)計)顯示在水平軸上。圖25是從布格替尼形式h的樣品獲得的x-射線粉末衍射(xrpd)譜圖。相對強度(以計數(shù)計)顯示在垂直軸上并且角度(以度2θ(°2θ)計)顯示在水平軸上。圖26是從布格替尼形式a和形式j的樣品的混合物獲得的x-射線粉末衍射(xrpd)譜圖。相對強度(以計數(shù)計)顯示在垂直軸上并且角度(以度2θ(°2θ)計)顯示在水平軸上。圖27a是從布格替尼形式a和形式k的混合物的樣品、布格替尼形式a和形式l的混合物的樣品及布格替尼形式a的樣品獲得的x-射線粉末衍射(xrpd)疊加譜圖。相對強度(以計數(shù)計)顯示在垂直軸上并且角度(以度2θ(°2θ)計)顯示在水平軸上。圖27b是圖27a的展開。圖28含有已經受各時長的研磨實驗的布格替尼形式a的疊加x-射線粉末衍射(xrpd)譜圖。相對強度(以計數(shù)計)顯示在垂直軸上并且角度(以度2θ(°2θ)計)顯示在水平軸上。圖29描繪了在各ph值下在25℃和37℃下的布格替尼形式a和形式b的溶解度數(shù)據(jù)。圖30a是圖30b的展開圖，顯示了從固有溶出速率(idr)實驗獲得的布格替尼形式a和b的濃度對時間，其中將濃度(mg/ml)在垂直軸上作圖并將時間(min)在水平軸上作圖。圖30b是從固有溶出速率(idr)實驗獲得的布格替尼形式a和b的濃度對時間的曲線，其中將濃度(mg/ml)在垂直軸上作圖并將時間(min)在水平軸上作圖。圖31是從在25℃和37℃下在ph1.0hcl緩沖液中的idr實驗獲得的布格替尼形式a和b的濃度對時間的曲線。濃度(mg/ml)顯示在垂直軸上并且時間(min)顯示在水平軸上。圖32a是圖32b的展開圖，顯示了從在25℃和37℃下在ph6.5緩沖液中的idr實驗獲得的布格替尼形式a和形式b的濃度對時間的曲線。將濃度(mg/ml)在垂直軸上作圖并將時間(min)在水平軸上作圖。圖32b是從在25℃和37℃下在ph6.5緩沖液中的idr實驗獲得的布格替尼形式a和形式b的濃度對時間的曲線。將濃度(mg/ml)在垂直軸上作圖并將時間(min)在水平軸上作圖。圖33a是圖33b的展開圖，顯示了從在25℃和37℃下在sgf中的idr實驗獲得的布格替尼形式a和形式b的濃度對時間。將濃度(mg/ml)在垂直軸上作圖并將時間(min)在水平軸上作圖。圖33b是從在25℃和37℃下在sgf中的idr實驗獲得的布格替尼形式a和形式b的濃度對時間的曲線。將濃度(mg/ml)在垂直軸上作圖并將時間(min)在水平軸上作圖。圖34是從在25℃下在ph1.0、4.5和6.5的水和水性緩沖液中的idr實驗獲得的布格替尼形式a的濃度對時間的曲線。圖35是從在37℃下在ph1.0、4.5和6.5的水和水性緩沖液中的idr實驗獲得的布格替尼形式a的濃度對時間的曲線。圖36是從在25℃下在ph1.0、4.5和6.5的水和水性緩沖液中的idr實驗獲得的布格替尼形式b的濃度對時間的曲線。圖37是從在37℃下在ph1.0、4.5和6.5的水和水性緩沖液中的idr實驗獲得的布格替尼形式b的濃度對時間的曲線。圖38a是圖38b的展開圖，顯示了從在25℃和37℃下在水中的idr實驗獲得的布格替尼形式a的濃度對時間。將濃度(mg/ml)在垂直軸上作圖并將時間(min)在水平軸上作圖。圖38b是從在25℃和37℃下在水中的idr實驗獲得的布格替尼形式a的濃度對時間的曲線。將濃度(mg/ml)在垂直軸上作圖并將時間(min)在水平軸上作圖。圖39a是圖39b的展開圖，顯示了從在25℃和37℃下在ph6.5緩沖液中的idr實驗獲得的布格替尼形式a的濃度對時間。將濃度(mg/ml)在垂直軸上作圖并將時間(min)在水平軸上作圖。圖39b是從在25℃和37℃下在ph6.5緩沖液中的idr實驗獲得的布格替尼形式a的濃度對時間的曲線。將濃度(mg/ml)在垂直軸上作圖并將時間(min)在水平軸上作圖。圖40a是圖40b的展開圖，顯示了從在25℃和37℃下在ph6.5緩沖液中的idr實驗獲得的布格替尼形式b的濃度對時間。將濃度(mg/ml)在垂直軸上作圖并將時間(min)在水平軸上作圖。圖40b是從在25℃和37℃下在ph6.5緩沖液中的idr實驗獲得的布格替尼形式b的濃度對時間的曲線。將濃度(mg/ml)在垂直軸上作圖并將時間(min)在水平軸上作圖。圖41a是圖41b的展開圖，顯示了從在25℃下在ph6.5緩沖液中的idr實驗獲得的布格替尼形式a和形式b的濃度對時間。將濃度(mg/ml)在垂直軸上作圖并將時間(min)在水平軸上作圖。圖41b是從在25℃下在ph6.5緩沖液中的idr實驗獲得的布格替尼形式a和形式b的濃度對時間的曲線。將濃度(mg/ml)在垂直軸上作圖并將時間(min)在水平軸上作圖。圖42a是圖42b的展開圖，顯示了從在37℃下在ph6.5緩沖液中的idr實驗獲得的布格替尼形式a和形式b的濃度對時間。將濃度(mg/ml)在垂直軸上作圖并將時間(min)在水平軸上作圖。圖42b是從在37℃下在ph6.5緩沖液中的idr實驗獲得的布格替尼形式a和形式b的濃度對時間的曲線。將濃度(mg/ml)在垂直軸上作圖并將時間(min)在水平軸上作圖。圖43a是從在37℃下在水中的溶出速率(idr)實驗獲得的布格替尼形式a和形式b的濃度對時間的曲線。將濃度(mg/ml)在垂直軸上作圖并將時間(min)在水平軸上作圖。圖43b是圖43a的展開圖，顯示了從在37℃下在水中的溶出速率(idr)實驗獲得的布格替尼形式a和形式b的濃度對時間。將濃度(mg/ml)在垂直軸上作圖并將時間(min)在水平軸上作圖。圖44是形式b的dvs曲線，其中在95％rh下的總質量增加對應于2.26個水分子。圖45是形式b的dvs曲線，其中在85％rh下的總質量增加對應于5.6個水分子。圖46是形式b的dvs曲線，其中在95％rh下的總質量增加對應于5.15個水分子。圖47是形式b的dvs曲線，其中在95％rh下的總質量增加對應于7.2個水分子。圖48是形式a、b、c和d的xrpd譜圖的疊加圖。圖49是形式a、b、c、d、e、f、g、h及與j混合的a的xrpd譜圖的疊加圖。圖50是基于實驗的形式a、b、c和d的互變方案。虛線框顯示在30℃下增加濕度導致形式b水合為形式c，并最終水合為形式d。在溫度降低后改變是可逆的。實線框顯示在環(huán)境濕度下增加溫度導致形式c和形式d脫水為形式b(在約40℃下)并且在約150℃下經由固體-固體轉變脫水為形式a。這些轉化是不可逆的：形式a在溫度降低后保持穩(wěn)定。本文公開了布格替尼的各種晶形。如本文所用，術語“晶形”、“多晶型(polymorphicform)”和“多晶型物(polymorph)”可互換使用，并且是指布格替尼的固體形式，其不同于布格替尼的非晶形形式且不同于布格替尼的其它固體形式，如通過某些性質證明，諸如，例如動力學和/或熱力學穩(wěn)定性、某些物理參數(shù)、x-射線晶體結構、dsc和/或制備工藝。化合物的多晶型物可具有不同的化學和/或物理性質，包括例如穩(wěn)定性、溶解度、溶出速率、光學性質、熔點、化學反應性、機械性質、蒸汽壓和/或密度。這些性質可影響例如加工和/或制造原料藥和藥品的能力、穩(wěn)定性、溶出和/或生物利用率。因此，多晶現(xiàn)象可影響藥物的至少一種性質，包括但不限于質量、安全性和/或功效。盡管多晶現(xiàn)象通常是至化合物結晶為一種以上的晶形(具有相同的化學結構)的能力，術語“假多晶現(xiàn)象”通常適用于溶劑和水合物晶形。然而，為了本公開的目的，將真多晶型物以及假多晶型物(即水合物和溶劑形式)兩者包括在術語"晶形"和“多晶型物”的范圍內。此外，"非晶形"是指非-結晶固態(tài)。在xrpd衍射圖中可能應該存在峰(xrpd最大值)角度的變化。本領域的普通技術人員意識到可觀察到2-θ峰位的變化，諸如例如±0.2°2θ的變化或±0.3°2θ的變化。此外，本領域的普通技術人員將認識到峰的相對強度(以計數(shù)表示)可例如由于優(yōu)選的朝向而在樣品間變化。參見，如美國藥典<941>x-射線衍射。因此，本文公開的晶形具有基本上如在某些圖中所示的x-射線粉末衍射譜圖，如形式a–h分別具有基本上如圖2、14、18、19和21-25中所示的x-射線粉末衍射譜圖。當然，本領域的普通技術人員將認識到xrpd樣品中任何另外的組分可為對樣品觀察到的xrpd譜圖提供峰，所述樣品的峰可掩蓋或重疊(部分或完全)可歸因于xrpd樣品中的布格替尼晶形的峰。如本文所用，術語"經分離的"和"大體上純的"意指在樣品中存在的超過50％、諸如超過60％、諸如超過70％、諸如超過80％、諸如超過85％、諸如超過90％、諸如超過95％、諸如超過99％、諸如超過99.5％、諸如超過99.8％或諸如超過99.9％的布格替尼具有單一晶形(如可根據(jù)本領域所述的方法測定)。例如，本發(fā)明的一些實施方案是大體上純的結晶布格替尼形式a。在一些實施方案中，布格替尼的大體上純的晶形含有小于5％、諸如小于1％、諸如小于0.5％、諸如小于0.2％或諸如小于0.1％的任何其它固體形式的布格替尼(如可根據(jù)本領域所述的方法測定，諸如xprd分析，例如)。如本文所用，當就化合物諸如布格替尼的化學純度而言使用時，“純的"意指在所選材料中(如在api的樣品中)存在的超過90％、諸如超過95％、諸如超過99％、諸如超過99.5％、諸如超過99.8％或諸如超過99.9％的所有化學物質的總量是布格替尼分子(如可根據(jù)本領域所述的方法測定)?？稍诒疚闹惺褂靡韵氯軇┛s寫：·dcm二氯甲烷·dman,n-二甲基乙酰胺·dmfn,n-二甲基甲酰胺·dmso二甲亞砜·etoac乙酸乙酯·etoh乙醇·ipa異丙醇·lihdms雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰·mecn乙腈·meoh甲醇·nmpn-甲基吡咯烷·tfe2,2,2-三氟乙醇·thf四氫呋喃·2-甲基thf2-甲基四氫呋喃可在本文中使用的其它縮寫(字母順序)包括：·am非晶形·api活性藥物成分·as抗溶劑·dsc差示掃描量熱法·dvs動態(tài)蒸汽吸附·hplc高效液相色譜·idr固有溶出速率·ms質譜·nsclc非小細胞肺癌·psi磅/平方英寸·qsa定量溶解度評估·rh相對濕度·s溶劑·sdta單差熱分析·sgf模擬胃液·sm原料·tga熱重量分析·tgms與質譜耦合的熱重量分析·vh-xrpd可變濕度x-射線粉末衍射·vt-xrpd可變溫度x-射線粉末衍射·xantphos4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸·xrpdx-射線粉末衍射設想向其施用的"對象"包括但不限于人(即任何年齡組的男性或女性，如小兒對象(如嬰兒、兒童、青少年)或成人對象(如年輕人、中年人或老年人))、另一種靈長類動物(如食蟹猴、獼猴)、哺乳動物，包括但不限于牛、豬、馬、綿羊、山羊、貓和/或狗；和/或鳥，包括但不限于雞、鴨、鵝、鵪鶉和/或火雞。使用crystallicst2高通量xrpd設置獲得本文公開的xrpd譜圖。將板固定在裝備有hi-star區(qū)域檢測器的brukergadds衍射儀上。對于長d-間隔，使用silverbehenate校準xrpd平臺，且對于短d-間隔使用corundum。在室溫下使用單色cukα放射在1.5°至41.5°的2θ區(qū)域中進行數(shù)據(jù)收集。收集在兩個2θ范圍(對于第一幀，1.5°≤2θ≤21.5°且對于第二幀，19.5°≤2θ≤41.5°)內的每個孔的衍射譜圖，對于每幀暴露時間為90秒。在圖中無背景減法或曲線平滑應用于xrpd譜圖。xrpd分析期間所用的載體材料對x-射線是透明的。將本文公開的高分辨率x-射線粉末衍射譜圖以布拉格-布倫塔諾幾何結構(brag-brentanogeometry)收集在裝備有l(wèi)ynxeye固態(tài)檢測器的d8advance系統(tǒng)上。用于收集數(shù)據(jù)的放射是由鍺晶體單色化的cukα1不經過進一步加工，收集在4-41.5°2θ范圍內的譜圖，步幅在0.016°2θ的范圍內。在約295k的室溫下獲取所有譜圖。將材料置于0.3mm直徑的硼玻璃毛細管中。對于本文公開的可變濕度和可變溫度實驗，使用ansycoht室。將材料置于固定在室內的固定樣品保持器上。局部施加濕度并且濕度從10％變化至80％(露點)。溫度變化率是10℃/min。在實驗期間所用的步幅是0.016、0.017或0.064°2θ/sec。根據(jù)用熱通量dsc822e儀器(mettler-toledogmbh,switzerland)記錄的dsc熱譜圖獲得本文公開的熔化性質。用一小片銦針對溫度和熱焓校準dsc822e(m.p.＝156.6℃；)。將樣品密封于標準40μl鋁盤中、鉆針洞并在dsc中以10℃min-1的加熱速率從25℃加熱至300℃。在測量期間，使用流率為50mlmin-1的無水n2氣體吹掃dsc設備。通過tga/sdta測定由于本文公開的各種晶體溶劑的溶劑或水損失導致的質量損失。在tga/sdta851e儀器(mettler-toledogmbh,switzerland)中的加熱期間，檢測樣品重量，產生重量對溫度曲線。用銦和鋁針對溫度校準tga/sdta851e。稱量樣品至100μl鋁坩鍋中并密封。將密封件鉆針洞并將坩鍋在tga中以10℃min-1的加熱速率從25加熱至300℃。使用無水n2氣體吹掃。通過四極桿質譜儀omnistargsd301t2(pfeiffervacuumgmbh,germany)分析從tga樣品演化的氣體，其分析了在0-200amu范圍內的團塊(mass)。采用由avantiumphotoslider軟件控制的philipspcvc840kccd相機，自動收集各孔板的所有孔的本文公開的電子圖片。按照以下呈現(xiàn)的條件，使用裝備有uv和ms檢測器的agilent1200slhplc系統(tǒng)進行本文公開的hplc分析：本文公開的化合物完整性表示為每個峰(而不是由于注射導致的峰)的“峰-面積％”，其如下通過將色譜圖中的每個峰的峰面積(“峰-面積”)除以總峰-面積(“總值-面積”)并乘以100％來計算：目標化合物的峰-面積百分比可用作樣品中組分的純度的指示。使用ltqxl型finnigan離子阱質譜儀(finniganion-trapmassspectrometermodelltqxl)進行本文公開的質譜。將樣品通過注射泵輸注至大氣壓電噴霧電離(esi)探針中。使用碰撞活化實現(xiàn)離子碎裂，并以全掃描(ms1)和多級ms模式(ms2和ms3)收集質譜數(shù)據(jù)。使用確立的碎裂規(guī)則并通過使用massfrontier軟件(highchemltd.,slovakrepublic,5.1.0.3版)推導產物離子的結構。i.布格替尼的多晶型物通過本文公開的分析，鑒定了布格替尼的十種多晶型物。十種新型多晶型物在本文中被稱為形式a、形式b、形式c、形式d、形式e、形式f、形式g、形式h、形式j和形式k。通常，與非晶形布格替尼相比，布格替尼的晶形具有有利于商業(yè)制備固體劑型的物理性質(諸如高穩(wěn)定性等)?？扇菀椎赜孟嗤愋偷奈锢砘瘜W數(shù)據(jù)(如dsc、xrpd、熱分析)看到結晶布格替尼與非晶形布格替尼之間的區(qū)別，所述物理化學數(shù)據(jù)用于區(qū)分本文公開的布格替尼的各個晶形。形式a：形式a是本文公開的實驗中鑒定的主要晶形。形式a可從圖1中所示的布格替尼的合成中的最終合成步驟例如通過升高結晶的溫度至60℃并以緩慢速率添加naoh溶液獲得。形式a是無水的且不是吸濕性的。形式a不經由如本文公開的溶劑介導的或固體-固體轉變或暴露于升高的溫度、升高的濕度、機械壓力或研磨轉化為其它形式。已經通過核磁共振光譜(nmr)、質譜(ms)和x-射線粉末衍射(xrpd)、單晶x-射線結晶學結合從元素分析(ea)和傅里葉變換紅外線(ft-ir)光譜確定的數(shù)據(jù)明確地確定形式a的化學和晶體結構。在一些實施方案中，本公開涉及布格替尼的晶形a。在一些實施方案中，本公開涉及布格替尼的晶形a，其中布格替尼的晶形a是大體上純的。在一些實施方案中，晶形a是無水的。通過x-射線粉末衍射(xrpd)分析形式a的樣品。在一些實施方案中，本公開涉及具有基本上如圖2中所示的x-射線粉末衍射譜圖的晶形a。在一些實施方案中，晶形a的xrpd譜圖具有以選自6.1、8.6、9.6、10.8、11.3、13.5、14.3、15.9、17.2、18.9、19.4、20.1、21.8、22.6、23.1、23.9和27.7的度2θ表示的至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個、至少十個、至少十一個、至少十二個、至少十三個、至少十四個、至少十五個、至少十六個或至少十七個峰。如前所指出，在一些實施方案中，可觀察到一個或多個2-θ峰位的±0.3°2θ的變化。在一些實施方案中，晶形a的xrpd譜圖具有以選自6.1、8.58、9.58、10.78、11.34、13.46、14.34、15.9、17.22、18.86、19.38、20.1、21.82、22.58、23.14、23.86和27.66的度2θ表示的至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個、至少十個、至少十一個、至少十二個、至少十三個、至少十四個、至少十五個、至少十六個或至少十七個峰。在一些實施方案中，可觀察到一個或多個2-θ峰位的±0.3°2θ的變化。在一些實施方案中，本公開涉及具有包括以選自9.6、17.2、19.4、20.1、23.1和27.7的度2θ表示的至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個或至少六個峰的x-射線粉末衍射譜圖的晶形a。在一些實施方案中，可觀察到一個或多個2-θ峰位的±0.3°2θ的變化。在一些實施方案中，本公開涉及具有包括以選自9.58、17.22、19.38、20.1、23.14和27.66的度2θ表示的至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個或至少六個峰的x-射線粉末衍射譜圖的晶形a。在一些實施方案中，可觀察到一個或多個2-θ峰位的±0.3°2θ的變化。在使用形式a的差示蒸汽吸附(differentialvapor吸附)(dvs)實驗中，首先將樣品在0％rh下干燥6小時。然后，在25℃的恒定溫度下，將相對濕度從5％循環(huán)至95％rh(吸附)，然后循環(huán)至5％rh(脫附)，其保持時間為每步60分鐘。如圖3所示，這些結果證明形式a不是吸濕性的。參考圖4，通過差示掃描量熱法(dsc)測定形式a的熔點。將形式a的樣品在鉆針洞的40μl鋁盤中在25℃至300℃的范圍內在10℃/min的加熱速率下分析。觀察到在214.5℃下的吸熱峰。因此，在一些實施方案中，本公開涉及具有214.5℃的起始熔解溫度的晶形a。在一些實施方案中，晶形a的起始熔解溫度是214℃。在一些實施方案中，晶形a的起始熔解溫度是215℃。參考圖5，對形式a進行熱重量分析/單差熱分析(tga/sdta)和熱重質譜(tgms)。將鉆針洞坩堝中所含的樣品在tga儀器中以10℃min-1的加熱速率從25℃加熱至300℃，其中無水n2氣體用于吹掃。使用四極桿質譜儀分析從tga演化的氣體。tga/tgms實驗表明在30℃-100℃y的溫度范圍內觀察到0.23％的質量損失(水)。對形式a樣品進行氫、碳、氮、氯、磷和氧的元素分析。結果顯示于表1中并確定了布格替尼的分子式為c29h40cln7o2p。確定的元素組成與布格替尼的分子式一致。表1：元素分析結果元素實際值理論值氫7.01％6.73％碳58.88％59.63％氮16.73％16.79％氯5.86％6.07％磷5.14％5.30％氧6.38％5.48％對形式a進行溶液相nmr研究以獲得1h、13c和31p共振的完全分配，并因此確定布格替尼的化學式。對溶解于cd3od溶劑中的形式a的樣品進行1hnmr分析，而對溶解于cdcl3溶劑中的形式a的樣品進行13cnmr分析。圖6提供了形式a的1d1h-nmr譜。圖73顯示了形式a的1d13c-nmr譜。表2概述了從1h和13c-nmr實驗獲得的形式a的相對化學位移數(shù)據(jù)。信號數(shù)及信號相對強度(積分)確定了布格替尼的形式a的結構中的質子和碳的數(shù)目。布格替尼中的單個磷原子的31p-nmr化學位移是43.6ppm。根據(jù)以下立即顯示的原子編號方案報道了這些1h和13c-nmr化學位移數(shù)據(jù)：表2：布格替尼的形式a的1h和13c化學位移數(shù)據(jù)(以ppm計)參考圖8，使用流動注射樣品引入使用以陽離子模式運行的agilient電噴霧飛行時間質譜儀(6210型)進行形式a的質譜實驗。將形式a的樣品溶解于甲醇/水中并分析，并且觀察到的質量為m/z584.263(m+h+)，且計算的精確質量為584.2664(m+h+)。所觀察到的分子量與從布格替尼的分子式計算的元素組成一致。使用上述的finnigan離子阱質譜儀，使用碰撞活化實現(xiàn)離子碎裂，并以如圖9所示的全掃描(ms1)和多級ms模式(ms2和ms3)收集質譜數(shù)據(jù)。如表3所示，使用確立的碎裂規(guī)則并通過使用massfrontier軟件(highchemltd.,slovakrepublic,5.1.0.3版)推導產物離子的結構。提出的關鍵產物離子的結構與如表4所示的布格替尼結構一致。表3：布格替尼的質譜產物離子表4：布格替尼的產物離子的質譜數(shù)據(jù)采用單晶x-射線衍射解析布格替尼的形式a的晶體結構。從meoh-甲苯獲得布格替尼形式a的晶體，形式a布格替尼的結構顯示于圖10中，并且結晶參數(shù)概述于表5中。結構由氫-鍵合二聚體組成。基于該結構解析，確定了形式a為非溶劑化的。晶體的一些無序與布格替尼的末端n-甲基哌啶部分相關。表5：布格替尼形式a的結晶數(shù)據(jù)和結構細化布格替尼形式a的％透射率ft-ir譜顯示于表6中，所選的ir條帶指定的概述提供于表6中。在溴化鉀鹽板內收集形式a樣品的數(shù)據(jù)。表6：所選的布格替尼的ir條帶指定在一些實施方案中，本公開涉及具有含有任何至少一個以下頻帶的ft-ir譜的晶形a：形式b:形式b是吸濕性的。可例如通過水合的形式c和d的脫水間接獲得形式b。形式a、b和c的混合物可使用水作為溶劑通過蒸汽擴散至固體上形成。本文公開的直接結晶實驗沒有一個得到形式b。形式b可轉化為水合形式c和d，這取決于例如濕度水平(如在30℃下高于60％rh)。確定此轉化是可逆的。如通過xrpd證明，形式b在約150℃下在環(huán)境濕度下經由固體-固體轉變不可逆地轉化為形式a。形式b還在水性介質中漿化后在高溫(例如至少37℃)下轉化為形式a。形式b的溶解度可經由呈轉化為形式d和/或c(在25℃下)或形式a(在37℃下)的形式b的漿液來測定。在圖11中所示的dsc熱譜圖中，在高達約50℃下觀察到最小吸熱，這對應于樣品中存在的一些少量的形式c的水損失。此后，形式b經由固體-固體轉變(在171.8℃下顯示放熱)而轉化為形式a，其然后熔化(在214.3℃下顯示吸熱)。通過對形式b的vt-xrpd實驗確定此系列事件。進行使用形式b的兩個循環(huán)dsc實驗。如圖12中所示，在第一實驗中，溫度以10℃/min升高至190℃，并隨后以10℃/min降低至25℃。在圖12中在約70℃下的吸熱可歸功于存在少量的形式c和其水損失。在161℃下的放熱可歸功于形式b至形式a的固體-固體轉化。在循環(huán)dsc實驗的最后的xrpd分析固體確定了固體已轉化為形式a。使用以下熱特征進行第二循環(huán)dsc實驗：以10℃/min加熱至190℃，以10℃/min冷卻至25℃；以10℃/min第二加熱至300℃。獲得的熱譜圖顯示于圖13中。將頂部的熱譜圖對時間作圖，并將底部的熱譜圖對溫度作圖。對于第一加熱和冷卻區(qū)段，如上所述描述第一循環(huán)dsc實驗的行為。第二加熱后，僅在t峰＝214.0℃下觀察到形式a的熔化。在一些實施方案中，本公開涉及布格替尼的晶形b。在一些實施方案中，本公開涉及布格替尼的晶形b，其中布格替尼的晶形b是大體上純的。通過x-射線粉末衍射(xrpd)分析形式b的樣品。在一些實施方案中，本公開涉及具有如圖14所示的x-射線粉末衍射譜圖的晶形b。在一些實施方案中，晶形b的xrpd譜圖具有以選自5.7、9.2、11.5、12.8、14.5、15.5、16.9、17.7、19.2、20.4、21.8、23.2和29.5的度2θ表示的至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個、至少十個、至少十一個、至少十二個或至少十三個峰。在一些實施方案中，可觀察到一個或多個2-θ峰位的±0.3°2θ的變化。在一些實施方案中，晶形b的xrpd譜圖具有以選自5.74、9.22、11.46、12.82、14.5、15.46、16.94、17.66、19.22、20.38、21.78、23.18和29.54的度2θ表示的至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個、至少十個、至少十一個、至少十二個或至少十三個峰。在一些實施方案中，可觀察到一個或多個2-θ峰位的±0.30°2θ的變化。在一些實施方案中，本公開涉及具有包括以選自11.5、14.5、16.9、19.2和23.2的度2θ表示的至少兩個峰的x-射線粉末衍射譜圖的晶形a。在一些實施方案中，可觀察到一個或多個2-θ峰位的±0.3°2θ的變化。在一些實施方案中，本公開涉及具有包括以選自11.46、14.5、16.94、19.22和23.18的度2θ表示的至少兩個峰的x-射線粉末衍射譜圖的晶形a。在某些實施方案中，在一些實施方案中，可觀察到一個或多個2-θ峰位的±0.30°2θ的變化。形式c：例如可從七-水合形式d的部分脫水或者通過形式b的水合獲得形式c。形式c是在30℃下暴露于低于25％rh的相對濕度水平后脫水為形式b的水合物。形式c在30℃下在暴露于90％rh后轉化為形式d。這些轉化是可逆的且具有滯后。如通過xrpd測量，在環(huán)境濕度下溫度增加后，形式c脫水為形式b，形式b經由固體-固體轉變不可逆地轉化為形式a。無如本文所述的直接結晶實驗得到形式c。圖15中的dsc熱譜圖顯示對應于水損失(如通過tgms確定)的吸熱，通過吸熱固體形式轉化為形式b。形式b經由固體-固體轉變(放熱在159.6℃下放熱)轉化為形式a，形式a繼而熔化(在214.3℃下吸熱)。通過對形式c的vt-xrpd實驗確認此系列的事件。兩個來自形式c的不同樣品的tgms熱譜圖顯示于圖16a/b和圖17a/b中，每個含有在頂部的tga/sdta曲線和在底部的tgms曲線。這些熱譜圖分別顯示4.25％和6.14％的水質量損失。水分子的相應數(shù)目為1.44和2.12，表明了水合度為2?？墒褂盟鳛槿軇┩ㄟ^蒸汽擴散至固體上獲得呈形式a、b和c的混合物的形式c?？墒褂萌軇┫到y(tǒng)(丙酮/水(50/50)、水/甲醇(50/50)和水/1,4-二噁烷(50/50)的任一者)通過使用熱過濾的冷卻結晶獲得形式a和c的混合物。形式c的形成的另一途徑是從丙酮/水(50/50)溶劑蒸發(fā)。在一些實施方案中，本公開涉及布格替尼的晶形c。在一些實施方案中，本公開涉及布格替尼的晶形c，其中布格替尼的晶形c是大體上純的。通過x-射線粉末衍射(xrpd)分析形式c的樣品。在一些實施方案中，本公開涉及具有基本上如圖18所示的x-射線粉末衍射譜圖的晶形c。在一些實施方案中，晶形c的xrpd譜圖具有以選自2.1、2.5、5.4、9.9、10.9、12.9、14.9、15.9、16.6、17.3、17.9、19.2、20.6、23.9、26.8和27.4的度2θ表示的至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個、至少十個、至少十一個、至少十二個、至少十三個、至少十四個、至少十五個、至少十六個峰。如前所指出，在一些實施方案中，可觀察到一個或多個2-θ峰位的±0.3°2θ的變化。在一些實施方案中，晶形c的xrpd譜圖具有以選自2.1、2.54、5.42、9.9、10.9、12.86、14.86、15.94、16.62、17.26、17.9、19.18、20.58、23.94、26.82和27.42的度2θ表示的至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個、至少十個、至少十一個、至少十二個、至少十三個、至少十四個、至少十五個、至少十六個峰。在一些實施方案中，可觀察到一個或多個2-θ峰位的±0.30°2θ的變化。在一些實施方案中，晶形c的xrpd譜圖具有以選自5.4、14.9、15.9、17.3、19.2和23.9的度2θ表示的至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個峰。在一些實施方案中，可觀察到一個或多個2-θ峰位的±0.3°2θ的變化。形式d：形式d是可在甲醇作為溶劑且水作為抗溶劑的情況下直接從結晶獲得的七水合物。形式d還可從形式b、經由形式c、在水性介質中漿化和暴露于高相對濕度(90％或更高，在30℃下)后獲得。形式d在約80％rh下在30℃下脫水(部分)為形式c。在于環(huán)境濕度下溫度增加后，如通過xrpd測量，形式d脫水為形式c。在一些實施方案中，本公開涉及布格替尼的晶形d。在一些實施方案中，本公開涉及布格替尼的晶形d，其中布格替尼的晶形d是大體上純的。通過x-射線粉末衍射(xrpd)分析形式d的樣品。在一些實施方案中，本公開涉及具有基本上如圖19所示的x-射線粉末衍射譜圖的晶形d。在一些實施方案中，晶形d的xrpd譜圖具有以選自4.7、9.2、9.7、11.1、14.5、17.4、18.9、22.4和23.7的度2θ表示的至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個峰。如前所指出，在一些實施方案中，可觀察到一個或多個2-θ峰位的±0.3°2θ的變化。在一些實施方案中，晶形d的xrpd譜圖具有以選自4.66、9.22、9.74、11.06、14.54、17.38、18.94、22.42和23.66的度2θ表示的至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個峰。如前所指出，在一些實施方案中，可觀察到一個或多個2-θ峰位的±0.30°2θ的變化。在一些實施方案中，晶形d的xrpd譜圖具有以選自9.7、11.1、17.4、18.9和23.7的度2θ表示的至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個峰。如前所指出，在一些實施方案中，可觀察到一個或多個2-θ峰位的±0.3°2θ的變化。在一些實施方案中，晶形d的xrpd譜圖具有以選自9.74、11.06、17.38、18.94和23.66的度2θ表示的至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個峰。在一些實施方案中，可觀察到一個或多個2-θ峰位的±0.3°2θ的變化。形式a-d的轉化：一旦獲得形式a，沒有發(fā)現(xiàn)本文公開的常見方法將該形式轉化為另一種形式。然而，形式b、c和d全部互換，這取決于溫度和相對濕度條件。在30℃下，增加濕度導致形式b水合為形式c并且最終水合為形式d。改變在濕度降低后是可逆的并且伴隨著滯后發(fā)生：形式b在約65％rh下轉化為形式c而形式c在25％rh下脫水為形式b。類似地，形式c在約90％rh下轉化為形式d而形式d在80％rh下部分脫水為形式c。在環(huán)境濕度下，增加溫度導致形式c和d脫水為無水形式b(在約40℃下)并在約150℃下經由固體-固體轉變脫水為形式a。這些轉化是不可逆的：形式a在溫度降低后保持穩(wěn)定。在50℃、75℃(對于形式a)下和在40℃/75％相對濕度(對于形式a和b兩者)下貯藏最多5周后，評估熱穩(wěn)定性和在濕度下的穩(wěn)定性。在該時間段內，如下通過xrpd和hplc分析樣品：在1天、3天、1周、2周、3周、4周和5周后。形式a在所有的測試條件下物理和化學穩(wěn)定。然而，形式b在氣候箱中1天后轉化為水合形式c，并隨后轉化為形式a(部分)(數(shù)據(jù)多達3周)。形式e：形式e可從氯仿的冷凍干燥獲得，并且是氯仿溶劑合物。還可通過用氯仿漿化獲得呈與形式a的混合物的形式e。在環(huán)境溫度下數(shù)周后，如通過xrpd測定，形式e可轉化為形式a。tga/sdta分析(圖20a)表明在40-120℃的溫度范圍內23.4％的質量損失，對應于1.5個氯仿分子/布格替尼分子。根據(jù)sdta信號和指示的熔點，去溶劑化后存在的固體是形式a。在一些實施方案中，本公開涉及布格替尼的晶形e。在一些實施方案中，本公開涉及布格替尼的晶形e，其中布格替尼的晶形e是大體上純的。通過x-射線粉末衍射(xrpd)分析形式e的樣品。在一些實施方案中，本公開涉及具有基本上如圖21所示的x-射線粉末衍射譜圖的晶形e。在一些實施方案中，晶形e的xrpd譜圖具有以選自9.1、10.2、11.2、12.0、13.7、14.4、15.8、16.5、17.4、18.3、19.2、21.6、22.3、23.1、23.9、26.0、26.4、25.8和29.3的度2θ表示的至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個、至少十個、至少十一個、至少十二個、至少十三個、至少十四個、至少十五個、至少十六個、至少十七個、至少十八個、至少十九個峰。在一些實施方案中，可觀察到一個或多個2-θ峰位的±0.3°2θ的變化。在一些實施方案中，晶形e的xrpd譜圖具有以選自9.06、10.22、11.18、11.98、13.66、14.42、15.82、16.54、17.42、18.34、19.22、21.62、22.3、23.14、23.9、26.02、26.42、25.78和29.34的度2θ表示的至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個、至少十個、至少十一個、至少十二個、至少十三個、至少十四個、至少十五個、至少十六個、至少十七個、至少十八個、至少十九個峰。在一些實施方案中，可觀察到一個或多個2-θ峰位的±0.30°2θ的變化。在一些實施方案中，晶形e的xrpd譜圖具有以選自9.1、10.2、15.8、19.2和23.9的度2θ表示的至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個峰。在一些實施方案中，可觀察到一個或多個2-θ峰位的±0.3°2θ的變化。在一些實施方案中，晶形e的xrpd譜圖具有以選自9.06、10.22、15.82、19.22和23.9的度2θ表示的至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個峰。在一些實施方案中，可觀察到一個或多個2-θ峰位的±0.30°2θ的變化。形式f：形式f從使用tfe/水的冷凍干燥實驗獲得，并且是tfe溶劑合物。如通過xrpd測量，在于環(huán)境條件下加熱或貯藏8周后，形式f去溶劑化以得到形式a。tga/sdta分析(圖22)表明在40-160℃的溫度范圍內17.5％的質量損失，對應于1.24個三氟乙醇分子/布格替尼分子。根據(jù)sdta信號和指定的熔點，去溶劑化后存在的固體是形式a。在一些實施方案中，本公開涉及布格替尼的晶形f。在一些實施方案中，本公開涉及布格替尼的晶形f，其中布格替尼的晶形f是大體上純的。通過x-射線粉末衍射(xrpd)分析形式f的樣品。在一些實施方案中，本公開涉及具有基本上如圖22所示的x-射線粉末衍射譜圖的晶形f。在一些實施方案中，晶形f的xrpd譜圖具有以選自8.5、9.8、11.1、16.3、17.0、17.6、18.7、19.4、20.3、22.0、23.2、23.9和27.1的度2θ表示的至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個、至少十個、至少十一個、至少十二個、至少十三個峰。在一些實施方案中，可觀察到一個或多個2-θ峰位的±0.3°2θ的變化。在一些實施方案中，晶形f的xrpd譜圖具有以選自8.46、9.78、11.14、16.34、17.02、17.58、18.74、19.38、20.34、22.02、23.22、23.86和27.1的度2θ表示的至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個、至少十個、至少十一個、至少十二個、至少十三個峰。在一些實施方案中，可觀察到一個或多個2-θ峰位的±0.30°2θ的變化。在一些實施方案中，晶形f的xrpd譜圖具有以選自9.8、17.0、19.4、20.3和27.1的度2θ表示的至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個峰。在一些實施方案中，可觀察到一個或多個2-θ峰位的±0.3°2θ的變化。在一些實施方案中，晶形f的xrpd譜圖具有以選自9.78、17.02、19.38、20.34和27.1的度2θ表示的至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個峰。在一些實施方案中，可觀察到一個或多個2-θ峰位的±0.30°2θ的變化。形式g：從以氯仿作為溶劑且乙腈作為抗溶劑的沖擊結晶實驗獲得形式g。還使用氯仿(抗溶劑添加和熱循環(huán))從兩個其它實驗獲得與形式a混合的形式g。在于環(huán)境條件下測量板的5周貯藏后，通過形式g的xrpd進行的再測量顯示形式g已經轉化為形式a。形式g可呈不穩(wěn)定形式，且可例如為氯仿溶劑合物，其去溶劑化并在于環(huán)境條件下貯藏后轉化為形式a。在一些實施方案中，本公開涉及布格替尼的晶形g。在一些實施方案中，本公開涉及布格替尼的晶形g，其中布格替尼的晶形g是大體上純的。形式g的樣品通過x-射線粉末衍射(xrpd)分析。在一些實施方案中，本公開涉及具有基本上如圖24所示的x-射線粉末衍射譜圖的晶形g。在一些實施方案中，晶形g的xrpd譜圖具有以選自7.2、8.3、9.7、10.4、12.9、15.8、18.1、18.7、20.7、21.5、22.8、23.5、24.5和26.8的度2θ表示的至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個、至少十個、至少十一個、至少十二個、至少十三個、至少十四個峰。在一些實施方案中，可觀察到一個或多個2-θ峰位的±0.3°2θ的變化。在一些實施方案中，晶形g的xrpd譜圖具有以選自7.22、8.34、9.7、10.38、12.86、15.78、18.1、18.7、20.74、21.46、22.82、23.54、24.5和26.82的度2θ表示的至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個、至少十個、至少十一個、至少十二個、至少十三個、至少十四個峰。在一些實施方案中，可觀察到一個或多個2-θ峰位的±0.30°2θ的變化。在一些實施方案中，晶形g的xrpd譜圖具有以選自8.3、9.7、12.9、15.8、18.1、20.7、22.8和26.8的度2θ表示的至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個峰。在一些實施方案中，可觀察到一個或多個2-θ峰位的±0.3°2θ的變化。在一些實施方案中，晶形g的xrpd譜圖具有以選自8.34、9.7、12.86、15.78、18.1、20.74、22.82和26.82的度2θ表示的至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個峰。在一些實施方案中，可觀察到一個或多個2-θ峰位的±0.30°2θ的變化。形式h：可通過冷卻-蒸發(fā)方法從多種溶劑(諸如例如乙醇/水、1,4二噁烷/水、甲醇、甲醇/氯仿和甲醇/乙腈)獲得呈純形式或呈與形式a的混合物的形式h。形式h可為容納小醇(諸如甲醇、乙醇和1,4-二噁烷)的溶劑合物。在于環(huán)境條件下貯藏1-3周后，如通過xrpd測定，形式h已部分地轉化為形式a。在一些實施方案中，本公開涉及布格替尼的晶形h。在一些實施方案中，本公開涉及布格替尼的晶形h，其中布格替尼的晶形h是大體上純的。通過x-射線粉末衍射(xrpd)分析形式h的樣品。在一些實施方案中，本公開涉及具有基本上如圖25所示的x-射線粉末衍射譜圖的晶形h。在一些實施方案中，晶形h的xrpd譜圖具有以選自4.2、5.2、8.4、10.9、12.7、15.0、15.7、16.5、17.2、18.4、19.5和21.3的度2θ表示的至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個、至少十個、至少十一個、至少十二個峰。在一些實施方案中，可觀察到一個或多個2-θ峰位的±0.3°2θ的變化。在一些實施方案中，晶形h的xrpd譜圖具有以選自4.22、5.22、8.38、10.86、12.66、14.98、15.74、16.5、17.18、18.42、19.5和21.3的度2θ表示的至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個、至少十個、至少十一個、至少十二個峰。在一些實施方案中，可觀察到一個或多個2-θ峰位的±0.30°2θ的變化。在一些實施方案中，晶形h的xrpd譜圖具有以選自4.2、5.2、8.4、10.9、12.7和21.3的度2θ表示的至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個峰。在一些實施方案中，可觀察到一個或多個2-θ峰位的±0.3°2θ的變化。在一些實施方案中，晶形h的xrpd譜圖具有以選自4.22、5.22、8.38、10.86、12.66和21.30的度2θ表示的至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個峰。在一些實施方案中，可觀察到一個或多個2-θ峰位的±0.30°2θ的變化。形式j：從冷卻蒸發(fā)實驗中的2-甲氧基乙醇獲得以μl標度的呈與形式a的混合物的形式j。在于環(huán)境條件下測量板的3周貯藏后，通過形式a+j的混合物的xrpd進行的再測量，顯示材料仍然是形式a+j的混合物；然而，形式a的組分顯然更大。通過x-射線粉末衍射(xrpd)分析形式a和形式j的混合物，并且譜圖顯示于圖26中。xrpd譜圖具有以度2θ(2θ)表示的以下峰的至少一個或所有，對于形式a+j顯示為：5.3、7.6、11.2、17.6、18.5、19.8和21.3。在某些實施方案中，形式a+j的混合物的特征在于包包括以度2θ(2θ)表示的的一個或多個以下峰的xrpd譜圖：7.6、17.6和21.3。在某些實施方案中，形式a+j的混合物的xrpd譜圖可具有以上列出的峰的兩個峰或三個峰。形式k和l：獲得呈與形式a的混合物的形式k和l，并且它們的xrpd譜圖僅展現(xiàn)了與形式a的xrpd譜圖細微差異。從冷卻蒸發(fā)實驗中的thf/nmp混合物獲得以μl標度的呈與形式a的混合物的形式k。在于環(huán)境條件下測量板的3周貯藏后，通過形式a+k的xrpd進行的再測量顯示材料仍然是形式a+k的混合物。還從使用正庚烷、己烷或甲基環(huán)己烷的漿化實驗獲得呈與形式a的混合物的形式l。在于環(huán)境條件下測量板的3周貯藏后，通過混合物a+l的xrpd進行的再測量顯示固體仍然是a+l的混合物。圖27a和27b顯示觀察到的混合物a+k和a+l的xrpd譜圖。標記表明另外的強度峰出現(xiàn)的2θ位。對于形式k，如上所述，對形式a是另外的峰包括以度2θ(2θ)表示：5.5、7.7和12.3。對于形式l，如上所述，對形式a是另外的峰包括以度2θ(2θ)表示：18.2。在某些實施方案中，形式k或形式l的xrpd譜圖可顯示以上列出的峰的兩個峰或三個峰。布格替尼的非晶形形式進行研磨實驗以獲得非晶形布格替尼。在研磨形式a的樣品30和60分鐘后，xrpd研究表明如圖28所示的非晶形含量的增加。通過hplc評估純度并且確認化學降解不在研磨過程中發(fā)生。在經由研磨進行的機械應力測試中，將形式a的樣品研磨2、3、4和5小時。通過xrpd和hplc分析回收的固體。到5小時時，樣品幾乎是完全非晶形的。ii.鑒定布格替尼多晶型的實驗將鑒定布格替尼的多晶型的初始努力分為兩期。1期包括原料特征、可行性測試、溶解度研究、壓緊研究和固有溶出速率以提供2期溶劑選擇的數(shù)據(jù)。2期包括呈毫升(ml)和微升(μl)標度的多晶型物篩選實驗。這些努力導致鑒定出10種多晶型物：形式a、形式b、形式c、形式d、形式e、形式f、形式g、形式h、形式j和形式k。1期：原料特征提供呈灰白色固體的原料布格替尼，并且通過hplc評估其化學純度為99.9％。質譜數(shù)據(jù)確認了布格替尼的分子量為584g/mol。tga和tgms分析顯示了在30℃-100℃的溫度間隔中的質量損失的0.23％(對應于約0.08個水分子/形式a分子)。dsc分析顯示了與化合物布格替尼的熔化相關的t峰＝214.5℃的吸熱事件。通過庫侖滴定卡爾費休法(karlfischermethod)測定形式a的水含量。發(fā)現(xiàn)來自兩次測定的平均水含量為0.32％。通過icp-ms測定呈布格替尼形式a的代表性殘余重金屬。檢測的元素包括鎘(0.02ppm)、銅(0.14ppm)、鉬(0.10ppm)、鈀(0.087ppm)和銀(0.03ppm)。未檢測到以下金屬：銻、砷、鉍、鉛、汞和錫。進行naoh滴定實驗以研究naoh添加速率和結晶溫度對分離的晶型的影響。通過稱量450mg的形式a并于9ml水中漿化10min制備布格替尼形式a的原液。添加4.5ml量的1mhcl以溶解布格替尼(最終api濃度33.3mg/ml)。對于每個實驗，添加3ml原液于含攪拌棒、ph探針和連接至滴定儀(titrino)的管的8ml小瓶中。將小瓶置于結晶中并在開始naoh滴定之前使溫度達到。以預定的速率滴定3ml體積的0.1mnaoh溶液。在實驗期間，施加500rpm的底部攪拌。盡管在滴定期間褐色固體出現(xiàn)；在攪拌(10min)后顏色變?yōu)榉凵ｋS后，將所有固體從溶液通過離心分離、用5ml水洗滌兩次，然后干燥。評價四組naoh添加速率(ml/min)和溫度℃條件：在25℃下0.02ml/min，在60℃下20ml/min，在25℃下0.05ml/min和在60℃下20ml/min。當過程在60℃下發(fā)生且施加緩慢naoh添加時，形式a從水性介質直接形成是可能的?？焖賜aoh添加產生形式a和七-水合形式d的混合物，而在25℃下結晶形式是七水合物，與naoh添加速率無關。1期：溶解度研究對布格替尼原料進行采用一組24個溶劑(一式三份進行dmso、庚烷和水)的定量溶解度測試。在小瓶中，添加約40mg原料、400μl溶劑和攪拌棒。在20℃下攪拌24小時后持續(xù)24小時，將液體取回、過濾并通過hplc分析api含量。將殘余固體通過xrpd表征并且發(fā)現(xiàn)其為形式a。將結果概述于表7中。表7：布格替尼的溶解度1在24h平衡時間后溶解樣品，未收獲固體。2在低于檢測界限的范圍內，濃度低于0.22mg/ml3從冷凍干燥實驗獲得的數(shù)據(jù)還在模擬胃液中評價了形式a的溶解度并觀察到為52mg/ml。在水性緩沖液中在37℃下，觀察到形式a的溶解度為70mg/ml(在ph1.0中)、26mg/ml(在ph4.5中)和6mg/ml(在ph6.5中)。在第二溶解度研究中，在25℃和37℃下在水、ph1.0緩沖液(0.1nhcl)、ph4.5乙酸鹽緩沖液、ph6.5磷酸鹽緩沖液和模擬胃液sgf(在37℃下)中一式三份測定形式a和b的溶解度。對于每種介質，向標準1.8ml螺旋帽小瓶充入約40mg的原料、400μl溶劑和磁力攪拌棒(在氯仿和二氯甲烷的情況下，使用200μl溶劑)。隨后將小瓶閉合并在相應溫度下在攪拌下平衡24小時。將液體部分用注射器取回并過濾(0.5微米過濾器)；將分離的母液稀釋為根據(jù)校正曲線所選的兩種稀釋液。經由hplc分析(dad)測定稀釋的溶液中的api的量。從化合物布格替尼于50％水/50％乙腈/0.1％tfa中的兩種獨立制備的原液獲得校正曲線。隨后，通過xrpd測量分離的固體為濕的以確認固體形式，測量其溶解度。在表8中，列出了分離的漿液的固體形式。形式a在所有介質中保持穩(wěn)定，而形式b在實驗中在25℃下轉化為水合形式d和/或c并且在實驗中在37℃下轉化為形式a。在后一溫度下和水中，形式b轉化為水合物c和d，并且在剩余的介質中不轉化為a。不可測量形式b的溶解度，因為其轉化為其它固體形式。在相同的表中顯示的平均溶解度值是指初始放置的形式b轉化為的固體形式。因此，不可能測量形式b的溶解度但可測量形式c(和c+d)的溶解度。將溶解度值在圖29中作圖。與堿性介質相比，在酸性介質中的溶解度更佳。表8.在溶解度研究結論處獲得的形式在第三溶解度研究中，如表9所示在不同的緩沖溶液中測量形式a。表9：緩沖液中的形式a的溶解度測量1期：可行性研究進行可行性測試以試圖獲得非晶形原料，其可用于本研究的2期部分的一些結晶技術中。采用了兩種技術，即研磨和冷凍干燥。以下呈現(xiàn)了結果。研磨。以30hz的頻率在兩個不同的持續(xù)時間(30和60min)下對形式a的樣品進行兩種研磨實驗。其非晶形含量隨著時間增加，但它們的純度在約100％下是穩(wěn)定的。還進行了經由研磨實驗進行的機械應力，其研磨時間為2、3、4和5個小時。類似地，在化學純度不降低的情況下非晶形含量增加。冷凍干燥。如表10所述，用形式a的樣品進行六種冷凍干燥實驗。樣品1、2和4大部分保持結晶，但樣品3和5是非晶形的且含有約15-16％殘余溶劑。樣品6是非晶形的且含有約7％殘余溶劑。使用該方法產生形式e和f。然而，由于可變形式和溶劑化，不另外采用冷凍干燥獲得非晶形布格替尼。表10：布格替尼形式a的冷凍干燥可行性研究1期：壓縮對布格替尼形式a進行壓縮測試以確定壓力誘導的相轉化或結晶度的丟失是否發(fā)生。所用的壓力機為阿特拉斯手冊25噸液壓機(atlasmanual25tonhydraulicpress)(來自specac)。在每種情況下以3和6噸/cm2進行實驗一分鐘。通過xrpd測量壓制的固體，并且在xrpd譜圖中未揭示相轉變或峰位移。測定經受壓縮測試的兩個樣品的hplc純度與原料的hplc純度相當。1期：固有溶出速率為了測量固有溶出速率(idr)，使用迷你-idr壓縮系統(tǒng)(pion/heathscientific)將原料壓片。為了制備片劑，將約11mg的材料在鈍化不銹鋼模的圓柱形洞中壓制為均勻平面，其暴露的面積為0.072cm2。施加的壓力為約50巴，持續(xù)3-5min。將樣品模插入在其基部含嵌入式磁力攪拌棒的圓柱鐵氟龍轉盤載運器(cyclindricalteflonrotatingdiskcarrier)中。將模/攪拌器組件置于平底玻璃小瓶中，準備好用于溶出分析。在20ml溶劑(介質)中測量溶出速率，并且紫外線計的路徑長度為2mm。在測量期間施加的攪拌速度為100rpm。在20℃和37℃下進行測量。為了從粉狀樣品測定溶出速率，稱量約5mg的布格替尼(形式a或b)至5ml溶出小瓶中并將溶出探針插入小瓶中。隨后，在開始測量的同時添加4ml水。持續(xù)20小時記錄濃度。在第一系列中，一式一份(monoplicate)測定形式a和b的idr。在25℃和37℃下在水、ph1.0(0.1nhcl)緩沖液、ph6.8磷酸鹽緩沖液和模擬胃液sgf中進行測量。在圖30-37中，對idr作圖以用于形式與相同介質之間以及各種介質與相同形式之間的比較。各種介質中形式a和b的每種的idr隨著介質酸性增加而增加(參見圖34-37)。ph1.0和sgf中的形式a的固有溶出速率測量顯示在5min內，可到達大約0.25mg/ml的濃度。此表明在胃中，可溶解連同200ml杯水的約50mg的形式a(數(shù)目僅是說明性的)。此外，idr實驗顯示形式a當在水、sgf和ph1.0水性緩沖液中漿化時，保持穩(wěn)定。基于那些結果，預期在胃中沒有轉化發(fā)生。在數(shù)種情況下，結果是違反常理的。這些結果與以下相關：(1)與在37℃下的溶出速率相比，化合物在25℃下的溶出速率更高(在于水和ph6.5緩沖液中的形式a的情況下–對于前3-4min–和在于ph6.5緩沖液中的形式b的情況下–在整個范圍內)，而預期在37℃下的idr將為最高；和(2)在ph6.5緩沖液下，與形式b的idr相比，形式a的idr更高，而基于形式a和b的相對穩(wěn)定性人們預期相反。為了進一步研究這些結果，再進行兩個系列的實驗：(a)在水中在25℃下和在ph6.5緩沖液中在25℃和37℃下測量(以一式一份)形式a和b的idr；和(b)在25℃下在水和ph6.5緩沖液中一式三份地測量形式a的idr。將這些另外的實驗的結果在圖38-42中作圖。就第一觀察(與在37℃下的idr相比在25℃下形式a的idr)而言，可作出以下評論：圖30：在水中在25℃下形式a的idr在前3分鐘似乎更高。該結果的一種可能性是片劑晶粒的脫離，這增加了濃度。此后，形式a和b兩者的濃度在37℃下更高，這是如所預期的。然而，于水中在兩個溫度下形式a的idr的再測量顯示了相當?shù)目勺冃?圖38a/b)。該結果的一種可能性是低濃度，這使得測量結果對測量條件更靈敏。圖31：類似地，在25℃下于形式a和b兩者的ph1.0緩沖液中的idr似乎更高，一種可能性是片劑晶粒的脫離，如在兩種情況下濃度(在約1min時)大幅增加所指示。不對高于0.25mg/ml的濃度作圖，因為檢測器在約這些值下達到飽和。圖32a/b：在前4min，在ph6.5緩沖液中在25℃下形式a的idr似乎高于在37℃下的idr，一種可能性是片劑晶粒的脫離；4min后，在37℃下的idr變得更高。然而，在ph6.5緩沖液中形式a的idr的再測量顯示，與在25℃下的速率相比在37℃下速率更高(圖39a/b)。形式b的idr似乎在25℃下更高，然而在兩個溫度下形式b的濃度似乎穩(wěn)定。在ph6.5緩沖液中形式b的idr測量重復的情況下，在第二系列的實驗中，結果顯示在37℃下的idr比在25℃下的idr更高(圖40a/b)。然而，可能在測量中存在可變性，這也可能是由于低濃度導致的，低濃度使得測量值對測量條件更靈敏。在第二系列的idr測量中研究以下觀察結果：形式a似乎比形式b溶解更快(圖32a/b)。在圖41中，對在25℃下形式a和b的所有idr測量作圖：第二系列的實驗顯示3min后，形式b的濃度最高，這是預期的。在3min之前，在數(shù)種情況下觀察到濃度的大幅增加，表明晶粒從片劑脫離。在圖42a/b中，對在37℃下的形式a和b的所有idr測量作圖：第二系列的實驗顯示在約1min后，形式b的濃度最高。應注意，在于水和ph6.5緩沖液中的形式a和b的idr的情況下，在25和37℃兩者下，濃度值非常低，使得記錄的值對測量條件非常靈敏。與在更高濃度下的測量相比，在這些濃度下的測量傾向于變化至更大的程度。這些idr值應被認為是指示性的而非絕對的。圖33a/b：對于前5min，在sgf中在25℃下形式a的idr比在37℃下的idr似乎更高，可能由于在測量開始時片劑晶粒脫離，這增加了濃度。此后，在25和37℃兩者下形式a的idr似乎類似。如所預期，形式b的idr在37℃下比在25℃下更高。在ph1.0緩沖液和sgf中，形式a和b兩者和在兩個溫度下的idr相當(參見圖31和圖33a/b)。在約0.3mg/ml的濃度下，檢測器接近飽和。圖34：根據(jù)在25℃下在ph1.0、4.5和6.5的水和水性緩沖液中的idr實驗，增加濃度的形式a對時間的曲線。圖35：根據(jù)在37℃下在ph1.0、4.5和6.5的水和水性緩沖液中的idr實驗，增加濃度的形式a對時間的曲線。圖36：根據(jù)在25℃下在ph1.0、4.5和6.5的水和水性緩沖液中的idr實驗，增加濃度的形式b對時間的曲線。圖37：根據(jù)在37℃下在ph1.0、4.5和6.5的水和水性緩沖液中的idr實驗，增加濃度的形式b對時間的曲線。為了測量從粉末的溶出速率，僅在水中在37℃下對形式a和b進行測試，因為形式a和b的溶解度足夠低以允許檢測。在圖43a/b中，對形式a和b的濃度對時間作圖。在兩種情況下，在約10min內，濃度達到“最大”并且此后溶出減緩。在10min與20h之間，形式a的濃度幾乎加倍(從0.07至0.14mg/ml)。對于形式b，在10min與260min之間，觀察到濃度降低；此后，濃度再次增加以在實驗結束時達到與10min時的值稍微高的值。濃度增加可能與形式b轉化為可重新溶解的形式d相關聯(lián)。由于在約0.3mg/ml下檢測器飽和，不令人信服地鑒定了形式b的最大濃度。2期：多晶型物鑒定使用接近300種不同的條件以毫升(ml)規(guī)模進行布格替尼的多晶型物篩選實驗，并且也以微升規(guī)模使用接近200種不同的條件進行。施加六種不同的結晶程序：(1)冷卻-蒸發(fā)；(2)蒸發(fā)結晶；(3)蒸汽暴露；(4)使用熱過濾的冷卻結晶；(5)使用抗溶劑添加的沖擊結晶；(6)漿化；(7)蒸汽擴散至溶液中；(8)蒸汽擴散至固體上；(9)研磨；(10)熱循環(huán)；(11)vt-xrpd；(12)vh-xrpd；(13)dvs；和(14)脫水。在完成篩選實驗后，收集材料并通過xrpd和電子成像分析。冷卻-蒸發(fā)結晶實驗在96孔板中采用24種不同的溶劑和溶劑混合物、2個濃度和2個溫度曲線，進行表11-14中顯示的μl規(guī)模的冷卻-蒸發(fā)實驗。在每個孔中，稱量4mg形式a。然后，添加篩選溶劑以達到大約40mg/ml或80mg/ml的濃度。將每個孔單獨密封的板置于crystalbreedertm中以經歷如下表10中所述的溫度曲線。然后將板置于真空下并在200毫巴和/或5毫巴下蒸發(fā)數(shù)天，然后通過xrpd和電子成像分析。在表12-14中給出獲得的最后形式。表11：冷卻-蒸發(fā)結晶參數(shù)表12：冷卻-蒸發(fā)結晶實驗結果：t1和t2曲線表13：冷卻-蒸發(fā)結晶實驗結果：t曲線3表14：冷卻-蒸發(fā)結晶實驗結果：t曲線4蒸發(fā)結晶實驗采用布格替尼形式a和30種不同的溶液。在小瓶中，稱量20mg材料并添加1000μl的給定溶劑。在室溫下攪拌最多3小時后，在室溫下蒸發(fā)溶劑(在200毫巴下持續(xù)120h，然后5毫巴持續(xù)48小時)。如表15所示，通過xrpd和電子成像分析獲得的干固體。表15：蒸發(fā)結晶實驗蒸汽暴露實驗如表16所示，在二十種溶劑中研究形式a在暴露于溶劑蒸汽之后的穩(wěn)定性。稱量約20mg的布格替尼形式a至1.8ml小瓶中。將小瓶開口防止并置于含2ml溶劑的密閉的40ml小瓶中。在室溫下，將材料暴露于溶劑蒸汽中兩周。在實驗時間結束時，收獲濕和干的固體，并通過xrpd和電子成像分析。表16：蒸汽暴露實驗使用熱過濾實驗的冷卻結晶使用熱過濾的冷卻結晶方法包括34種溶劑和溶劑混合物。通過在60℃下攪拌布格替尼于1300μl的給定溶劑或混合物中的漿液一小時制備過飽和溶液。隨后，通過過濾將液體與固體分離。將溶液置于晶體16tm儀器中以經歷以下冷卻曲線。將樣品升溫至60℃并保持60min，然后以1℃/h的速率冷卻直至達到5℃。然后將樣品保持在此溫度下持續(xù)48h。在每個實驗中，在熱循環(huán)曲線結束時，未觀察到沉淀。在200毫巴下蒸發(fā)溶劑104小時和在5毫巴下蒸發(fā)溶劑70小時。在數(shù)種情況下，在5毫巴下的蒸發(fā)繼續(xù)約400小時，而在一些其它情況下，在溶劑蒸發(fā)后未獲得產量。通過xrpd和電子成像分析所有獲得的固體。表17提供施加的結晶條件和相應獲得的固體形式。表17：使用熱過濾實驗的冷卻結晶使用抗溶劑添加的沖擊結晶在沖擊-結晶實驗中，使用6種不同的溶劑和24種不同的抗溶劑，施加了34種不同的結晶條件(參見表17)。正向進行抗溶劑添加實驗。對于每種溶劑，制備原液，在每種情況下布格替尼的濃度在環(huán)境溫度下在平衡24小時、之后過濾后達到飽和。對于每個實驗，添加抗溶劑至每個溶劑小瓶，溶劑與抗溶劑的比率為1:0.25。在無沉淀發(fā)生的情況下，該比率增加至1:1，并且如果再次無沉淀發(fā)生，比率增加至1:4，添加(直至第三添加)之間的等待時間為60分鐘且第三添加和第四添加之間的等待時間為35分鐘。當沒有結晶發(fā)生或無足夠的固體從分離中沉淀時，將樣品保持在5℃下持續(xù)17小時。將沉淀的固體通過離心和傾析從液體分離。當不可施加傾析時，使用巴斯德吸管(pasteur’spipettes)小心地移除液體。將固體在200毫巴下干燥17小時并通過xrpd和電子成像分析。在無沉淀發(fā)生的情況下，在200毫巴下蒸發(fā)溶劑17小時，之后降低真空至5毫巴。通過xrpd和電子成像分析所有獲得的固體。將含最終固體的測量板在環(huán)境溫度下貯藏5周。通過xrpd再次評估固體形式。表18中的箭頭指示在貯藏期間形式是否改變。表18.使用抗溶劑添加的沖擊結晶實驗*ml＝來自母液；**無產量；***施加兩次添加；****從液體挑選的單晶漿化實驗在室溫(20℃)和40℃下，使用34種溶劑，用布格替尼進行總共68個漿化實驗。在所有情況下，使用250μl的溶劑體積。將漿液攪拌兩周。在漿化時間結束后，將小瓶離心并將固體和母液分離。通過xrpd和電子成像分析濕和干的固體。然后將測量板貯藏在環(huán)境條件下3-4周，并獲得固體的另一個xrpd，任何形式改變通過箭頭顯示。表19a和19b概述了實驗條件和獲得的固體形式表19a：在20℃下的漿化實驗*在該實驗中，在14天后固體溶解表19b：在40℃下的漿化實驗*在該實驗中，在14天后固體溶解在第二組漿化實驗中，稱量相同量的形式a和形式b至1.8ml小瓶中，并裝載攪拌棒。在添加溶劑后，將漿液在攪拌下置于25℃和50℃下。在2、4和14天的時間點對來自漿液的材料取樣(按照溶劑和按照溫度從相同的小瓶取樣)。通過xrpd和電子成像分析濕的這些材料。如表20中所示，在所有有機溶劑中和水中在37℃下形式b轉化為形式a。在水中在25℃下在2和4天后取樣顯示固體是形式a和七水合形式d的混合物。該觀察指示在水性環(huán)境中形式b轉化為形式d且形式a保持穩(wěn)定。在第14天取樣期間，僅形式a存在，指示與形式d相比，其在水中的更高穩(wěn)定性。表20：漿化實驗蒸汽擴散中溶液中實驗對于蒸汽擴散至溶液中實驗，在室溫下將布格替尼的飽和溶液暴露于抗溶劑蒸汽兩周。將飽和溶液的等份試樣轉移至小瓶，將其開口放置并置于含抗溶劑的密閉容器中(參見表20)。兩周后，評價樣品的固體形成。當固體存在時，將液體與固體分離，然后將固體在完全真空下干燥。在未觀察到沉淀的情況下，將溶解放置在5℃下過夜以促進沉淀。如果無固體存在，則在200毫巴下蒸發(fā)液體75小時，或者如果仍然無固體存在，則將液體在10毫巴下再蒸發(fā)最多10天。通過xrpd和電子成像干分析所有獲得的固體。表21提供實驗條件和獲得的相應固體形式。表21：蒸汽擴散至溶液中實驗*在蒸發(fā)后無產量蒸汽擴散至固體上實驗對于34個蒸汽擴散至固體上實驗，通過研磨原料4小時制備非晶形布格替尼。將含非晶形布格替尼的小瓶開口放置并置于含2ml溶劑的密閉40ml小瓶中(參見表21)。在室溫下將非晶形布格替尼暴露于溶劑蒸汽兩周。在實驗時間結束時，收獲濕和干的固體并通過xrpd和電子成像分析。對于施加的結晶條件和獲得的相應固體形式參見表22。表22.蒸汽擴散至固體上溶劑輔助的研磨實驗在溶劑輔助的研磨實驗中，將少量的溶劑添加至固體布格替尼，其在含2個不銹鋼研磨球的不銹鋼小瓶中經機械研磨。以這種方式，研究17種不同的溶劑。通常，稱量30mg原料至研磨小瓶中并添加10μl溶劑至小瓶。在30hz下進行60min研磨實驗。隨后，收集樣品并通過xrpd和電子成像分析。對于施加的結晶條件和相應獲得的固體形式參見表23。表23：溶劑輔助的研磨實驗熱循環(huán)實驗在室溫下制備原料于溶劑中的總共33種漿液和1種溶液(氯仿)。將混合物置于crystal16tm中以經歷以下溫度曲線：1.在攪拌(500rpm)下以5℃/h的速率加熱直至達到40℃2.在攪拌(200rpm)下以5℃/h的速率冷卻直至5℃3.在5℃下老化30min4.重復8個循環(huán)在循環(huán)程序完成后，通過離心分離固體與母液、在200毫巴下干燥48小時(2-乙氧基乙醇，持續(xù)283小時)并通過xrpd和電子成像分析。對于施加的結晶條件和獲得的相應固體形式，參見表24。在環(huán)境條件下貯藏測量板5周后通過xrpd再測量后獲得箭頭(→)后的固體形式(或混合物)。表24：熱循環(huán)實驗可變溫度xrpd實驗在達到靶溫度(在約10min內)后幾乎立即收集形式a、b、c和d的數(shù)據(jù)。對于形式a，用于實驗中的溫度是25、40、60、100、120、140、150、160、170、180、190和200℃。按照溫度的數(shù)據(jù)收集持續(xù)20min，并且之間的穩(wěn)定時間是10min。對形式a收集的可變溫度xrpd數(shù)據(jù)不揭示任何相轉化。僅觀察到峰位移有助于熱膨脹。對于形式b，用于實驗中的溫度是25、40、60、100、120、140、150、155、160、165、170、180和190℃。按照溫度的數(shù)據(jù)收集持續(xù)45min，并且之間的穩(wěn)定時間是10min。在150℃下，觀察到部分轉化為形式a，并且在155℃下的轉化完全。此后，形式a在剩下的溫度曲線下保持穩(wěn)定。對于形式c，用于實驗中的溫度是25、40、60、70、80、100、120、140、150、155、160、165、170、175、180、190和200℃。按照溫度的數(shù)據(jù)收集持續(xù)40min，并且之間的穩(wěn)定時間是10min。形式c在高于25℃的溫度下不穩(wěn)定。到第一測量時，材料已經部分轉化為脫水形式b。此后，固體形式轉化類似在形式b的vt-xrpd實驗中觀察到的那些轉化，其差異是形式b轉化為形式a已經在120℃下開始。盡管在相同的溫度(155℃)下完成轉化。再次，在冷卻后未觀察到相轉變。再次，在冷卻后未觀察到相轉變。對于形式d，用于實驗中的溫度是25、35、45、55、65、75、85、100、120、140、150、155、160、165、170、175、180、190和200℃。數(shù)據(jù)收集持續(xù)10min，對于溫度25-85℃，穩(wěn)定時間為1min和40min，對于溫度100-25℃穩(wěn)定時間為10min?？勺儨囟葂rpd確認七水合形式d在高于25℃的溫度是不穩(wěn)定的。的確，在第一測量后，形式d已經轉化(部分)為水合形式c(在35℃下)并且在45℃下轉化為脫水形式b。此后，固體形式轉化類似在形式c的vt-xrpd實驗中觀察到的那些轉化：在120℃下形式b轉化(部分)為形式a。在150℃下轉化完成。在冷卻后未觀察到相轉變?？勺儩穸?xrpd實驗相對濕度從起始量增加，提升至最大，然后干燥回最小值。數(shù)據(jù)收集時間是每一步41min，即相對濕度平衡后開始的時間。對于形式a，收集的形式a的xrpd譜圖不顯示任何相轉變，既不在30℃下也不在60℃下。在特定的峰中，在約60％rh開始，僅觀察到一些小但顯著的峰位移(0.03°2θ數(shù)量級)。峰位移在約30％的rh下是可逆的。然后將形式a的樣品暴露于80％rh持續(xù)15h。在90min后峰位移發(fā)生，并且位移的程度在整個暴露期間在80％rh下保持恒定持續(xù)15h。在返回至10％rh后，峰位移至其原始位置。為了研究吸附的水的量，使形式a的新樣品在80％下暴露2h并且測量該樣品的tgms。tgms熱譜圖顯示對應于0.1個水分子的0.35％的質量損失。對于形式b，在30℃下測量相對濕度。測量的rh％值是10、30、50、60、65、70、75和80％。吸附后，形式b轉化為水合形式c，在約65％rh下開始。在80％rh下，完成轉化為形式c。在脫附后，形式c脫水為形式b，在約30％rh下開始。在10％rh下，完成轉化為形式b。對于形式c，一種水合物，在30℃下測量相對濕度。在最大rh下開始進行實驗并進行脫水，然后再水合回最大值。測量的rh％值是10、15、20、25、30、35、40、60和80％。在脫附后，形式c脫水為形式b，在約25％rh下開始。在10％rh下，完成轉化為形式b。在吸附后，形式b轉化為形式c，在約60％rh處開始。在80％rh下，完成轉化為形式c。結果與形式b的相應實驗一致。對于形式d，一種水合物，在30℃下測量相對濕度。在最大rh下開始進行實驗并脫水，然后再水合回最大值。測量的rh％值是10、15、20、25、30、35、40、60和80％。盡管試圖具有新鮮制備的形式d，甚至在80％rh下的首次測量顯示固體已經部分地轉化為形式c。此后，固體轉化為水合形式c并且最終轉化為無水形式b，如已在形式b和c的vh-xrpd測量中所觀察到的。脫附后，七水合形式d轉化為水合形式c。形式c脫水為形式b，在約20％rh下開始。在10％rh下，形式b的轉化完全。吸附后，形式b轉化為形式c，在約40％rh下開始。在80％rh下，形式c的轉化完全。固體不水合為形式d，因為80％的相對濕度不足夠；對于轉化為形式d，可采用在95％的相對濕度下的暴露。動態(tài)蒸汽吸附實驗在三個dvs實驗中，相對濕度如下變化：實驗1：5％→95％→65％rh實驗2：5％→95％→5％rh實驗3：5％→95％rh實驗4：0％達6h→5％達1h→15％達1h→經2h，25-85％梯度→95達5hrh對于實驗1，在吸附期間，形式b在45–95％rh之間吸附對應于2.26個水分子的水質量，如圖44所示。脫附至65％rh后，獲得的水質量仍然幾乎恒定。固體的xrpd測量顯示其是水合形式c。另外獲得的水質量可由于吸附在材料表面上所導致。對于實驗2，在吸附期間觀察到兩步水質量增加，如圖45所示。在第一步中，45–85％rh之間，觀察到對應于2.1個水分子的6.45％質量變化。該數(shù)據(jù)與水合形式c在該階段形成一致。在第二步中，85％與95％rh之間，達到16.7％的總質量變化。在脫附期間在85％rh下觀察到質量另外增加17.4％。在脫附期間質量持續(xù)增加表明在95％rh下在一小時內未達到平衡，并且在濕度降低期間水吸附繼續(xù)至少直至85％rh。重量的最大變化對應于5.6個水分子。該數(shù)據(jù)與七水合形式d在最大rh下(部分)形成一致。在兩步脫附期間，質量變化在達約75％rh時大致穩(wěn)定，并且此后其降低至約5.2％。后一種重量變化對應于約1.7個水分子。在此階段，該數(shù)據(jù)與水合形式c形成一致。此后且直至約25％rh，增加的質量降低至4.2％,對應于1.4個水分子。該數(shù)據(jù)與水合形式c與無水形式b的混合物形成一致。此后，在25％至15％rh之間，在一步中損失增加的水。在吸附-脫附循環(huán)結束時材料的xrpd顯示其是形式b和c的混合物。對于實驗3，dvs指示如圖46所示的兩步水吸附。在第一步(45-85％rh之間)期間的質量變化是對應于1.8個水分子的5.59％。在95％rh下總的重量變化是對應于5.15個水分子的15.88％。在循環(huán)后固體的xrpd測量系那是其是形式b+c。對于實驗4，水質量增加或損失的測量值與預期的相應水分子之間的偏差可歸因于以下事實：在達到事件平衡之前進行測量。因此，在該實驗中，修改相對濕度曲線以研究在每一步的更長平衡時間的影響。如圖47所示，最大質量變化是對應于7.2個水分子的22.2％。在循環(huán)后材料的xrpd譜圖是形式c+d。形式a和b的水合研究在室溫下在水、ph1.0的hcl緩沖液(0.1nhcl)和sgf(對于形式a)中進行形式a和b(分別地)的漿化。在45min、1.5h、15h、48h和10天(并非在sgf中)后，收獲固體并通過xrpd測量濕固體。形式a甚至在于水和hcl緩沖液中漿化10天或在sgf中漿化1.5h后保持穩(wěn)定。在45min后，形式b轉化為七水合物形式d，其至少10天保持穩(wěn)定。在單獨的實驗中，當形式b暴露于90％rh一天時，材料轉化為形式c和d的混合物。形式c和d的脫水在表25中，連同最終固體形式呈現(xiàn)形式c的干燥條件列表。在環(huán)境壓力下，形式c似乎在30℃下在1.5小時后穩(wěn)定，而在40℃下其在一小時內轉化為形式b。在表26中，呈現(xiàn)形式d的干燥工藝列表。在5毫巴壓力和在60℃下的形式d導致在24h后形式b形成。在一些情況下，甚至在5天干燥后，在xrpd譜圖上可見少量的形式c。該觀察可歸因于不同的顆粒形態(tài)(細顆粒對附聚物/聚集物)。在60℃下和在50毫巴壓力下，形式d在86h后轉化為形式b+c的混合物且在110h后轉化為形式b。通常，根據(jù)時間和壓力，形式b和c發(fā)生。表25.形式c的脫水.溫度(℃)0.5h1h1.5h4.5h20c-c-30c-c-40-b-b表26.形式d的脫水在表27中，連同它們結晶的結晶方法和相關溶劑，給予布格替尼的固體形式的出現(xiàn)。該表提供超過600個實驗的結果，其濕和/或干固體形式通過xrpd測量(如單獨實驗，濕和干計數(shù))。在八種情況下，由于低產率未進行形式指定。在環(huán)境條件下貯藏測量板數(shù)周(2-5周)，然后通過xrpd再測量之后獲得箭頭之后的固體形式。表27：布格替尼固體形式的概述iii.藥物組合物在一些實施方案中，本公開提供藥物組合物，其包含至少一種布格替尼的晶形和至少一個選自藥學上可接受的載體、藥學上可接受的溶媒和藥學上可接受的賦形劑的組分。在一些實施方案中，至少一種布格替尼的晶形以治療有效量存在。在一些實施方案中，至少一種布格替尼的晶形是大體上純的。在一些實施方案中，至少一種布格替尼的晶形選自形式a、形式b、形式c、形式d、形式e、形式f、形式g和形式h。在一些實施方案中，結晶布格替尼是形式a。在一些實施方案中，藥物組合物的單位劑型包含為api的布格替尼的單晶形式。在一些實施方案中，本公開提供由一種布格替尼的晶形組成的藥物組合物。在一些實施方案中，本公開提供由一種布格替尼的晶形和至少一種選自藥學上可接受的載體、藥學上可接受的溶媒和藥學上可接受的賦形劑的組分組成的藥物組合物。在一些實施方案中，本公開提供基本上由一種布格替尼的晶形和任選的至少一種選自藥學上可接受的載體、藥學上可接受的溶媒和藥學上可接受的賦形劑的組分組成的藥物組合物。在一些實施方案中，本公開提供通過組合至少一種布格替尼的晶形和至少一種選自藥學上可接受的載體、藥學上可接受的溶媒和藥學上可接受的賦形劑的組分而產生的藥物組合物。在一些實施方案中，藥物組合物的單位劑型包含超過一種的布格替尼晶體形式。在一些實施方案中，組合物中超過50％、超過70％、超過80％、超過90％、超過95％或超過99％的布格替尼呈單一晶形。在一些實施方案中，布格替尼的單一晶形選自形式a、形式b、形式c、形式d、形式e、形式f、形式g和形式h。在一些實施方案中，布格替尼的單一晶形是形式a。在一些實施方案中，一種或所有晶形是大體上純的。例如，在一些實施方案中，藥物組合物包含大體上純的布格替尼的形式a和至少一種選自藥學上可接受的載體、藥學上可接受的溶媒和藥學上可接受的賦形劑的組分。在一些實施方案中，藥物組合物包含布格替尼的形式a和形式b及至少一種選自藥學上可接受的載體、藥學上可接受的溶媒和藥學上可接受的賦形劑的組分。其它實施方案是該主題的變型，其將為本領域的普通技術人員在閱讀本公開后所顯而易知。例如，在一些實施方案中，藥物組合物可包含形式a和至少一種選自形式b、c、d、e、f、g、h、j和k的另外的布格替尼晶形及至少一種選自藥學上可接受的載體、藥學上可接受的溶媒和藥學上可接受的賦形劑的組分。至少一種組分可由本領域的普通技術人員容易地選自，并且可通過施用模式確定。適合的施用模式的說明性且非限制性實例包括經口、經鼻、胃腸外、局部、經皮和經直腸。本文公開的藥物組合物可采取本領域的技術人員可認為是適合的任何藥物形式。適合的藥物形式的非限制性實例包括固體、半固體、液體和凍干制劑，諸如片劑、粉劑、膠囊劑、栓劑、混懸劑、脂質體和氣霧劑。在一些實施方案中，藥物組合物還任選地包含至少一種另外的治療劑。在一些實施方案中，如本文公開的化合物可施用給經歷一種或多種其它治療干預(如克唑替尼或其它激酶抑制劑、干擾素、骨髓移植、法尼基轉移酶抑制劑、二磷酸鹽、沙利度胺、癌癥疫苗、激素療法、抗體、放射等)的對象。例如，在一些實施方案中，如本文公開的化合物可用作與至少一種另外的治療劑(諸如，例如抗癌劑)組合療法的組分，實施至少一種另外的治療劑于如本文公開的化合物一起或與其分開配制。如本文所用，術語“如本文公開的化合物”是指至少一種選自本文公開的那些的布格替尼的晶形(即形式a、b、c、d、e、f、g、h、j和k)和非晶形布格替尼。如本文公開的化合物可作為單一活性劑存在于藥物組合物中或者可與至少一種另外的活性劑(其可為另一種形式或非晶形布格替尼)或者另一種非-布格替尼化合物組合。在一些實施方案中，本文公開的藥物組合物可經特別配制用于以固體或液體形式施用，包括作為非限制性實例適用于以下的那些：經口施用，例如浸液(水性或非水性溶液或混懸劑)、片劑(如靶向經頰、舌下和全身吸附的那些)、膠囊劑、團注劑、粉劑、顆粒劑、糊劑(用于施加至舌頭和十二指腸內途徑)；胃腸外施用，包括靜脈內、動脈內、皮下、肌內、血管內、腹腔內或輸注，作為例如無菌溶液、無菌混懸劑或持續(xù)釋放的制劑；局部施加，例如施加至皮膚的乳膏劑、軟膏劑、控制釋放貼劑或噴霧；經陰道或直腸內，例如以陰道栓、乳膏劑、支架或泡沫劑；舌下；經眼；經肺；通過導管或支架的局部遞送；鞘內或經鼻?？稍诒疚墓_的藥物組合物中采用的適合載體的非限制性實例包括水、乙醇、多元醇(諸如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、植物油(諸如橄欖油)、可注射的有機酯(諸如油酸乙酯)及其混合物。例如，可以通過使用包衣材料(諸如卵磷脂)、通過維持所需的粒度(在分散體的情況下)以及通過使用表面活性劑來維持適當?shù)牧鲃有?。在一些實施方案中，本文公開的組合物還包含至少一種選自防腐劑、潤濕劑、乳化劑、分散劑、潤滑劑、抗氧化劑、抗細菌劑、抗真菌劑(如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等)、等滲劑(如糖、氯化鈉等)和能夠延緩吸附的試劑(如單硬脂酸鋁、明膠等)的佐劑。制備本文公開的組合物的方法可例如包括將至少一種如本文公開的化合物和其它組分(諸如，例如化療劑和/或載體)締合。在一些實施方案中，組合物通過以下制備：均勻且密切地將如本文公開的化合物與至少一種選自液體載體的載體締合，然后如果需要將產品成型。此類藥物組合物的制備是本領域中所熟知的。參見，如anderson,philipo.；knoben,jamese.；troutman,williamg,編輯,handbookofclinicaldrugdata,第10版,mcgraw-hill,2002；pratt和taylor,編輯,principlesofdrugaction,第3版,churchilllivingston,newyork,1990；katzung,編輯,basicandclinicalpharmacology,第9版,mcgrawhill,2003；goodman和gilman,編輯,thepharmacologicalbasisoftherapeutics,第10版,mcgrawhill,2001；remington’spharmaceuticalsciences,第20版,lippincottwilliams&wilkins.,2000；martindale,theextrapharmacopoeia,第32版(thepharmaceuticalpress,london,1999)；其全部通過引用以其整體并入。除非在任何常規(guī)介質與本文提供的化合物不相容時，諸如通過產生任何不合需要的生物效應或另外以有害的方式與藥學上可接受的組合物的任何其它組分相互作用，否則賦形劑的使用涵蓋于本發(fā)明的范圍內。在一些實施方案中，公開的藥物組合物中的布格替尼的濃度是小于100％、約90％、約80％、約70％、約60％、約50％、約40％、約30％、約20％、約19％、約18％、約17％、約16％、約15％、約14％、約13％、約12％、約11％、約10％、約9％、約8％、約7％、約6％、約5％、約4％、約3％、約2％、約1％、約0.5％、約0.4％、約0.3％、約0.2％、約0.1％、約0.09％、約0.08％、約0.07％、約0.06％、約0.05％、約0.04％、約0.03％、約0.02％、約0.01％、約0.009％、約0.008％、約0.007％、約0.006％、約0.005％、約0.004％、約0.003％、約0.002％、約0.001％、約0.0009％、約0.0008％、約0.0007％、約0.0006％、約0.0005％、約0.0004％、約0.0003％、約0.0002％或約0.0001％w/w、w/v或v/v。如本文所用，“約”意指修改±10％的值。在一些實施方案中，公開的藥物組合物中布格替尼的濃度大于約90％、約80％、約70％、約60％、約50％、約40％、約30％、約20％、約19.75％、約19.50％、約19.25％約19％、約18.75％、約18.50％、約18.25％、約18％、約17.75％、約17.50％、約17.25％、約17％、約16.75％、約16.50％、約16.25％、約16％、約15.75％、約15.50％、約15.25％、約15％、約14.75％、約14.50％、約14.25％、約14％、約13.75％、約13.50％、約13.25％、約13％、約12.75％、約12.50％、約12.25％、約12％、約11.75％、約11.50％、約11.25％、約11％、約10.75％、約10.50％、約10.25％、約10％、約9.75％、約9.50％、約9.25％、約9％、約8.75％、約8.50％、約8.25％、約8％、約7.75％、約7.50％、約7.25％、約7％、約6.75％、約6.50％、約6.25％、約6％、約5.75％、約5.50％、約5.25％、約5％、約4.75％、約4.50％、約4.25％、約4％、約3.75％、約3.50％、約3.25％、約3％、約2.75％、約2.50％、約2.25％、約2％、約1.75％、約1.50％、約1.25％、約1％、約0.5％、約0.4％、約0.3％、約0.2％、約0.1％、約0.09％、約0.08％、約0.07％、約0.06％、約0.05％、約0.04％、約0.03％、約0.02％、約0.01％、約0.009％、約0.008％、約0.007％、約0.006％、約0.005％、約0.004％、約0.003％、約0.002％、約0.001％、約0.0009％、約0.0008％、約0.0007％、約0.0006％、約0.0005％、約0.0004％、約0.0003％、約0.0002％或約0.0001％w/w、w/v或v/v。如本文所用，“約”意指修改±10％的值。在一些實施方案中，公開的藥物組合物中的布格替尼的濃度在以下范圍內：約0.0001％至約50％、約0.001％至約40％、約0.01％至約30％、約0.02％至約29％、約0.03％至約28％、約0.04％至約27％、約0.05％至約26％、約0.06％至約25％、約0.07％至約24％、約0.08％至約23％、約0.09％至約22％、約0.1％至約21％、約0.2％至約20％、約0.3％至約19％、約0.4％至約18％、約0.5％至約17％、約0.6％至約16％、約0.7％至約15％、約0.8％至約14％、約0.9％至約12％、約1％至約10％w/w、w/v或v/v、v/v。如本文所用，“約”意指修改±10％的值。在一些實施方案中，公開的藥物組合物中的布格替尼的濃度在以下范圍內：約0.001％至約10％、約0.01％至約5％、約0.02％至約4.5％、約0.03％至約4％、約0.04％至約3.5％、約0.05％至約3％、約0.06％至約2.5％、約0.07％至約2％、約0.08％至約1.5％、約0.09％至約1％、約0.1％至約0.9％w/w、w/v或v/v。如本文所用，“約”意指修改±10％的值。在一些實施方案中，公開的藥物組合物中的布格替尼的量等于或小于約10g、約9.5g、約9.0g、約8.5g、約8.0g、約7.5g、約7.0g、約6.5g、約6.0g、約5.5g、約5.0g、約4.5g、約4.0g、約3.5g、約3.0g、約2.5g、約2.0g、約1.5g、約1.0g、約0.95g、約0.9g、約0.85g、約0.8g、約0.75g、約0.7g、約0.65g、約0.6g、約0.55g、約0.5g、約0.45g、約0.4g、約0.35g、約0.3g、約0.25g、約0.2g、約0.15g、約0.1g、約0.09g、約0.08g、約0.07g、約0.06g、約0.05g、約0.04g、約0.03g、約0.02g、約0.01g、約0.009g、約0.008g、約0.007g、約0.006g、約0.005g、約0.004g、約0.003g、約0.002g、約0.001g、約0.0009g、約0.0008g、約0.0007g、約0.0006g、約0.0005g、約0.0004g、約0.0003g、約0.0002g或約0.0001g。在一些實施方案中，如本文公開的一種或多種化合物的量可超過約0.0001g、約0.0002g、約0.0003g、約0.0004g、約0.0005g、約0.0006g、約0.0007g、約0.0008g、約0.0009g、約0.001g、約0.0015g、約0.002g、約0.0025g、約0.003g、約0.0035g.about0.004g、約0.0045g、約0.005g、約0.0055g、約0.006g、約0.0065g、約0.007g、約0.0075g、約0.008g、約0.0085g、約0.009g、約0.0095g、約0.01g、約0.015g、約0.02g、約0.025g、約0.03g、約0.035g、約0.04g、約0.045g、約0.05g、約0.055g、約0.06g、約0.065g、約0.07g、約0.075g、約0.08g、約0.085g、約0.09g、約0.095g、約0.1g、約0.15g、約0.2g、約0.25g、約0.3g、約0.35g、約0.4g、約0.45g、約0.5g、約0.55g、約0.6g、約0.65g、約0.7g、約0.75g、約0.8g、約0.85g、約0.9g、約0.95g、約1g、約1.5g、約2g、約2.5、約3g、約3.5、約4g、約4.5g、約5g、約5.5g、約6g、約6.5g、約7g、約7.5g、約8g、約8.5g、約9g、約9.5g或約10g。如本文所用，“約”意指修改±10％的值。在一些實施方案中，公開的藥物組合物中布格替尼的量在以下的范圍內：約0.0001至約10g、約0.0005g至約9g、約0.001g至約0.5g、約0.001g至約2g、約0.001g至約8g、約0.005g至約2g、約0.005g至約7g、約0.01g至約6g、約0.05g至約5g、約0.1g至約4g、約0.5g至約4g或約1g至約3g。如本文所用，“約”意指修改±10％的值。在一些實施方案中，本公開提供用于經口施用的藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種如本文公開的化合物和至少一種適用于經口施用的藥學上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，本公開提供用于經口施用的藥物組合物，其包含：(i)治療有效量的至少一種如本文公開的化合物；任選的(ii)有效量的至少一種第二劑；和(iii)至少一種適用于經口施用的藥學上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，藥物組合物還包含(iv)有效量的至少一種第三劑。在一些實施方案中，藥物組合物可為適用于經口消耗的液體藥物組合物。適用于經口施用的藥物組合物可以呈現(xiàn)為例如離散劑型，諸如膠囊劑、扁囊劑或片劑，或者液體劑或氣溶膠噴霧劑(各自含有預定量的呈粉末或顆粒的活性成分)，于水性或非水性液體中的溶液劑或混懸劑，水包油乳劑或油包水液體乳劑?？赏ㄟ^任何藥學方法制備此類劑型，但所有方法包括將活性成分與構成一種或多種成分的載體締合的步驟。通常，通過使活性化合物與液體載體或細碎固體載體或兩者均勻并緊密地結合，然后如果需要將產物成形為所需呈示形式來制備藥物組合物。例如，可通過任選地用一種或多種輔助成分壓縮或模制來制備片劑。可通過在適合機器中壓制呈自由流動形式(諸如粉劑或顆粒劑)，任選與賦形劑(諸如但不限于粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑和/或表面活性劑或分散劑)混合的活性成分制備壓制片劑?？赏ㄟ^在適合的機器中模制用惰性液體稀釋劑潤濕的粉狀化合物的混合物制成模制片劑。片劑可為未包衣的或者通過已知技術包衣以延緩在胃腸道中的崩解和吸附并從而在較長的時間段內提供持續(xù)作用。例如，可采用時間延緩材料諸如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。用于經口使用的制劑還可呈現(xiàn)為其中可混合活性成分于惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)的硬明膠膠囊，或者呈現(xiàn)為其中可將活性成分與水或油介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合的軟明膠膠囊。在一些實施方案中，本公開還涵蓋包含至少一種活性成分的無水的藥物組合物和劑型。水可促進一些化合物降解。例如，可添加制藥領域的水(如約5％)作為模擬長期貯藏的方式以確定隨時間推移制劑的特征諸如貯存期或穩(wěn)定性。可使用無水或含低水分的成分及低水分或低濕度條件制備無水藥物組合物和劑型。例如，如果在制造、包裝和/或貯藏期間與水分和/或濕度大量接觸，可將含乳糖的藥物組合物和劑型制備為無水的，和/或預期將貯藏?？芍苽洳①A藏無水藥物組合物，使得維持其無水性質。因此，可使用已知的材料包裝無水藥物組合物以預防暴露于水，使得可將它們包含在適合的制劑試劑盒中。適合的包裝的實例包括但不限于氣密性密封箔、塑料等、單位劑量容器、泡罩包裝和條狀包裝?？筛鶕?jù)常規(guī)藥物配混技術將活性成分與藥學載體組合在緊密混合物中。載體可采用各種各樣的形式，這取決于施用所需的制備方式。在制備用于經口劑型的藥物組合物期間，任何常見藥物介質可用作載體，在經口液體制劑(諸如混懸劑、溶液劑和酏劑)或氣霧劑的情況下，諸如，例如水、二醇、油、醇、調味劑、防腐劑、著色劑等；或者在一些未采用乳糖的實施方案中，載體，諸如淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、粒化劑、潤滑劑、粘合劑和崩解劑可用于經口固體制劑的情況下。在一些實施方案中，可將混合物與乳糖、蔗糖、淀粉粉末、鏈烷酸的纖維素酯、纖維素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸和硫酸的鈉鹽和鈣鹽、明膠、阿拉伯膠、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇摻混用于隨后配制。例如，在固體經口制劑的情況下，適合的載體包括粉劑、膠囊劑和片劑。在一些實施方案中，可通過標準水性或非水性技術對片劑包衣。適用于本文公開的藥物組合物和劑型的粘合劑的非限制性實例包括但不限于玉米淀粉、馬鈴薯淀粉和其它淀粉、明膠、天然和合成樹膠(諸如阿拉伯膠、藻酸鈉、藻酸、其它藻酸鹽、粉狀黃芪膠、瓜爾膠)、纖維素及其衍生物(如乙基纖維素、乙酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、預明膠化淀粉、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素及其混合物。適用于本文公開的藥物組合物和劑型中的填充劑的非限制性實例包括但不限于滑石、碳酸鈣(如顆粒劑或粉劑)、微晶纖維素、粉狀纖維素、右旋糖、高嶺土、甘露糖醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、預明膠化淀粉及其混合物。崩解劑可用于本文公開的藥物組合物和劑型中以提供當暴露于水性環(huán)境時崩解的片劑。太多的崩解劑可產生可在瓶中崩解的片劑。太少可不足以使崩解發(fā)生并且可因此改變活性成分從劑型釋放的速率和程度。因此，足夠量的崩解劑(即不太少也不太多以不利地改變活性成分的釋放)可用于制備本文公開的藥物組合物和劑型。崩解劑的量可基于制劑的類型和施用方式改變，且可能對于本領域的普通技術人員是容易辨別的。例如，在一些實施方案中，可使用約0.5至約15總重量百分比的至少一種崩解劑。在一些實施方案中，約1至約5總重量百分比的至少一種崩解劑可用于藥物組合物中?？墒褂玫谋澜鈩┌ǖ幌抻诃傊?、藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、波拉克林鉀、羥乙酸淀粉鈉、馬鈴薯或木薯淀粉、其它淀粉、預明膠化淀粉、其它淀粉、粘土、其它褐藻膠、其它纖維素、樹膠及其混合物?？捎糜诒疚墓_的藥物組合物和劑型中的潤滑劑包括但不限于硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕質礦物油、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、十二烷基硫酸鈉、滑石、氫化植物油(如花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油)、硬脂酸鋅、油酸乙酯、乙基月桂酸酯(ethylaureate)、瓊脂、硅酸鹽硅膠(syloidsilicagel)、合成二氧化硅的凝聚型氣溶膠及其混合物?？梢孕∮诩s1總重量百分比的藥物組合物的量任選地添加潤滑劑。當選擇水性混懸劑和/或酏劑用于經口施用時，藥物組合物還可包含至少一種選自以下的另外的試劑：甜味劑、調味劑、著色物質、染料、乳化劑、助懸劑和稀釋劑(如水、乙醇、丙二醇、甘油等)。可包含在本文公開的藥物組合物和劑型中的表面活性劑包括但不限于親水性表面活性劑、親脂性表面活性劑及其混合物。即，可采用親水性表面活性劑的混合物，可采用親脂性表面活性劑的混合物，或者可采用至少一種親水性表面活性劑和至少一種親脂性表面活性劑的混合物。在一些實施方案中，親水性表面活性劑具有至少約10的hlb值，而親脂性表面活性劑具有小于約10的hlb值。用于表征非-離子型兩親性化合物的相對親水性和疏水性的經驗值參數(shù)是親水性-親脂性平衡("hlb"值)。具有更低hlb值的表面活性劑是更親脂性或疏水性的且具有更佳的于油中的溶解度，而具有更高的hlb值的表面活性劑是更親水性的且具有更佳的于水溶液中的溶解度。親水性表面活性劑通常被認為是具有大于約10的hlb值的那些化合物，以及陰離子型、陽離子型或兩性離子型化合物(hlb標度通常對其不適用)。類似地，親脂性(即疏水性)表面活性劑是具有等于或小于約10的hlb值的化合物。然而，表面活性劑的hlb值僅是通常用于能夠配制工業(yè)、制藥和化妝品乳劑的粗略指導。親水性表面活性劑可為離子型或非離子型。適合的離子型表面活性劑包括但不限于烷基銨鹽；夫西地酸鹽；氨基酸、寡肽和多肽的脂肪酸衍生物；氨基酸、寡肽和多肽的甘油酯衍生物；卵磷脂和氫化卵磷脂；溶血卵磷脂和氫化溶血卵磷脂；磷脂及其衍生物；溶血磷脂及其衍生物；肉堿脂肪酸酯鹽；烷基硫酸鹽；脂肪酸鹽；多庫酯鈉；乙?；阴Ｋ畻钏狨?acylactylates)；單-和二-甘油酯的單-和二-乙?；木剖狨?；琥珀?；膯?和二-甘油酯；單-和二-甘油酯的檸檬酸酯；及其混合物。在前述的組中，離子型表面活性劑包括但不限于卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂、溶血磷脂及其衍生物；肉堿脂肪酸酯鹽；烷基硫酸鹽；脂肪酸鹽；多庫酯鈉；乙?；阴Ｋ畻钏狨ィ粏?和二-甘油酯的單-和二-乙?；木剖狨?；琥珀?；膯?和二-甘油酯；單-和二-甘油酯的檸檬酸酯；及其混合物。離子型表面活性劑的其它非限制性實例包括以下化合物的離子化形式：卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰絲氨酸、溶血磷脂酰膽堿、溶血磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰甘油、溶血磷脂酸、溶血磷脂酰絲氨酸、peg-磷脂酰乙醇胺、pvp-磷脂酰乙醇胺、脂肪酸的乳酰酯、硬脂酰-2-1乳酸酯、硬脂酰乳酸酯、琥珀酰化的單甘油酯、單/二甘油酯的單/二乙酰化的酒石酸酯、單/二甘油酯的檸檬酸酯、膽酸肌氨酸(cholylsarcosine)、己酸酯、辛酸酯、癸酸酯、月桂酸酯、肉豆蔻酸酯、棕櫚酸酯、油酸酯、蓖麻酸酯、亞油酸酯、亞麻酸酯、硬脂酸酯、月桂基硫酸酯、四鯨蠟基硫酸酯(teracecylsulfate)、多庫酯、月桂酰基肉堿、棕櫚?；鈮A、肉豆蔻?；鈮A及其鹽和混合物。親水性非離子型表面活性劑的非限制性實例包括烷基葡糖苷；烷基麥芽糖苷；烷基葡糖硫苷；月桂基聚乙二醇甘油酯(laurylmacrogolglyceride)；聚氧化烯烷基醚，諸如聚乙二醇烷基醚；聚氧化烯烷基酚，諸如聚乙二醇烷基酚；聚氧化烯烷基酚脂肪酸酯，諸如聚乙二醇脂肪酸單酯和聚乙二醇脂肪酸二酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚甘油脂肪酸酯；聚氧化烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯，諸如聚乙二醇脫水山梨糖醇脂肪酸酯；多元醇與甘油酯、植物油、氫化植物油、脂肪酸和甾醇中的至少一個成員的親水性酯交換產物；聚氧化烯甾醇、其衍生物和類似物；聚氧乙基化的維生素及其衍生物；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；及其混合物；聚乙二醇脫水山梨糖醇脂肪酸酯以及多元醇與三甘油酯、植物油和氫化植物油中的至少一個成員的親水性酯交換產物。所述多元醇可為甘油、乙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇、丙二醇、季戊四醇或糖。其它親水性-非-離子型表面活性劑包括但不限于、peg-10月桂酸酯、peg-12月桂酸酯、peg-20月桂酸酯、peg-32月桂酸酯、peg-32二月桂酸酯、peg-12油酸酯、peg-15油酸酯。peg-20油酸酯、peg-20二油酸酯、peg-32油酸酯、peg-200油酸酯、peg-400油酸酯、peg-15硬脂酸酯、peg-32二硬脂酸酯、peg-40硬脂酸酯、peg-100硬脂酸酯、peg-20二月桂酸酯、peg-25三油酸甘油酯、peg-32二油酸酯、peg-20月桂酸甘油酯、peg-30月桂酸甘油酯、peg-20硬脂酸甘油酯、peg-20油酸甘油酯、peg-30油酸甘油酯、peg-30月桂酸甘油酯、peg-40月桂酸甘油酯、peg-40棕櫚仁油、peg-50氫化蓖麻油、peg-40蓖麻油、peg-35蓖麻油、peg-60蓖麻油、peg-40氫化蓖麻油、peg-60氫化蓖麻油、peg-60玉米油、peg-6癸酸/辛酸甘油酯、peg-8癸酸/辛酸甘油酯、聚甘油基-10月桂酸酯、peg-30膽固醇、peg-25植物甾醇、peg-30大豆甾醇、peg-20三油酸酯、peg-40脫水山梨糖醇油酸酯、peg-80脫水山梨糖醇月桂酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、poe-9月桂基醚、poe-23月桂基醚、poe-10油基醚、poe-20油基醚、poe-20硬脂基醚、生育酚peg-100琥珀酸酯、peg-24膽固醇、聚甘油基-10油酸酯、tween40、tween60、蔗糖單硬脂酸酯、蔗糖單月桂酸酯、蔗糖單棕櫚酸酯、peg10-100壬基苯酚系列、peg15-100辛基苯酚系列和泊洛沙姆。適合的親脂性表面活性劑包括但不限于脂肪醇；甘油脂肪酸酯；乙?；视椭舅狨ィ坏图壌贾舅狨ィ槐贾舅狨?；脫水山梨糖醇脂肪酸酯；聚乙二醇脫水山梨糖醇脂肪酸酯；甾醇和甾醇衍生物；聚氧乙基化甾醇和甾醇衍生物；聚乙二醇烷基醚；糖酯；糖醚；單-和二-甘油酯的乳酸衍生物；多元醇與甘油酯、植物油、氫化植物油、脂肪酸和甾醇中的至少一個成員的疏水性酯交換產物、植物油、氫化植物油、脂肪酸和甾醇；油溶性維生素/維生素衍生物；及其混合物。在該組中，親脂性表面活性劑的非限制性實例包括甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯及其混合物，或者是多元醇與植物油、氫化植物油和三甘油酯中的至少一個成員的疏水性酯交換產物。在一些實施方案中，本文公開的藥物組合物和劑型可包含至少一種增溶劑以確保如本文公開的化合物的良好增溶和/或溶解以及使該化合物的沉淀最小化。這可用于非口服使用的藥物組合物，如用于注射的藥物組合物。也可以添加增溶劑以提高親水性藥物和/或其它組分(諸如表面活性劑)的溶解度，或維持藥物組合物為穩(wěn)定或均勻的溶液或混懸液。適合的增溶劑的實例包括但不限于以下：醇和多元醇，諸如乙醇、異丙醇、丁醇、芐醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇及其異構體、甘油、季戊四醇、山梨糖醇、甘露糖醇、transcutol、二甲基異山梨醇酯(dimethylisosorbide)、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯基醇、羥丙基甲基纖維素和其它纖維素衍生物、環(huán)糊精和環(huán)糊精衍生物；平均分子量為約200至約6000的聚乙二醇的醚，諸如四氫呋喃醇peg醚(糖原質)或甲氧基peg；酰胺和其它含氮化合物，諸如2-吡咯烷酮、2-哌啶酮、ε-己內酰胺、n-烷基吡咯烷酮、n-羥烷基吡咯烷酮、n-烷基哌啶酮、n-烷基己內酰胺、二甲基乙酰胺和聚乙烯基吡咯烷酮；酯，諸如丙酸乙酯、三丁基檸檬酸酯、三乙基檸檬酸乙酰酯、檸檬酸乙?；□?、三乙基檸檬酸酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、丁酸乙酯、甘油三乙酸酯、丙二醇單乙酸酯、丙二醇二乙酸酯、ε-己內酯及其異構體、δ-戊內酯及其異構體、β-丁內酯及其異構體；和本領域已知的其它增溶劑，諸如二甲基乙酰胺、二甲基異山梨糖醇、n-甲基吡咯烷酮、單辛諾因(monoetanoin)、二乙二醇單乙醚和水。也可以使用增溶劑的混合物。實例包括但不限于甘油三乙酸酯、三乙基檸檬酸酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、n-羥乙基吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基環(huán)糊精、乙醇、聚乙二醇200-100、糖原質、transcutol、丙二醇和二甲基異山梨糖醇。在一些實施方案中，增溶劑包括山梨糖醇、甘油、甘油三乙酸酯、乙醇、peg-400、糖原質和丙二醇。增溶劑的量可隨著組成而變化。給出的增溶劑的量可限于生物可接受量，其可由本領域技術人員容易地測定。在一些情況中，包含遠超過生物可接受量的增溶劑的量可以是有利的，例如為了將藥物濃度最大化，在將藥物組合物提供給對象之前使用常規(guī)技術諸如蒸餾或蒸發(fā)除去過量的增溶劑。因此，如果存在，增溶劑可以基于組合物的總重量的約10重量％、約25重量％、約50重量％、約100重量％或最多約200重量％的量存在。在一些實施方案中，增溶劑可以約5％、約2％、約1％或甚至更少的量存在。在一些實施方案中，增溶劑可以約1重量％至約100重量％諸如約5重量％至約25重量％的量存在。藥物組合物還可包含至少一種藥學上可接受的賦形劑。此類賦形劑包括但不限于脫粘劑、消泡劑、緩沖劑、聚合物、抗氧化劑、防腐劑、螯合劑、粘度調節(jié)劑、張力調節(jié)劑、調味劑、著色劑、油、著嗅劑、遮光劑、助懸劑、粘合劑、填充劑、增塑劑、潤滑劑及其混合物。防腐劑的非限制性實例包括抗氧化劑、螯合劑、抗微生物防腐劑、抗真菌防腐劑、醇防腐劑、酸性防腐劑和其它防腐劑。示例性抗氧化劑包括但不限于α生育酚、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥茴香醚、丁基化羥甲苯、單硫代甘油、焦亞硫酸鉀、丙酸、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉和亞硫酸鈉。螯合劑的非限制性實例包括乙二胺四乙酸(edta)、檸檬酸單水合物、依地酸二鈉、依地酸二鉀、依地酸、富馬酸、蘋果酸、磷酸、依地酸鈉、酒石酸和依地酸三鈉。示例性抗微生物防腐劑包括但不限于苯扎氯銨、芐索氯銨、苯甲醇、溴硝丙二醇、西曲溴銨、西吡氯銨、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲苯酚、甲酚、乙基醇、甘油、海克替啶、咪脲、苯酚、苯氧基乙醇、苯基乙基醇、苯基硝酸汞、丙二醇和硫柳汞。示例性抗真菌防腐劑包括但不限于對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯甲酸鉀、山梨酸鉀、苯甲酸鈉、丙酸鈉和山梨酸。示例性醇防腐劑包括但不限于、乙醇、聚乙二醇、苯酚、苯酚化合物、雙苯酚、氯丁醇、羥基苯甲酸酯和苯基乙基醇。示例性酸性防腐劑包括但不限于維生素a、維生素c、維生素e、β胡蘿卜素、檸檬酸、乙酸、脫氫乙酸、抗壞血酸、山梨酸和植酸。其它防腐劑包括但不限于生育酚、生育酚乙酸酯、甲磺酸得立肟(deteroximemesylate)、西曲溴銨、丁基化羥基茴醚(bha)、丁基化羥基甲苯(bht)、乙二胺、十二烷基硫酸鈉(sls)、月桂基乙醚硫酸鈉(sles)、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鉀、焦亞硫酸鉀、glydantplus、phenonip、對羥基苯甲酸甲酯、germall115、germabenii、尼奧龍(neolone)、卡松(kathon)和euxyl。在某些實施方案中，防腐劑可為抗氧化劑。在另外的實施方案中，防腐劑可為螯合劑。示例性油包括但不限于杏仁油、杏核油、鱷梨油、巴巴蘇油、佛手柑油、黑加侖籽油、琉璃苣油、杜松油、洋甘菊油、芥花油、香菜、巴西棕櫚油、蓖麻油、肉桂油、可可油、椰子油、魚肝油、咖啡油、玉米油、棉籽油、鴯鹋油、桉樹油、月見草油、魚油、亞麻籽油、香茅醇油、葫蘆油、葡萄籽油、榛子油、海索草油、肉豆蔻酸異丙酯油、荷荷巴油、夏威夷核果油、醒目熏衣草油、薰衣草油、檸檬油、山蒼子油、澳洲胡桃油、錦葵油、芒果籽油、繡線菊籽油、薄荷油、肉豆蔻油、橄欖油、橙油、橘棘鯛油、棕櫚油、棕櫚仁油、桃仁油、花生油、罌粟籽油、南瓜籽油、油菜籽油、米糠油、迷迭香油、紅花油、檀香木油、茶梅油、香薄荷油、沙棘油、芝麻油、乳木果油、硅酮油、大豆油、向日葵油、茶樹油、薊油、山茶花油、纈草油、胡桃油和麥胚油。示例性油包括但不限于硬脂酸丁酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、環(huán)甲硅酮、癸二酸二乙酯、二甲聚硅氧烷360、肉豆蔻酸異丙酯、礦物油、辛基十二烷醇、油醇、硅酮油及其組合。在一些實施方案中，本文公開的組合物可為油/水制劑。油/水乳液制劑可包含任選與至少一種脂肪和/油一起的至少一種乳化劑。在一些實施方案中，本文公開的組合物可包含任選地與可用作穩(wěn)定劑的至少一種親脂性乳化劑一起的至少一種親水性乳化劑。在一些實施方案中，可使用油和脂肪兩者。任選地與至少一種穩(wěn)定劑一起的至少一種乳化劑可產生至少一種乳化蠟，其可形成乳化軟膏劑基質。該軟膏劑基質可形成乳膏制劑的油性分散相。適用于公開的制劑的乳化劑和乳化穩(wěn)定劑包括但不限于tween60、span80、鯨蠟硬脂醇、肉豆蔻醇、甘油單硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉、甘油二硬脂酸酯(單獨或與蠟一起)，以及本領域熟知的其它材料。在一些情況下，活性化合物在可能用于藥物乳液制劑中的油中的溶解度可能較低。直鏈或支鏈、一元或二元烷基酯可有助于溶解，諸如二異己二酸酯、硬脂酸異鯨蠟酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸異丙酯、油酸癸酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、棕櫚酸2-乙基己酯或支鏈酯的摻混物。這些可單獨或組合使用，這取決于所需的性質?？商娲兀墒褂酶呷埸c脂質諸如白軟石蠟和/或液體石蠟或其它礦物油。此外，可將酸或堿摻入藥物組合物中，以促進加工、增強穩(wěn)定性或出于其它原因。藥學上可接受的堿的實例包括氨基酸、氨基酸酯、氫氧化銨、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鋁、碳酸鈣、氫氧化鎂、硅酸鎂鋁、合成硅酸鋁、水滑石(hydrocalcite)、氫氧化鎂鋁、二異丙基乙胺、乙醇胺、乙二胺、三乙醇胺、三乙胺、三異丙醇胺、三甲胺和三(羥甲基)氨基甲烷(tris)等。作為藥學上可接受的酸的鹽的堿也是適合的，諸如乙酸、丙烯酸、己二酸、藻酸、烷基磺酸、氨基酸、抗壞血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、檸檬酸、脂肪酸、甲酸、富馬酸、葡糖酸、氫醌磺酸、異抗壞血酸、乳酸、馬來酸、草酸、對溴苯磺酸、丙酸、對甲苯磺酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、鞣酸、酒石酸、巰基乙酸、甲苯磺酸、尿酸等。也可以使用多元酸的鹽，諸如磷酸鈉、磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉。當堿是鹽時，陽離子可為任何合宜的和藥學上可接受的陽離子，諸如銨、堿金屬、堿土金屬等。實例可以包括但不限于鈉、鉀、鋰、鎂、鈣和銨。適合的酸的非限制性實例是藥學上可接受的有機酸或無機酸。適合的無機酸的實例包括但不限于鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、硼酸、磷酸等。適合的有機酸的實例包括但不限于乙酸、丙烯酸、己二酸、藻酸、烷基磺酸、氨基酸、抗壞血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、檸檬酸、脂肪酸、甲酸、富馬酸、葡糖酸、氫醌磺酸、異抗壞血酸、乳酸、馬來酸、甲磺酸、草酸、對溴苯磺酸、丙酸、對甲苯磺酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、鞣酸、酒石酸、巰基乙酸、甲苯磺酸和尿酸等。在一些實施方案中，本文提供了用于胃腸外施用的藥物組合物，其含有至少一種如本文公開的化合物和至少一種適用于胃腸外施用的藥學上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，本文提供了用于胃腸外施用的藥物組合物，其包含：(i)有效量的至少一種如本文公開的化合物；任選的(ii)有效量的至少一種第二劑；和(iii)至少一種適用于胃腸外施用的藥學上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，藥物組合物還包含(iv)有效量的至少一種第三劑。為了通過注射施用而可摻入公開的藥物組合物的形式包括水性或油性混懸劑或乳劑(含芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油)，以及酏劑、甘露糖醇、右旋糖，或無菌水溶液，和類似的藥物溶媒。于鹽水中的水溶液還通常用于注射。還可采用乙醇、甘油、丙二醇、液體聚乙二醇、苯甲醇等(及其適合的混合物)、環(huán)糊精衍生物、氯化鈉、黃芪膠、緩沖液和植物油。于鹽水中的水溶液通?？捎糜谧⑸?。還可采用乙醇、甘油、丙二醇、液體聚乙二醇等(及其適合的混合物)、環(huán)糊精衍生物和植物油?？衫缤ㄟ^使用包衣(諸如卵磷脂)維持所需粒度(在混懸液的情況下)和通過使用表面活性劑來維持適當?shù)牧鲃有浴Ｎ⑸镒饔玫念A防可由各種抗細菌劑和抗真菌劑(例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等)引起。在一些實施方案中，還可通過以具有適當?shù)妮d體(包括但不限于鹽水、右旋糖或水)或者具有環(huán)糊精(如captisol)、共溶劑增溶(如丙二醇)或膠束增溶(如tween80)的組合物注射來施用活性成分。無菌可注射溶液可通過以下步驟制備：按需要，在適當?shù)娜軇┲袑⑿枰牧康娜绫疚墓_的化合物與如上列舉的各種其它成分摻混，然后過濾滅菌。通常，分散體通過將各種滅菌活性成分摻入含有基礎分散介質和適當?shù)娜缟狭信e的其它成分的無菌溶媒中制備。在用于制備無菌可注射溶液的無菌粉末的情況中，某些制備方法是真空干燥和冷凍干燥技術，其從其先前無菌過濾的溶液得到活性成分加上任何另成分的粉末。無菌可注射制劑還可為于無毒胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或混懸液，例如1,3-丁二醇的溶液。可采用的可接受的溶媒和溶劑為水、林格氏溶液(ringer'ssolution)和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌非揮發(fā)性油通常用作溶劑或混懸介質。出于此目的，可使用任何溫和非揮發(fā)性油，包括合成的單甘油酯或二甘油酯。此外，諸如油酸的脂肪酸在可注射劑的制備中獲得使用。可對可注射制劑進行滅菌，例如，通過經細菌截留過濾器過濾，或通過摻入呈無菌固體組合物形式的滅菌劑來進行，可在使用前將所述無菌固體組合物溶解于或分散于無菌水或其他無菌可注射介質中。可注射組合物可含有約0.1％至約5％w/w的如本文公開的化合物。在一些實施方案中，本文提供了用于局部(如經皮)施用的藥物組合物，其包含至少一種如本文公開的化合物和至少一種適用于局部施用的藥學上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，本文提供了用于局部施用的藥物組合物，其包含(i)有效量的至少一種本文公開的化合物；任選的(ii)有效量的至少一種第二劑；和(iii)至少一種適用于局部施用的藥學上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，藥學上可接受的組合物還包含(iv)有效量的至少一種第三劑?？蓪⒈疚奶峁┑乃幬锝M合物配制成適于局部(local/topical)施用的呈固體、半固體或液體形式的制劑，諸如凝膠劑、水溶性膠凍劑(jellies)、搽劑、乳膏劑、洗劑、混懸劑、泡沫劑、粉劑、漿液、軟膏劑、溶液、油劑、糊劑、栓劑、噴霧劑、乳劑、鹽水溶液、基于二甲基亞砜(dmso)的溶液。通常，具有較高密度的載體能夠提供具有延長暴露于活性成分的區(qū)域。相反，溶液制劑可以將活性成分更直接地暴露于所選擇的區(qū)域。例如，軟膏制劑可具有石蠟或水可混溶的基質。可替代地，可將活性成分用水包油乳膏劑基質配置于乳膏劑中。乳膏劑基質的水相可包括例如至少約30％w/w的多羥基醇，諸如丙二醇、丁烷-1,3-二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油、聚乙二醇及其混合物。藥物組合物也可包含適合的固體或凝膠相載體或賦形劑，其是增加治療分子滲透穿越皮膚角質層滲透屏障的滲透的或者有助于穿越皮膚角質層滲透屏障遞送治療分子的化合物。這些滲透增強分子中的許多是局部制劑領域的技術人員已知的。此類載體和賦形劑的實例包括但不限于保濕劑(如，脲)、二醇(如丙二醇)、醇(如乙醇)、脂肪酸(如油酸)、表面活性劑(如肉豆蔻酸異丙酯和十二烷基硫酸鈉)、吡咯烷酮、單月桂酸甘油酯、亞砜、萜(例如，薄荷醇)、胺、酰胺、烷烴、烷醇、水、碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖、淀粉、纖維素衍生物、明膠和聚合物諸如聚乙二醇。在公開的方法中使用的另一種示例性制劑采用經皮遞送裝置("貼劑")。該經皮貼劑可用于提供連續(xù)或不連續(xù)地以控制的量輸注如本文提供的化合物(與另一種藥劑一起或不與另一種藥劑一起)。貼劑可為貯庫(reservoir)和多孔膜類型或固體基質種類。在任一種情況下，可將活性劑從貯庫或微膠囊通過膜連續(xù)遞送至與接受者的皮膚或粘膜接觸的活性劑可滲透的粘合劑內。如果活性劑通過皮膚被吸收，則將受控并預定的活性劑流施用至接受者。在微膠囊的情況中，包封劑也可用作膜。用于遞送藥劑的經皮貼劑的構建和用途是本領域公知的。參見，例如，美國專利號5,023,252、4,992,445和5,001,139?？蓸嫿ù祟愘N片用于連續(xù)地、脈沖地或按要求遞送藥劑。適用于遞送本文所述的皮內藥學上可接受的組合物的裝置包括短針裝置，諸如美國專利號4,886,499；5,190,521；5,328,483；5,527,288；4,270,537；5,015,235；5,141,496；和5,417,662中所述的那些。可通過限制針有效穿透進入皮膚的長度的裝置施用皮內組合物，諸如pct公布wo99/34850及其功能等效形式中所述的那些。經由液體噴射注射器和/或經由刺穿角質層并產生到達真皮的噴射的針遞送液體疫苗至真皮的噴射注射裝置是適合的。噴射注射裝置描述于例如美國專利號5,480,381；5,599,302；5,334,144；5,993,412；5,649,912；5,569,189；5,704,911；5,383,851；5,893,397；5,466,220；5,339,163；5,312,335；5,503,627；5,064,413；5,520,639；4,596,556；4,790,824；4,941,880；4,940,460；及pct公布wo97/37705和wo97/13537中。使用壓縮氣體加速呈粉末形式疫苗通過皮膚外層至真皮的彈道粉末/顆粒遞送裝置是適合的?？商娲鼗蛄硗獾?，常規(guī)注射器可用于皮內施用的經典芒圖方法(mantouxmethod)中?？删植渴┯玫闹苿┛衫绨s1％至約10％(w/w)的公開的化合物，盡管式i化合物的濃度可高達化合物于溶劑中的溶解極限。在一些實施方案中，可局部施用的制劑可例如包含約0.001％至約10％(w/w)化合物、約1％至約9％(w/w)化合物、諸如約1％至約8％(w/w)，進一步諸如約1％至約7％(w/w)、進一步諸如約1％至約6％(w/w)、進一步諸如約1％至約5％(w/w)、進一步諸如約1％至約4％(w/w)、進一步諸如約1％至約3％(w/w)、進一步諸如約1％至約2％(w/w)和進一步諸如約0.1％至約1％(w/w)化合物。在一些實施方案中，局部制劑包含每天施用一至四次、諸如一次或兩次的約0.1mg至約150mg。用于局部施用的制劑還可包含一種或多種本文所述的另外的藥學上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，本文提供了用于吸入施用的藥物組合物，其包含至少一種如本文公開的化合物和至少一種適用于局部施用的藥學上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，本文提供了用于吸入施用的藥物組合物，其包含：(i)有效量的至少一種本文公開的化合物；任選的(ii)有效量的至少一種第二劑；和(iii)至少一種適用于吸入施用的藥學上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，藥物組合物還包含：(iv)有效量的至少一種第三劑。用于吸入或吹入的藥物組合物包含在藥學上可接受的水性溶劑或有機溶劑或其混合物中的溶液和混懸劑，以及粉劑。液體或固體藥物組合物可含有如本文所述的適合的藥學上可接受的賦形劑。例如，適合的賦形劑包括但不限于鹽水、苯甲醇和氟碳。在一些實施方案中，藥物組合物可通過口或鼻呼吸道施用以用于局部或全身作用。在藥學上可接受的溶劑中的藥物組合物可通過使用惰性氣體噴霧。噴霧溶液可從噴霧裝置直接吸入或者可以將噴霧裝置連接至面罩或間歇式正壓呼吸器。溶液、混懸劑或粉劑組合物可如從以適當?shù)姆绞竭f送制劑的裝置經口或經鼻施用。在一些實施方案中，本文提供了用于眼科施用的藥物組合物，其包含至少一種如本文公開的化合物和至少一種適用于眼科施用的藥學上可接受的賦形劑。適用于眼部施用的藥物組合物可呈現(xiàn)為離散劑型，諸如各自含有預定量的活性成分的滴劑或噴霧劑、于水性或非水性液體中的溶液或混懸劑、水包油乳劑或油包水液體乳劑。其它施用形式包括眼內注射、玻璃體內注射、局部或通過使用藥物洗脫裝置、微膠囊、植入物或微流體裝置。在一些情況下，如本文公開的化合物可與增加化合物的眼內穿透的載體或賦形劑一起施用，諸如膠體顆粒具有由界面膜圍繞的油性核心的油和水乳液?？紤]到可使用所有至眼睛的局部(local)途徑，包括局部(topical)、結膜下、眼周、眼球后、筋膜下、前房內、玻璃體內、眼內、視網膜下、近鞏膜和脲絡膜上施用。全身或胃腸外施用可能是可行的，包括但不限于靜脈內、皮下和經口遞送。示例性施用方法可為玻璃體內或筋膜下注射溶液或混懸劑，或者玻璃體內或筋膜下放置可生物溶蝕或可可生物溶蝕的裝置，或者通過局部眼部施用溶液或混懸劑，或者后部近鞏膜施用凝膠劑或乳膏劑制劑。可通過溶解活性成分于無菌水溶液(諸如生理鹽水、緩沖溶液等)中或通過合并在使用前待溶解的粉末組合物制備滴眼劑?？蛇x擇如本領域已知的其它溶媒，包括但不限于：平衡鹽溶液，鹽水溶液，水溶性聚醚(諸如聚乙二醇)、聚乙烯(諸如聚乙烯醇和聚維酮)，纖維素衍生物(諸如甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素)，石油衍生物(諸如礦物油和白凡士林)，動物脂肪(諸如羊毛脂)，丙烯酸聚合物(諸如羧聚乙烯凝膠)，植物脂肪(諸如花生油)和多糖(諸如右旋糖酐)和糖胺聚糖(諸如透明質酸鈉)。在一些實施方案中，可添加通常用于滴眼劑中的添加劑。此類添加劑包括等滲劑(如氯化鈉等)、緩沖劑(如硼酸、磷酸一氫鈉、磷酸二氫鈉等)、防腐劑(如苯扎氯銨、芐索氯銨、氯丁醇等)、增稠劑(如糖，諸如乳糖、甘露糖醇、麥芽糖等；如透明質酸或其鹽，諸如透明質酸鈉、透明質酸鉀等；如粘多糖諸如硫酸軟骨素等；如聚丙烯酸酯鈉、羧乙烯聚合物、交聯(lián)型聚丙烯酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素或本領域技術人員已知的其它試劑)。在一些情況下，膠體顆粒包含至少一種陽離子劑和至少一種非-離子型表面活性劑，諸如泊洛沙姆、泰洛沙泊、聚山梨醇酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脫水山梨糖醇酯或聚氧基硬脂酸酯。在一些情況下，陽離子劑可選自烷基胺、叔烷基胺、季銨化合物、陽離子性脂質、氨基醇、雙胍鹽、陽離子化合物或其混合物。在一些情況下，陽離子劑可為雙胍鹽，諸如氯己定、聚氨基丙基雙胍、苯乙雙胍、烷基雙胍或其混合物。在一些情況下，季銨化合物可為苯扎鹵銨、勞拉鹵銨(lauralkoniumhalide)、西曲溴銨、十六烷基三甲基鹵化銨、十四烷基三甲基鹵化銨、十二烷基三甲基鹵化銨、西曲鹵銨、芐索鹵銨、?；S基二甲基鹵銨(behenalkoniumhalide)、西他鹵銨、鯨蠟基乙基二甲基鹵銨、西吡鹵銨、苯度鹵銨、氯丙烯基烏洛托品鹵化物(chiorallylmethenaminehalide)、十四烷基二甲基芐基鹵銨(rnyristylalkoniumhalide)、十八烷基二甲基苯基鹵銨(stearalkoniumhalide)或其兩者或多者的混合物。在一些情況下，陽離子劑可為苯扎氯銨、勞拉氯銨、苯度溴銨(benzododeciniumbromide)、芐索氯銨(benzetheniumchloride)、十六烷基三甲基溴化銨、十三烷基三甲基溴化銨、十二烷基三甲基溴化銨或其兩者或多者的混合物。在一些情況下，油相可為礦物油和輕質礦物油、中鏈甘油三酯(mct)、椰子油；氫化油，包括氫化棉籽油、氫化棕櫚油、氫化蓖麻油或氫化大豆油；聚氧乙烯氫化蓖麻油衍生物，其包括聚氧基(poluoxyl)-40氫化蓖麻油、聚氧基-60氫化蓖麻油或聚氧基-100氫化蓖麻油。在一些實施方案中，制劑中如本文公開的化合物的量可為約0.5％至約20％、0.5％至約10％或約1.5％w/w。在一些實施方案中，本文提供了用于控制釋放施用的藥物組合物，其包含至少一種如本文公開的化合物和至少一種適用于控制釋放施用的藥學上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，本文提供了用于控制釋放施用的藥物組合物，其包含：(i)有效量的至少一種本文公開的化合物；任選的(ii)有效量的至少一種第二劑；和(iii)至少一種適用于控制釋放施用的藥學上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，藥物組合物還包含：(iv)有效量的至少一種第三劑。活性劑諸如本文提供的化合物可通過控制釋放方法或通過遞送裝置施用，其為本領域的普通技術人員所熟知。實例包括但不限于美國專利號3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；和4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；5,639,480；5,733,566；5,739,108；5,891,474；5,922,356；5,972,891；5,980,945；5,993,855；6,045,830；6,087,324；6,113,943；6,197,350；6,248,363；6,264,970；6,267,981；6,376,461；6,419,961；6,589,548；6,613,358；6,699,500中描述的那些，其每一個通過引用并入本文。此類劑型可用于提供一種或多種活性劑的緩慢或控制釋放，使用例如不同比例的羥丙基甲基纖維素、其它聚合物基質、凝膠、可滲透膜、滲透系統(tǒng)、多層包衣、微顆粒、脂質體、微球或其組合以提供所需的釋放曲線?？扇菀椎剡x擇本領域普通技術人員已知的適合的控制釋放制劑(包括本文所述的那些)與本文提供的活性劑一起使用。因此，提供的藥物組合物涵蓋適用于經口施用的單一單位劑型，諸如但不限于適用于控制釋放的片劑、膠囊、囊形片和囊片。所有控制釋放的藥品具有常見的改善藥物療法以優(yōu)于通過它們未控制的對應物獲得的藥物療法的目標。在一些實施方案中，控制釋放制劑在醫(yī)學治療中的用途的特征可能在于在最少量的時間內采用最少原料藥治愈或控制疾病、病癥或病狀?？刂漆尫胖苿┑膬?yōu)勢包括藥物活性延長、劑量頻率減少和對象順應性增加。此外，控制釋放制劑可用于影響作用起始時間或其它特征，諸如藥物的血液水平，并可因此影響出現(xiàn)副(如不利)作用。在一些實施方案中，控制釋放制劑經設計以初始釋放可及時產生治療效果的一定量的如本文公開的化合物，并逐漸且持續(xù)釋放其它量的該化合物以在延長的時間段內維持該水平的治療效果或預防效果。為了維持體內該恒定水平的化合物，該化合物應從劑型以將代替被身體代謝和分泌出去的藥物的量的速率釋放?？赏ㄟ^包括但不限于ph、溫度、酶、水或其它生理條件或化合物的各種條件刺激活性劑的控制釋放。在某些實施方案中，可使用靜脈內輸注、可注射的滲透泵、經皮貼劑、脂質體或其它施用模式施用藥物組合物。在一些實施方案中，可使用泵(參見，sefton,crccrit.refbiomed.eng.14:201(1987)；buchwald等,surgery88:507(1980)；sandek等,n.engl.j.med.321:574(1989))。在另一個實施方案中，可使用聚合材料。在又一個實施方案中，可將控制釋放系統(tǒng)置于對象內由技術人員決定的適當位點處，即因此僅需要一部分全身劑量(參見，如goodson,medicalapplicationsofcontrolledrelease,115-138(第2卷，1984)。其它控制釋放系統(tǒng)在langer,science249:1527-1533(1990)的綜述中討論?？蓪⒅辽僖环N活性劑分散于固體內基質，如聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑或未增塑聚氯乙烯、增塑尼龍、增塑聚對苯二甲酸乙二酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙烯乙酸酯共聚物、硅酮橡膠、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、親水性聚合物(諸如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝膠)、膠原、交聯(lián)的聚乙烯醇和交聯(lián)的部分水解的聚乙酸乙烯酯(其被外層聚合物膜包圍)，如聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙烯乙酸酯共聚物、硅酮橡膠、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡膠、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯與乙酸乙烯酯的共聚物、乙烯叉二氯、乙烯和丙烯、離聚物聚對苯二甲酸乙二酯、丁基橡膠氯醚橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物(在體液中溶解)。然后，在釋放速率控制步驟中，至少一種活性劑擴散通過外層聚合物膜。至少一種活性劑在此類胃腸外組合物中的百分比可取決于其特定性質，以及對象的需求?？梢运帉W上可接受的組合物的形式遞送本文所述的化合物，所述組合物包含與至少一種藥學上可接受的賦形劑一起配制的治療有效量的至少一種本文公開的化合物和/或至少一種另外的治療劑(諸如化療劑)。在一些實施方案中，僅不含另外的治療劑的本文提供的化合物可被包含在劑型中。在一些情況下，本文所述的化合物和另外的治療劑以單獨的組合物施用，并且可(如因為不同的物理和/或化學性質)通過不同的途徑(如一種治療劑可經口施用，而另一種可靜脈內施用)施用。在其它情況下，本文所述的化合物和另外的治療劑可分別施用，但僅有相同的途徑(如兩者都經口或兩者都經靜脈內)。在其它情況下，本文所述的化合物和另外的治療劑可以相同的藥物組合物施用。所選的劑量水平將取決于多種因素，包括采用的特定化合物的活性、病狀的嚴重程度、施用途徑、施用時間、采用的特定化合物的排泄或代謝速率、吸附的速率和程度、治療的持續(xù)時間、其它藥物的施用、與采用的特定化合物聯(lián)用的化合物和/或物質、正在治療的患者的年齡、性別、體重、情況、總體健康狀況和之前的醫(yī)療史以及醫(yī)學領域熟知的類似因素。劑量水平還可通過體外或體內測定了解，可任選地采用所述測定來有助于鑒定最佳劑量范圍。一個有效劑量準則可以從源自體外或動物模型系統(tǒng)的劑量響應曲線外推。此外，在以所需的劑型用適當?shù)乃帉W上可接受的載體配制后，可將如本文公開的組合物經直腸、胃腸外、腦池內、經陰道、腹腔內、局部(如通過經皮貼劑、粉劑、軟膏劑或滴劑)、舌下、經頰(作為經口或經鼻噴霧劑)等施用給人或其它動物。通常，本文所述的化合物和/或化療劑的適合的每日劑量將為在一些實施方案中可為有效產生治療效果的最低劑量的化合物的那個量。此類有效劑量將通常取決于上述因素。在一些實施方案中，本文所述的用于患者的化合物的劑量當用于指定作用時將在以下范圍：約0.0001mg至約100mg/天、或約0.001mg至約100mg/天、或約0.01mg至約100mg/天、或約0.1mg至約100mg/天、或約0.1mg至約125mg/天、或約0.0001mg至約500mg/天、或約0.001mg至約500mg/天、或約0.01mg至約1000mg/天、或約0.01mg至約500mg/天、或約0.1mg至約500mg/天、或約1mg至約25mg/天、或約1mg至約50mg/天或約5mg至約40mg/天。示例性劑量可為約10至約30mg/天。在一些實施方案中，對于70kg人，適合的劑量將為約0.05至約7g/天，諸如約0.05至約2g/天。在一些實施方案中，每日經口劑量為約30mg、約90mg、約150mg或約180mg。如本文所用，“約”意指修改±5％的值?？筛淖儽疚乃龅乃幬锝M合物中的活性成分的實際劑量水平以獲得活性成分的對于特定患者、組合物和施用模式有效實現(xiàn)所需治療響應而對患者無毒的量。在一些情況下，低于前述范圍的下限的劑量水平可能是足夠高的，而在其它情況下，可采用更大的劑量而不會導致任何有害的副作用，例如通過將磁力較大劑量分成數(shù)個小劑量以用于整天施用。在一些實施方案中，可每天一次、每隔一天一次、每周三次、每周兩次、每周一次、每兩周兩次或另一個間歇方案施用該化合物。給藥方案可包括"藥物假期"，即藥物施用可為兩周服用、一周停用，或三周服用、一周服用，或四周服用、一周停用等，或者持續(xù)施用而物藥物假期。在一些實施方案中，可以多個劑量施用如本文提供的化合物。給藥可為每天約一次、兩次、三次、四次、五次、六次或超過六次。給藥可為約每月一次、約每兩周一次、約一周一次或約每隔一天一次。在另一個實施方案中，如本文公開的化合物和另一種藥劑一起約每天一次至約每天6次施用。例如，該化合物可在每周的基礎上(如每個星期一)以每天一次或多次施用，無限期或持續(xù)數(shù)周的時間(如4–10周)。可替代地，其可每天施用持續(xù)數(shù)天的時間(如2–10天)，然后數(shù)天的時間(如1–30天)不施用該化合物，此循環(huán)無限期重復或持續(xù)給定數(shù)目的重復，如4–10個循環(huán)。作為一個實例，本文提供的化合物可每天施用一次持續(xù)5天，然后停止9天，然后每天施用一次再持續(xù)5天的時間，然后停止9天，并依此類推，無限期重復循環(huán)或持續(xù)總共4–10次。在另一個實施方案中，如本文提供的化合物和藥劑的施用持續(xù)少于約7天。在又一個實施方案中，施用持續(xù)超過約6、約10、約14、約28天、約兩個月、約六個月或約一年。在一些情況下，可實現(xiàn)持續(xù)給藥并且有必要的話維持盡可能久。只要有必要，如本文公開的藥物組合物的施用可繼續(xù)。在一些實施方案中，可施用如本文公開的藥劑超過約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約14或約28天。在一些實施方案中，可使用如本文公開的藥劑少于約28、約14、約7、約6、約5、約4、約3、約2或約1天。在一些實施方案中，可在進行性基礎上長期施用如本文公開的藥劑，如用于治療慢性效應。當為了治療或已知特定疾病狀態(tài)或病癥而施用時，如本文公開的化合物的有效劑量可根據(jù)所用的特定化合物、施用模式、正在治療的病狀的情況和其嚴重程度以及與正在治療的個體相關的各種自然因素變化。在一些實施方案中，該化合物的有效全身劑量將通常在以下范圍：約0.01至約500mg化合物/患者體重kg，諸如約0.1至約125mg/kg，并且在一些情況下約1至約25mg/kg，以單劑量或多劑量施用。預計的每日劑量預期隨著施用途徑變化。因此，胃腸外給藥將通常在約10％至約20％的經口給藥水平的水平下。通常，可向需要此類治療的患者以約50至約2000mg/患者的每日劑量范圍施用該化合物。施用可為每天、每周(或以另一些多天間隔)或按間歇方案一次或多次。在一些實施方案中，如本文公開的化合物的劑量可選自每天經口施用一次的30、60、90、120、180和240mg。另一種給藥方案可包括每天經口施用一次的90mg，或每天經口90mg劑量持續(xù)7天，然后每天180mg劑量。在一些實施方案中，待給藥的化合物是布格替尼形式a。因為本文所述的化合物可與其它治療(諸如另外的化療劑、放射或手術)聯(lián)合施用，每種藥劑或療法的劑量可低于單劑療法的相應劑量。單劑療法的劑量可在以下的范圍內：例如約0.0001至約200mg、或約0.001至約100mg、或約0.01至約100mg、或約0.1至約100mg、或約1至約50mg/體重kg/天。當本文提供的化合物以包含一種或多種藥劑的藥物組合物施用且一種或多種藥劑具有比本文提供的化合物具有更短的半壽期時，本文提供的藥劑和化合物的單位劑型可相應調整。在一些實施方案中，本文提供了試劑盒。試劑盒可包括在適合的包裝中的如本文所述的化合物或藥物組合物和書面材料，該書面材料可以包括使用說明、臨床研究的討論和副作用的列表等。試劑盒非常適合于遞送固體經口劑型諸如片劑或膠囊。此類試劑盒還可包括信息，諸如科學文獻參考、包裝插頁材料、臨床試驗結果和/或這些和類似信息的概述，其指明或證實藥物組合物的活性和/或優(yōu)點和/或其描述給藥、施用、副作用、藥物相互作用或對醫(yī)療護理提供者有用的其它信息。此類信息可以基于各種研究的結果，例如使用涉及體內模型的實驗動物的研究和基于人類臨床試驗的研究。在一些實施方案中，可與試劑盒一起提供記憶輔助物，如以靠近片劑或膠囊的數(shù)字的形式，借此所述數(shù)字與如此指定的片劑或膠囊應該被攝取的方案的天數(shù)相對應。此類記憶輔助物的另一個實例可為印刷在卡上的日歷，如如下的“第一周、星期一、星期二...等...第二周、星期一、星期二...”等。記憶輔助物的其它變型將顯而易見。“每日劑量”可為有待于在規(guī)定日服用的單一片劑或膠囊或數(shù)個片劑或膠囊。試劑盒還可含有另一種藥劑。在一些實施方案中，如本文公開的化合物和藥劑作為單獨的藥物組合物在單獨的試劑盒中的單獨的容器內提供。在一些實施方案中，如本文公開的化合物和藥劑作為單一的藥物組合物在試劑盒中的容器內提供。適合的包裝和附加可用物品(例如，用于液體制備的量杯、使暴露于空氣最小化的箔包裝等)是本領域已知的和可包含在試劑盒中。在其它實施方案中，試劑盒還可包括用于施用活性劑的裝置。此類裝置的實例包括但不限于注射器、滴袋、貼劑和吸入器?？蓪⒈疚乃龅脑噭┖刑峁?、銷售和/或推銷給健康提供者，包括醫(yī)師、護士、藥劑師和處方師等。在一些實施方案中，也可以將試劑盒直接銷售給消費者。此類試劑盒的實例為所謂的泡罩包裝。泡罩包裝在包裝工業(yè)中是熟知的并且正廣泛用于包裝藥物單位劑型(片劑、膠囊等)。泡罩包裝一般由通常透明的塑料材料箔覆蓋的相對堅硬的材料的薄片組成。在包裝過程中，在塑料箔中形成凹口。所述凹口具有待包裝的片劑或膠囊的大小和形狀。接下來，將片劑或膠囊放置于凹口中并且在與形成凹口的方向相對的箔的一面用相對硬的材料的薄片密封所述塑料箔。結果，將片劑或膠囊密封于塑料箔與薄片之間的凹口中。薄片的強度應使得可通過手動施壓于凹口，藉此在薄片中的凹口位置處形成開口而從泡罩包裝中移出片劑或膠囊。然后可以經由所述開口去除片劑或膠囊。試劑盒還可包含用于施用一種或多種活性劑的藥學上可接受的溶媒。例如，如果以必需經復溶來胃腸外施用的固體形式提供活性劑，則試劑盒可包括適合溶媒的密封容器，其中可將活性劑溶解以形成適用于胃腸外施用的無顆粒無菌溶液。藥學上可接受的溶媒的實例包括但不限于：usp注射用水；水性溶媒，諸如但不限于氯化鈉注射液、林格氏注射液、右旋糖注射液、右旋糖和氯化鈉注射液和乳酸化林格氏注射液(lactatedringer’sinjection)；水混溶溶媒，諸如但不限于乙基醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和非水性溶媒，諸如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯和苯甲酸苯甲酯。本公開還涵蓋了包含活性成分的無水藥物組合物和劑型，因為水可促進一些化合物降解。例如，可添加藥學領域中的水(如約5％)作為模擬長期貯藏的方式以測定特征諸如隨時間推移的制劑的貯存期或穩(wěn)定性?？墒褂脽o水或含低水分成分及低水分或低濕度條件制備無水藥物組合物和劑型。例如，如果在制造、包裝和/或貯藏期間與水分和/或濕度大量接觸，可將含乳糖的藥物組合物和劑型制備為無水的，和/或預期將貯藏。可制備并貯藏無水藥物組合物，使得維持其無水性質。因此，可使用已知的材料包裝無水藥物組合物以預防暴露于水，使得可將它們包含在適合的制劑試劑盒中。適合的包裝的實例包括但不限于氣密性密封箔、塑料等、單位劑量容器、泡罩包裝和條狀包裝。iv.治療方法在一些實施方案中，包含至少一種布格替尼的晶形的藥物組合物可通過向需要其的對象施用治療有效量的藥物組合物用于治療癌癥。在一些實施方案中，癌癥是alk+-驅動的癌癥。在一些實施方案中，癌癥是非小細胞肺癌。“治療有效量”是有效檢測殺死或抑制癌癥細胞的生長或擴散；重量的大小或數(shù)目；或癌癥的水平、階段、進展或嚴重程度的其它度量的量。所需的精確量可根據(jù)對象不同而改變，這取決于對象的種族、年齡和總體健康狀況、疾病的嚴重程度、特定的抗癌劑、其施用模、與其它療法的聯(lián)合治療等。本文公開了具有生物性質的化合物，所述生物性質使得它們成為用于治療或調控可涉及激酶的疾病、此類疾病的癥狀或者由激酶介導的其它生理學事件的影響的目標。例如，如本文公開的多種化合物已顯示抑制alk、fak和c-met的酪氨酸激酶活性，尤其據(jù)信介導癌癥的生長、發(fā)展和/或轉移的酪氨酸激酶。還發(fā)現(xiàn)如本文公開的多種化合物針對癌癥細胞系具有有效體外活性，尤其包括karpas299細胞。因此，此類化合物是用于治療癌癥(包括實體瘤以及淋巴瘤且包括對其它療法有抗性的癌癥)的目標。在一些實施方案中，癌癥是alk+-驅動的癌癥。在一些實施方案中，癌癥是非小細胞肺癌。在一些實施方案中，癌癥是alk-陽性nsclc。在一些實施方案中，癌癥是局部晚期或轉移性alk-陽性nsclc。在一些實施方案中，癌癥/患者之前已經用克唑替尼或另一種酪氨酸激酶抑制劑治療。在一些實施方案中，癌癥/患者之前未用alk抑制劑治療。此類癌癥包括但不限于乳腺癌、非小細胞肺癌(nsclc)、神經腫瘤，諸如膠質母細胞瘤和神經母細胞瘤；食道癌、軟組織癌諸如橫紋肌肉瘤等；各種形式的淋巴瘤，諸如已知為間變性大細胞淋巴瘤(alcl)的非霍奇金氏淋巴瘤(nhl)，各種形式的白血?。磺野閍lk或c-met介導的癌癥。間變性淋巴瘤激酶(alk)是跨細胞膜受體酪氨酸激酶，其屬于胰島素受體亞家族。alk受體酪氨酸激酶(rtk)由于其參與已知為間變性大細胞淋巴瘤(alcl)的人非霍奇金氏淋巴瘤亞型而被最初鑒別。alk通常在哺乳動物細胞中具有受限的分布，發(fā)現(xiàn)其在胚胎發(fā)育期間僅在神經系統(tǒng)中處于顯著水平，表明了alk在腦發(fā)育中的作用(duyster,j.等.,oncogene,2001,20,5623-5637)。除了其在正常發(fā)育中的作用之外，已在源自多種腫瘤的細胞系中檢測到全長正常alk的表達，諸如神經母細胞瘤、神經外胚層腫瘤(lamantl.等,am.j.pathol.,2000,156,1711-1721；osajima-hakomoriy.,等,am.j.pathol.2005,167,213-222)和膠質母細胞瘤(powersc.等,j.biol.chem.2002,277,14153-14158；grzelinskim.等,int.j.cancer,2005,117,942-951；mentlein,r.等,j.neurochem.,2002,83,747-753)以及乳腺癌和黑素瘤系(dirkwg.等,int.j.cancer,2002,100,49-56)。與其它rtk一樣，易位影響alk基因，從而導致原癌融合激酶表達，其最常見的是npm-alk。例如，約百分之六十的間變性大細胞淋巴瘤(alcl)與產生由核仁磷酸蛋白(nmp)和alk的胞內結構域組成的融合蛋白的染色體突變相關。(armitage,j.o.等,cancer：principleandpracticeofoncology,第6版2001,2256-2316；kutok,j.l.&asterj.c.,j.clin.oncol.,2002,20,3691-3702；wan,w.等,blood,2006,107,1617-1623。這種突變體蛋白，npm-alk，具有組成型活性酪氨酸激酶結構域，所述結構域通過激活下游效應子負責其致癌性質(falini,b等,blood,1999,94,3509-3515；morris,s.w.等,brit.j.haematol.,2001,113,275-295)。實驗數(shù)據(jù)已經證明組成型活性alk的異常表達直接涉及alcl的發(fā)病并且alk的此種抑制可顯著阻礙alk陽性淋巴癌細胞的生長(kuefer,mu等,blood,1997,90,2901-2910；bai,r.y.等,exp.hematol.,2001,29,1082-1090；slupianek,a.等,cancerres.,2001,61,2194-2199；turturro,f.等,clin.cancer.res.,2002,8,240-245)。組成型激活的嵌合alk已證明存在于約60％的炎性肌纖維母細胞瘤(imt)(一種緩慢生長的肉瘤，其主要影響兒童和年輕人)中(lawrence,b.等,am.j.pathol.,2000,157,377-384)。此外，當前報道已經描述在食管的鱗狀細胞癌(scc)的情況下出現(xiàn)了變型alk融合體tpm4-alk(jazzifr.,等,worldj.gastroenterol.,2006,12,7104-7112；dux.,等,j.mol.med.,2007,85,863-875；aklilum.,semin.radiat.oncol.,2007,17,62-69)。因此，alk是涉及非造血系統(tǒng)惡性腫瘤和造血系統(tǒng)惡性腫瘤兩者中的瘤形成的rtk的少數(shù)實例之一。最近，已顯示染色體2p內的倒置導致非小細胞肺癌(nsclc)細胞中包含棘皮動物微管相關蛋白-樣4(eml4)基因和間變性淋巴瘤激酶(alk)基因的一部分的融合基因形成(sodam.,等,nature,2007,448,561-567)。在一些實施方案中，alk抑制劑當作為單一治療劑或與當前化療組合用于alcl、imt、增殖性病癥、膠質母細胞瘤和本文引用的其它可能的實體腫瘤時可創(chuàng)造出持久治愈，或者作為單一治療劑可用于預防在需要此類治療的患者中復發(fā)的維持作用中。如本文公開的化合物可作為其中化合物是唯一的活性藥劑的治療方案的一部分施用，或與作為組合療法的一部分的一種或多種其它治療劑聯(lián)用。當作為組合療法的一種組分施用時，可將正在施用的治療劑配制為在不同的時間點(如在彼此的72小時、48小時或24小時內)同時或依序施用的單獨的組合物，或可將治療劑一起配制為單一藥物組合物并同時施用。因此，呈本文公開的形式的布格替尼的施用可結合本領域技術人員已知的預防或治療癌癥的至少一種另外的治療劑(諸如放射療法或細胞抑制劑、細胞毒性劑、其它抗癌劑和其它藥物)以緩解癌癥的癥狀或任何藥物的副作用。另外的治療劑的非限制性實例包括適用于免疫療法的藥劑(諸如，例如pd-1和pdl-1抑制劑)、抗血管新生的藥劑(諸如，例如貝伐單抗)和/或化療的藥劑。如果配制為固定劑量，此類組合產物采用在可接受的劑量范圍內的如本文公開的化合物。當組合制劑適當時，如本文公開的化合物可與其它抗癌劑或細胞毒性劑依序施用。如本文公開的化合物可在其它抗癌劑或細胞毒性劑施用之前、同時或之后施用。當前，原發(fā)性腫瘤的標準治療由手術切除、隨后當適當時放射或化療組成，且通常靜脈內(iv)施用。通常的化療方案由dna烷基化劑、dna嵌入劑、cdk抑制劑或微管毒藥組成。所用的化療劑量剛好低于最大耐受劑量，且因此劑量限制毒性通常包括惡心、嘔吐、腹瀉、掉發(fā)、嗜中性粒細胞減少癥等。存在大量的抗腫瘤藥可用于商業(yè)用途、臨床評價和臨床前開發(fā)，其可經選擇通過組合藥物化療用于治療癌癥。并且存在數(shù)種主要類別的此類抗腫瘤藥，即抗生素型藥劑、烷基化劑、抗代謝劑、抗激素劑、免疫劑、干擾素型藥劑和一類的混雜藥劑(miscellaneousagents)?？膳c如本文公開的化合物聯(lián)用的第一類抗腫瘤藥包括抗代謝物型/胸苷酸合酶抑制劑抗腫瘤藥。適合的抗代謝物抗腫瘤藥可選自但不限于5-fu-纖維蛋白原、棘皮海綿酸、氨基噻二唑、布喹那鈉、卡莫氟、cibageigycgp-30694、環(huán)戊基胞嘧啶、磷酸阿糖胞苷硬脂酸酯、阿糖胞苷綴合物、lillydathf、merreldowddfc、地扎胍寧、二脫氧胞苷、二脫氧鳥苷、3,4-二羥基苯甲羥肟酸(didox)、yoshitomidmdc、去氧氟尿苷、wellcomeehna、merck&co.、ex-015、法扎拉濱、氟尿苷、磷酸氟達拉濱、5氟尿嘧啶、n-(21-呋喃烷基)氟尿嘧啶、daiichiseiyakufo-152、異丙基吡咯里嗪、lillyly-188011、lillyly-264618、methobenzaprim、甲氨蝶呤、wellcomemzpes、去甲精脒、ncinsc-127716、ncinsc-264880、ncinsc-39661、ncinsc-612567、warner-lambertpala、噴司他丁、吡曲克辛、普卡霉素、asahichemicalpl-ac、takedatac788、硫鳥嘌呤、噻唑呋林、erbamonttif、三甲曲沙、酪氨酸激酶抑制劑、taihouft和優(yōu)你生(uricytin)?？膳c如本文公開的化合物聯(lián)用的第二類抗腫瘤藥由烷基化型抗腫瘤藥組成。適合的烷基化型抗腫瘤藥可選自但不限于shionogi254-s、醛磷酰胺類似物、六甲蜜胺、阿那昔酮、boehringermannheimbbr-2207、貝他布昔、布度欽、wakunagaca-102、卡鉑、卡莫司汀、chinoin-139、chinoin-153、苯丁酸氮芥、順鉑、環(huán)磷酰胺、americancyanamidcl-286558、sanoficy-233、cyplatate、degussad384、sumimotodachp(myr)2、二苯基螺莫司汀、鉑細胞抑制劑、erba偏端霉素衍生物、chugaidwa-2114r、itie09、依莫司汀、erbamontfce-24517、雌莫司汀磷酸鈉、福莫司汀、unimedgm、chinoingyki-17230、庚磺胺、異環(huán)磷酰胺、異丙鉑、洛莫司汀、馬磷酰胺、mitolactolfnipponkayakunk-121、ncinsc-264395、ncinsc-342215、奧沙利鉑、upjohnpcnu、潑尼氮芥、proterptt-119、雷莫司汀、司莫司汀、smithklinesk&f-101772、yakulthonshasn-22、螺莫司汀、tanabeseiyakuta-077、?；悄就?、替莫唑胺、替羅昔隆、四鉑和三甲密醇?？膳c如本文公開的化合物聯(lián)用的第三類抗腫瘤藥包括抗生素類抗腫瘤藥。適合的抗生素類抗腫瘤藥可以選自但不限于taiho4181-a、阿克拉比星、放線菌素d、阿汀普蘭酮(actinoplanone)、erbamontadr-456、氣溶素(aeroplysinin)衍生物、ajinomotoanii、ajinomotoan3、nipponsoda茴香霉素、蒽環(huán)、連氮-霉素-a、雙卡貝菌素(bisucaberin)、bristol-myersbl-6859、bristol-myersbmy-25067、bristol-myersbny-25551、bristol-myersbny-26605ibristolmyersbny-27557、bristol-myersbmy-28438、硫酸博萊霉素、苔蘚抑素-1、taihoc-1027、剌抱霉素(calichemycin)、色氧霉素、更生霉素、柔紅霉素、kyowahakkodc-102、kyowahakkodc-79、kyowahakkodc-88a、kyowahakko、dc89-al、kyowahakkodc92-b、蒽環(huán)霉素b、shionogidob-41、多柔比星、多柔比星-纖維蛋白原、愛薩霉素-a、表柔比星、制表菌素(erbstatin)、依索比星、埃斯培拉霉素-al、埃斯培拉霉素-alb、erbamontfce21954、fujisawafk-973、福司曲星、fujisawafr-900482、滑桿菌素、格瑞佳啶-a、格瑞克霉素、除莠霉素、依達比星、依魯丁、總霉素、今朝紫紅素、kyowahakkokm-5539、kirinbrewerykrn-8602、kyowahakkokt-5432、kyowahakkokt-5594、kyowahakkokt-6149、americancyanamidll-d49194、meijiseikame2303、美諾立爾、絲裂霉素、米托蒽醌、smithklinem-tag、新擬定菌素、nipponkayakunk-313、nipponkayakunkt-01、sriinternationalnsc-357704、溶菌素、奧克斯霉素、培洛霉素、批拉丁、吡柔比星、泊羅霉素(porothramycin)、吡達尼星a、tobishira-i、雷帕霉素、利索新、羅多比星、西班米星、思文霉素、sumitomosm5887、snowbrandsn-706、snowbrandsn-07、堆囊菌素(sorangicin)-a、稀疏霉素、sspharmaceuticalss-21020、sspharmaceuticalss-7313b、sspharmaceuticalss-9816b、司替霉素b、taiho4181-2、他利霉素、takedatan-868a、類胳菌素(terpentecin)、氯丙嗪(thrazine)、鸞尾蘭醌(tricrozarin)a、upjohnu-73975、kyowahakkoucn-10028a、fujisawawf-3405、yoshitomiy-25024和佐柔比星?？膳c如本文公開的化合物聯(lián)用的第四類抗腫瘤藥包括混雜類的抗腫瘤藥，諸如微管蛋白相互作用劑、拓撲異構酶ii抑制劑、拓撲異構酶i抑制劑和激素劑，選自但不限于x胡蘿卜素(xcarotene)、x-二氟甲基-精氨酸、阿曲汀、biotecad-5、kyorinahc-52、雞骨常山堿、氨萘非特、安非他命(amphethinile)、安吖啶、angiostat、安肯霉素(ankinomycin)、抗-瘤酮a10、抗瘤酮a2、抗瘤酮a3、抗瘤酮a5、抗瘤酮as2-1fhenkelapd、甘氨酸阿非迪霉素、天冬酰胺酶、avarol、燕茜素、蛤蟆環(huán)素(batracylin)、苯氟倫、苯并特普、ipsen-beaufourbim-23015、比生群、bristomyersbny-40481、vestarboron-10、溴異環(huán)磷酰胺、wellcomebw-502、wellcomebw-773、卡拉酰胺、鹽酸卡美唑、ajinomotocdaf、氯硫喹喔酮、chemeschx-2053、chemexchx-100、warner-lambertci-921、warnerlambertci-937、warner-lambertci-941、warner-lambertci958、克蘭氟脲、克拉法登酮、icn化合物1259、icn化合物4711、contracan、yakulthonshacpt-11、克立那托、curaderm、細胞松弛素b.阿糖胞苷、環(huán)胞菌素、merzd-609、馬來酸dabis、達卡巴嗪、達特替尼、膜海鞘素-b、二血卟啉酯、二氫侖哌隆、地那林、偏端霉素、toyopharmardm-341、toyopharmardm-75、daiichiseiyakudn-9693、多西他賽埃利普濱、依利醋銨、tsumuraepmtc、艾波塞酮、麥角胺、依托泊苷、依曲替酯、芬維a胺(fenretinide)、fujisawafr-57704t硝酸鎵、芫花瑞香寧、chugaigla-43、glaxogr-63178、灰樹花多糖nmf5n、十六烷基磷酸膽堿、greencrossho-221、高三尖杉酯堿、羥基脲、btgicrf-187、伊莫福新、異谷酰胺、異維甲酸、otsukaji-36、ramotk-477、otsuakk-76coona、kurehachemicalk-am、mectcorpki-8110、americancyanamidl-623、白細胞調節(jié)素、氯尼達明、lundbecklu1121lillyly-186641、nci(us)map、瑪利新、merreldowmdl-27048、medcomedr-340、美巴隆、部花青(merocyanlne)衍生物、甲基苯胺基吖啶、moleculargeneticsmgi136、泯活素、米托萘胺、米托喹酮莫哌達醇、莫微a胺、zenyakukogyomst-16、n-(視黃酰基)氨基酸、nisshinflourmillingn-021、n-乙?；?脫氫丙氨酸、萘氧唑酮、taishoncu-190、諾考達唑衍生物、normosang、ncinsc-145813、ncinsc-361456、ncinsc-604782、ncinsc-95580、奧曲肽(ocreotide)、onoono-112、奎諾新、akzoorg-10172、紫杉醇、水鬼蕉堿(pancratistatin)、帕折普汀、warnerlambertpd-111707、warner-lambertpd-115934、warner-lambertpd-131141、pierrefabrepe-1001、icrt肽d、吡咯蒽醌、聚血卟啉、多質子酸、efamol卟啉、嗎丙嗪、丙卡巴肼、丙谷胺、invitron蛋白酶連結素i、tobishira-700、雷佐生、sapporobreweriesrbs、限制蛋白-p、瑞替利汀、視黃酸、rhone-poulencrp-49532、rhone-poulencrp-56976、smithklinesk&f-104864、sumitomosm-108、kuraraysmancs、seapharmsp10094、褐舌藻醇、螺環(huán)丙烷衍生物、鍺螺胺、unimed、sspharmaceuticalss-554、止血醇二酮、stypoldione、suntorysun0237、suntorysun2071、超氧化物歧化酶、toyamat-506、toyamat-680、泰素、teijintei-0303、替尼泊苷、泰立拉汀、eastmankodaktjb-29、生育三烯酚、拓撲替康、topostin、teijintt82、kyowahakkoucn-01、kyowahakkoucn-1028、烏克雷恩(ukrain)、eastmankodakusb-006、硫酸長春堿、長春新堿、長春地辛、長春斯曲酰胺、長春瑞濱、長春曲醇、長春利定、醉茄內酯和yamanouchiym?？商娲?，本化合物還可用于與其它抗腫瘤藥的共療法中，諸如乙酰嗎喃、阿克拉比星、阿地白介素、阿侖單抗、阿利維a酸、六甲蜜胺、氨磷汀、氨基乙酰丙酸、氨柔比星、安吖啶、阿那格雷、阿那曲唑、ancer、安塞司亭、arglabin、三氧化二砷、bam002(novelos)、蓓薩羅丁、比卡魯胺、溴尿苷、卡培他濱、西莫白介素、西曲瑞克、克拉屈濱、克霉唑、阿糖胞苷烷磷酯、da3030(dong-a)、達利珠單抗、地尼白介素(diftitox)、地洛瑞林、右雷佐生、地拉草、多西他賽、二十二醇、度骨化醇、去氧氟尿苷、多柔比星、溴隱亭、卡莫司汀、阿糖孢苷、氟尿嘧啶、hit雙氯芬酸、干擾素α、柔紅霉素、多柔比星、維甲酸、依地福新、依決洛單抗依氟鳥氨酸、乙嘧替氟、表柔比星、依泊汀β、磷酸依托泊苷、依西美坦、依昔舒林、法倔唑、非格司亭、非那雄胺、磷酸氟達拉濱、福美司坦、福莫司汀、硝酸鎵、吉西他濱、吉妥珠單抗奧佐米星、吉美拉西/奧特拉西/替加氟組合、格里考品、戈舍瑞林、庚鉬、人絨毛膜促性腺激素(chorionicgonadotropin)、人胎兒α胎兒球蛋白、伊班膦酸、伊達比星、(咪喹莫特、干擾素α、天然、干擾素α、干擾素α-2、干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素α-ni、干擾素α-n3、干擾素alfacon1、天然、干擾素α、干擾素β、干擾素β-la、干擾素β-lb、干擾素γ、天然干擾素γ-la、干擾素γ-lb、白細胞介素-iβ、碘芐胍、伊立替康、伊索拉定、蘭瑞肽、lc9018(yakult)、來氟米特、來格司亭、硫酸香菇多糖、來曲唑、白細胞α干擾素、亮丙瑞林、左旋咪唑+氟尿嘧啶、利阿唑、洛鉬、氯尼達明、洛伐他汀、馬索羅酚、美拉胂醇、甲氧氯普胺、米非司酮、米替福新、米立司亭、錯配雙鏈rna、米托胍腙、二溴衛(wèi)矛醇、米托蒽醌、莫拉司亭、那法瑞林、納洛酮+噴他佐辛、那托司亭、奈達鉬、尼魯米特、諾司卡品、新紅細胞生成刺激蛋白、nsc631570奧曲肽、奧普瑞白介素、奧沙特隆、奧沙利鉬、紫杉醇、帕米磷酸、培門冬酶、聚乙二醇干擾素α-2b、木聚硫鈉、噴他司丁、沙培林、吡柔比星、兔抗胸腺細胞多克隆抗體、聚乙二醇干擾素α-2a、卟吩姆納、雷洛昔分、雷替曲塞、拉布立酶、依替膦酸錸re186、rii維胺脂、利妥昔單抗、羅莫肽、來昔決南釤(153sm)、沙格司亭、西佐喃、索布佐生、索納明、氯化鍶-89、蘇拉明、他索納明、他扎羅汀、替加氟、替莫泊芬、替莫唑胺、替尼泊昔、十氧化四氯、沙利度胺、胸腺法新、促甲狀腺素α、拓撲替康、托瑞米芬、托西莫單抗-碘131、曲妥珠單抗、曲奧舒凡、維甲酸、曲洛司坦、三甲曲沙、曲普瑞林、天然腫瘤壞死因子α、烏苯美司、膀胱癌疫苗、maruyama疫苗、黑素瘤裂解物疫苗、戊柔比星、維替泊芬、長春瑞濱、virulizin、凈司他丁替馬拉美或唑來膦酸；阿巴瑞克；ae941(aeterna)、氨莫司汀、反義寡核昔酸、bcl-2(genta)、apc8015(dendreon)、西妥昔單抗、地西他濱、去氨基格魯米特、地吖醌、el532(elan)、em800(endorecherche)、恩尿嘧啶、依他硝唑、芬維a胺i非格司亭sdol(amgen)、氟維司群、加洛他濱、胃泌素17免疫原、hla-b7基因療法(vical)、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子、二鹽酸組胺、替坦異貝莫單抗、伊洛馬司他、im862(cytran)、白細胞介素伊丙昔芬、ldi200(milkhaus)、來立司亭、林妥珠單抗、ca125mab(biomira)、癌癥mab(japanpharmaceuticaldevelopment)、her-2和fcmab(medarex)、獨特型105ad7mab(crctechnology)、獨特型ceamab(trilex)、lym碘131mab(techniclone)、多態(tài)性上皮粘蛋白-釔90mab(antisoma)、馬立馬司他、美諾立爾、米妥莫單抗、莫特沙芬、釓、mx6(galderma)、奈拉濱、諾拉曲塞、p30蛋白、培維索孟、培美曲塞、泊非霉素、普啉司他、rl0903(shire)、盧比替康、沙鉬、苯基乙酸鈉、膦門冬酸、srl172(srpharma)、su5416(sugen)ysu6668(sugen)、ta077(tanabe)、四硫鉬酸鹽、菌體胚素(thaliblastine)、促血小板生成素、本紫紅素乙酯錫、替拉扎明、癌癥疫苗(biomira)、黑素瘤疫苗(newyorkuniversity)、黑素瘤疫苗(sloanketteringinstitute)、黑素瘤腫瘤裂解物疫苗(newyorkmedicalcollege)、病毒黑素瘤細胞裂解物疫苗(royalnewcastlehospital)或伐司樸達。v.布格替尼形式a的合成布格替尼形式a的以下代表性合成含有另外的信息、例示和指導，其在它的各種實施方案和其等效形式中可適用于本發(fā)明的實踐。實施例意在有助于說明本發(fā)明且并非意在也不應該將它們理解為限制本發(fā)明的范圍。的確，本領域的技術人員在審閱了該文檔(包括隨后的實施例)和參考了本文引用的可選和專利文獻之后將顯而易知本發(fā)明的各種修改及其許多另外的實施方案，除了本文所示和所述的那些之外。那些引用的參考文獻的內容通過引用并入本文以有助于說明本領域的狀態(tài)。此外，為了本發(fā)明的目的，根據(jù)元素周期表，cas版，handbookofchemistryandphysics，第75版，內封面鑒定化學元素。此外，有機化學的一般原則以及特定官能部分和反應性描述于“organicchemistry”,thomassorrell,universitysciencebooks,sausalito：1999和“organicchemistry”,morrison&boyd(第3版)，這兩者的全部內容通過引用并入本文。步驟1：(2-氨基苯基)二甲基氧化膦將2-碘苯胺(86g,0.393mol,1.0當量)、二甲基氧化膦(36.4g,0.466mol,1.19當量)、磷酸鉀(92.4g,0.423mol,1.1當量)、乙酸鈀(ii)(4.56g,0.02mol,0.05當量)和xantphos(11.6g,0.02mol,0.05當量)于dmf(700ml)中的混合物在約120℃下攪拌約6h?；旌衔锏念伾?yōu)樯詈稚Ｔ诶鋮s至室溫后，添加硅藻土(30g)至混合物。然后將混合物過濾并將濾墊用etoac(2x250ml)沖洗。然后將濾液真空濃縮以得到殘余物。以相同的規(guī)模如上所進行合成第二批的(2-氨基苯基)二甲基氧化膦，并將從兩個批次獲得的殘余物合并并入下所討論進行純化。向合并的殘余物添加etoac(1l)，并將所得的混合物在室溫下攪拌約1h。將混合物過濾并將收集的殘余物用etoac(2x250ml)洗滌。將合并的濾液經硫酸鈉干燥、過濾并真空濃縮以得到油狀物。將所得的油狀物在攪動下在室溫下溶解于水/濃鹽酸(1.2l/300ml)的混合物中，并攪拌30min。將所得的混合物過濾，并將收集的殘余物用鹽酸水溶液(10％,300ml)洗滌。將合并的水性濾液用etoac(2x1l洗滌液，然后500ml洗滌液)洗滌。將水層在冰浴(小于10℃內部混合物溫度)中冷卻，并將溶液的ph通過添加氫氧化鈉水溶液(30％w/w)調節(jié)至約12(如通過ph紙測定)，同時維持在整個添加期間內部溶液溫度小于20℃。將所得的溶液用ipa/dcm(1/3v/v,4x1l)萃取，并將合并的有機層經硫酸鈉干燥、過濾并真空濃縮以得到粘稠油狀物，其在室溫下靜置后結晶。將所得的固體用etoac/庚烷(1/10v/v,2x150ml)研磨以得到呈淺褐色固體的(2-氨基苯基)二甲基氧化膦。步驟2：(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦將2,4,5-三氯嘧啶(54.2g,0.296mol,1.0當量)、(2-氨基苯基)二甲基-氧化膦(50.0g,0.296摩爾，1.0當量)、碳酸鉀(49.1g,0.355mol,1.2當量)和四丁基硫酸氫銨(10.2g,0.03摩爾，0.1當量)在dmf(1050ml)中合并，并在65℃下加熱約8.0-8.5h。在加熱過程中，灰白色混懸液形成。在冷卻后，將混合物冷卻至室溫并過濾。將收集的固體用dmf(2x50ml)沖洗，并將合并的濾液真空濃縮。將所得的殘余物溶解于etoac(1.3l)和水(350ml)中。分離水層并用etoac(2x250ml)萃取。將合并的有機層用鹽水(20％w/w,500ml)洗滌、經硫酸鈉干燥并真空濃縮以得到呈灰白色固體的(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦。(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)-二甲基氧化膦的可替代合成可使用表28中的條件根據(jù)前述程序合成(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦。表28.(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦的合成的反應條件步驟3：1-(1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪將5-氟-2-硝基茴香醚(85.6g,0.5mol,1.0當量)、1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪(91.7g,0.5mol,1.0當量)和碳酸鉀(138.5g,1.0mol,2.0當量)于mecn(500ml)中的混合物在回流下攪拌約13h。在冷卻至室溫后，將dcm(1l)添加至混合物且過濾所得的混合物。將收集的殘余物用dcm(500ml)洗滌。將合并的濾液用水(400ml)和鹽水(20％w/w,300ml)洗滌、經硫酸鈉干燥、過濾并真空濃縮以得到呈黃色固體的1-(1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪。步驟4：2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺/1-(1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(78g,0.233mol)和pd/c(10％上樣，50％濕，4g,約2.5wt-％)于etoh(800ml)中的混合物在氫氣氛(約20p.s.i.)下攪拌約2.5h。隨后，將混合物通過硅藻土墊(50g)過濾，并將硅藻土墊用etoh(2x50ml)沖洗。將合并的濾液真空濃縮以得到呈紫色固體的2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺。步驟5：(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦將(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)-二甲基氧化膦(55g,0.174mol,1.0當量)、2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(74.2g,0.244mol,1.4當量)和于etoh中的hcl(2.5m,175ml)于2-甲氧基乙醇(750ml)中的混合物在120℃下攪拌約6h。在冷卻至室溫后，將混合物真空濃縮，并將所得的殘余物溶解于水(400ml)中并用etoac(500ml)洗滌。將氫氧化鈉水溶液(20％w/w)添加至水層直至ph為約12(如通過ph紙測定)。將水層用dcm(3x500ml)萃取，并將合并的有機層真空濃縮。將殘余物在室溫下依序用etoac/meoh(9/1v/v,250ml)和etoac/庚烷(1/2v/v,300ml)研磨約1h，然后過濾以得到淺色固體(批次a)。使用(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(50.8g,0.161mol,1.0當量)、2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(68.4g,0.225mol,1.4當量)和于etoh中的hcl(2.5m,160ml)在2-甲氧基乙醇(650ml)中制備另一批次的(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基-氧化膦。在之前所述的后處理后，獲得固體(批次b)。合并兩個批次(批次a和批次b)并在室溫下用meoh/etoac(1％v/v,500ml)和meoh/etoac(2.5％v/v,500ml)研磨約30min，然后過濾。然后將分離的固體用熱etoac(500ml)研磨15分鐘，然后冷卻至室溫，然后過濾。然后將分離的固體在熱meoh/etoac(2％v/v,500ml)中研磨15分鐘，然后冷卻至室溫并過濾。然后將分離的固體在dcm(750ml)中在室溫下研磨。將所得的溶液過濾并將收集的固體真空干燥以得到呈米色固體的(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦。127g,65％產率。1hnmr：參考表2。esi-msm/s：584.2[m+h]+。vi.藥物組合物實施例在人中用于治療用途或預防用途的如本文所公開的化合物的代表性藥物組合物和劑型(活性成分被稱為“化合物”)可如下：(a)片劑img/片化合物.................................100無水乳糖...............................182.75交聯(lián)羧甲纖維素鈉.......................12.0玉米淀粉糊劑(5％w/v糊劑)...............2.25硬脂酸鎂...............................3.0(b)片劑iimg/片化合物...............................50無水乳糖.............................223.75交聯(lián)羧甲纖維素鈉.....................6.0玉米淀粉.............................15.0聚乙烯吡咯烷酮(5％w/v糊劑)….........2.25硬脂酸鎂.............................3.0(c)片劑iiimg/片化合物............................1.0無水乳糖..........................93.25交聯(lián)羧甲纖維素鈉..................4.0玉米淀粉糊劑(5％w/v糊劑)..........0.75硬脂酸鎂..........................1.0-76(d)膠囊mg/膠囊化合物......................................10無水乳糖....................................488.5鎂..........................................1.5(e)注射劑i(50mg/ml)化合物.......................................5.0％w/v1m氫氧化鈉溶液...............................15.0％v/v0.1m鹽酸(以調節(jié)ph至7.6)聚乙二醇400..................................4.5％w/v注射用水至100％(f)注射劑ii(10mg/ml)化合物.....................................1.0％w/v磷酸鈉bp...................................3.6％w/vo.1m氫氧化鈉溶液...........................15.0％v/v注射用水至100％(g)注射劑iii(1mg/ml，緩沖至ph6)化合物.....................................0.1％w/v磷酸鈉bp...................................2.26％w/v檸檬酸.....................................0.38％w/v聚乙二醇400................................3.5％w/v注射用水至100％(h)氣溶膠img/ml化合物...............................10.0脫水山梨糖醇三油酸酯.................13.5三氯氟甲烷...........................910.0二氯二氟甲烷.........................490.0(i)氣溶膠iimg/ml化合物......................................0.2脫水山梨糖醇三油酸酯........................0.27三氯氟甲烷..................................70.0二氯二氟甲烷................................280.0二氯四氟乙烷................................1094.0(j)氣溶膠iiimg/ml化合物......................................2.5脫水山梨糖醇三油酸酯........................3.38三氯氟甲烷..................................67.5二氯二氟甲烷................................1086.0二氯四氟乙烷................................191.6(k)氣溶膠ivmg/ml化合物.......................................2.5大豆卵磷脂...................................2.7三氯氟甲烷...................................67.5二氯二氟甲烷.................................1086.0二氯四氟乙烷.................................191.6(l)軟膏劑單位/ml化合物..................................40mg乙醇....................................300μl水......................................300μl1-十二烷基氮雜環(huán)庚酮....................50μl丙二醇..................................至1ml可使用藥學領域熟知的常規(guī)程序制備這些制劑。如果需要，則片劑(a)-(c)可通過常規(guī)方式腸溶包衣以例如提供乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯的包衣。在某些實施方案中，適用于經口施用的片劑含有約30mg、約90mg、約150mg或約180mg大體上純的布格替尼的形式a，連同一種或多種藥學上可接受的賦形劑，諸如本文所述的。如本文所用，“約”意指修改±5％的值。氣溶膠制劑(h)-(k)可結合標準計量劑量氣溶膠分配器使用，并且助懸劑脫水山梨糖醇三油酸酯和大豆卵磷脂可被可替代的助懸劑諸如脫水山梨糖醇單油酸酯、脫水山梨糖醇倍半油酸酯、聚山梨醇酯80、聚甘油油酸酯或油酸替代。vii.激酶抑制如下篩選如本文所述的化合物的激酶抑制活性。適用于以下方案中的激酶包括但不限于：alk、jak2、b-raf、c-met、tie-2、flt3、abl、lck、lyn、src、fyn、syk、zap-70、itk、tec、btk、egfr、erbb2、kdr、flt1、tek、insr和akt。激酶被表達為與大腸桿菌(e.coli)或桿狀病毒(baculovirus)-highfive表達體系中谷胱甘肽s-轉移酶(gst)或多組氨酸標記的融合蛋白融合的激酶結構域或全長結構。通過如前所述親和色譜將它們純化至接近均一(lehr等,1996；gish等,1995)。在一些情況下，激酶與純化的或部分純化的調節(jié)性多肽共表達或混合以測量活性。激酶活性和抑制可通過已建立的方案(參見如braunwalder等,1996)測定。在此類情況下，將33po4從atp轉移至連接至微量滴定板的生物活性表面的合成底物聚(glu,tyr)4:1或聚(arg，ser)3:1作為酶活性的量度。在一段孵育時間后，通過以下步驟測量轉移的磷酸根的量：首先用0.5％磷酸洗滌板，加入液體閃爍劑，然后在液體閃爍檢測器中計數(shù)。通過導致?lián)饺虢Y合至板的底物上的33p的量降低50％的化合物的濃度確定ic50。也可使用基于磷酸根向肽或多肽底物的轉移的其它方法，所述底物含有呈溶液或固定(即固相)形式的單獨的、彼此組合的或與其它氨基酸組合的酪氨酸、絲氨酸、蘇氨酸或組氨酸；它們彼此組合或與其它氨基酸組合。例如，也可以使用閃爍迫近、熒光偏振或勻質時間分辨熒光檢測磷酸根向肽或多肽的轉移?？商娲兀墒褂没诳贵w的方法測量激酶活性，其中抗體或多肽可用作檢測磷酰基化靶多肽的反應劑。對于關于此類測定方法的進一步的背景信息，參見如braunwalder等,1996,anal.biochem.234(l):23；cleaveland等,1990,analbiochem.190(2):249；gish等(1995).proteineng.8(6):609；kolb等(1998).drugdiscov.todav.3:333；lehr等(1996).gene169(2):27527–87；seethala等(1998).analbiochem.255(2):257；wu等(2000)。可使用已知的方法證明alk酪氨酸激酶活性的抑制。例如，在一個方法中，可使用在angeles,t.s.等,anal.biochem.1996,236,49-55中對trka報道的elisa方案的修改，測試化合物的抑制桿狀病毒-表達的alk的激酶活性的能力，該文獻通過引用并入本文。如在rotin,d.等,emboj.1992,11,559-567(其通過引用并入本文)中所報道的作為與谷胱甘肽s-轉移酶(gst)的融合蛋白產生的磷脂酶c-γ(plc-γ)底物的磷酰基化可用銪標記的抗磷酸酪氨酸抗體檢測并通過時間分辨熒光(trf)測量。在該測定中，將96-孔板用100μl/孔的10μg/ml底物(于tris-緩沖鹽水(tbs)中的磷脂酶c-γ涂覆。然后將由20nmhepes(ph7.2,1μmatp(km水平)、5nmmncl2、0.1％bsa、2.5％dmso和各個濃度的測試化合物組成的測定混合物(總體積＝100μl/孔)添加至測定板。通過添加酶(30ng/mlalk)起始反應，并使其在37℃下進行15分鐘。磷酰基化產物的檢測可通過添加100μl/孔的eu-n1標記的pt66抗體(perkimelmer#ad0041)進行。然后在37℃下的孵育進行一小時，然后添加100μl增強溶液(例如wallac#1244-105)。將板輕輕攪動，且在三十分鐘后可測量所得溶液的熒光(例如使用來自perkinelmer的envision2100(或2102)多標簽讀板儀)。然后可進行數(shù)據(jù)分析?？赏ㄟ^將抑制百分比對化合物濃度的log10作圖來計算ic50值。與j.wood等,cancerres2000,60,2178-2189中所述的vedg-r激酶測定類似，還可使用alk的重組激酶結構域測量alk酪氨酸激酶的抑制。使用gst-alk蛋白質酪氨酸激酶的體外酶測定可在96-孔板中作為過濾器結合測定在20mmtris.hcl,ph7.5、3mmmgcl2、10mmmncl2、1nmdtt、0.1μci/測定(＝30μl)[γ-33p]-atp、2μmatp、3μg/ml聚(glu,tyr4:1)聚-ey(sigmap-0275)、1％dmso、25ngalk酶中進行。可將測定物在環(huán)境溫度下孵育10min。可通過添加50μl的125mmedta終止反應，并可將反應混合物轉移至之前用甲醇潤濕的maipmultiscreen板(millipore,bedford,ma)上并與水再水合5分鐘。在洗滌(0.5％h3po4)后，可將板在液體閃爍計數(shù)儀中計數(shù)。通過百分比抑制的線性回歸分析計算ic50值。也已經證明了如本文公開的某些化合物對于腫瘤和其它癌細胞系的細胞毒性作用或生長抑制作用，因此如本文公開的某些化合物可用于治療癌癥和其它細胞增殖疾病。使用本領域技術人員已知的體內和體外測定測定該化合物的抗腫瘤活性。通常，在細胞試驗中進行化合物的初篩以確定候選的抗癌藥物。然后可在此類基于細胞的測定中鑒定為具有抗增殖活性的化合物可隨后在整個有機體中進行抗腫瘤活性和毒性測定。一般來說，基于細胞的篩選相對于使用整個有機體的測定來說更快速且更經濟地進行。如本文所公開，術語“抗腫瘤”和“抗癌”活性可以互換使用。用于測量抗增殖活性的基于細胞的方法是公知的，且可以用于如本文公開的化合物的比較特征。通常，設計細胞增殖和細胞活力測定使其在細胞有代謝活性時提供可檢測的信號?？赏ㄟ^測量當細胞暴露于化合物后任何可觀測的細胞代謝活性的降低，來測試化合物的抗增殖活性。常用的方法包括，例如測量膜完整性(作為細胞活力的量度)(如使用臺盼藍拒染)或測量dna合成(如通過測量brdu或3h-胸苷的摻入)。測定細胞增殖的一些方法使用在細胞增殖期間轉化為可檢測的化合物的試劑。此類試劑是四唑鎓鹽，且包括但不限于mtt(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑鎓溴；sigma-aldrich,st.louis,mo),mts(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2h-四唑鎓)、xtt(2,3-雙(2-甲氧基-4-硝基-5-磺基苯基)-2h-四唑鎓-5-苯胺基甲酰)、int、nbt和ntv(bernas等biochimbiophysacta1451(1):73-81,1999)。利用四唑鎓鹽的更通常使用的測定通過檢測四唑鎓鹽向藍甲臜衍生物的酶促轉化的產物來檢測細胞增殖，這可以容易通過分光光度方法快速檢測(mosman.j.immunol.methods.65:55-63,1983)。其它測定細胞增殖的方法涉及在給定的生長培養(yǎng)基(有或沒有待測定的化合物)中孵育細胞。多種原核細胞和真核細胞的生長條件對于本領域普通技術人員是公知的(ausubel等currentprotocolsinmolecularbiology.wileyandsons.1999；bonifacino等currentprotocolsincellbiology.wileyandsons.1999，兩者通過引用并入本文)。為檢測細胞增殖，將四唑鎓鹽加入到孵育的培養(yǎng)細胞中，以使其被活細胞酶促轉化為可檢測的產物。處理細胞，并測定細胞的光密度以測量甲臜衍生物的量。此外，可商購獲得的包括試劑和方案的試劑盒可例如購自promegacorporation(madison,wi)、sigma-aldrich(st.louis,mo)和trevigen(gaithersburg,md)。此外，可使用各種各樣的細胞類型以篩選化合物的抗增殖活性，尤其包括以下細胞系：colo205(結腸癌)、dld-1(結腸癌)、hct-15(結腸癌)、ht29(結腸癌)、hepg2(肝癌)、k-562(白血病)、a549(肺癌)、nci–h249(肺癌)、mcf7(乳腺癌)、mda-mb-231(乳腺癌)、saos-2(骨肉瘤)、ovcar-3(卵巢癌)、panc-1(胰腺癌)、du-145(前列腺癌)、pc-3(前列腺癌)、achn(腎癌)、caki–1(腎癌)、mg-63(肉瘤)。盡管細胞系可優(yōu)選為哺乳動物的，但也可以使用低等真核細胞諸如酵母篩選化合物。哺乳動物細胞系源自人、大鼠、小鼠、兔、猴、倉鼠和豚鼠，因為來自這些有機體的細胞經充分研究和表征。然而，也可以使用其它細胞。適合的哺乳動物細胞系通常源自腫瘤。例如，以下腫瘤細胞類型可以為培養(yǎng)細胞的細胞源：黑素瘤、髓樣白血病、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、結腸癌、腎癌、前列腺癌、胰腺癌和睪丸癌)、心肌細胞(cardiomyocyte)、內皮細胞、上皮細胞、淋巴細胞(t-細胞和b細胞)、肥大細胞、嗜酸粒細胞、血管內膜細胞、肝細胞、白細胞(包括單核白細胞)、干細胞(諸如造血干細胞、神經、皮膚、肺、腎、肝和肌干細胞(用于篩選分化和去分化因子))、破骨細胞、軟骨細胞和其它結締組織細胞、角質化細胞、黑素細胞、肝細胞、腎細胞和脂肪細胞。已經被研究者廣泛使用的哺乳動物細胞系的非限制性實例包括hela、nih/3t3、ht1080、cho、cos-1、293t、wi-38和cv1/ebna-1?？墒褂酶鶕?jù)報道基因檢測代謝活性細胞的其它細胞測定。報道基因表達系統(tǒng)的非限制性實例包括綠色熒光蛋白(gfp)和螢光素酶。作為使用gfp篩選潛在抗腫瘤藥物的實例，sandman等(chembiol.6:541-51；通過引用并入本文)使用含有gfp的可誘導的變體的hela細胞檢測抑制gfp表達且由此抑制細胞增殖的化合物。以下顯示了基于細胞的測定的實例。可用于測定中的細胞系是ba/f3，鼠pro-b細胞系，其經編碼npm-alk的表達載體pclneotm(promegacorp.,madisonwi)穩(wěn)定轉染并隨后分泌g418抗性細胞。未轉染的ba/f3細胞取決于用于細胞存活的il-3。相較而言，表達npm-alk的ba/f3細胞(即ba/f3-npm-alk)可在il-3的不存在下增殖，因為它們通過npm-alk激酶獲得增殖信號。其npm-alk激酶的假定抑制劑消除生長信號并產生抗增殖活性。然而，npm-alk激酶的抑制劑的抗增殖活性可通過添加通過npm-alk獨立機制提供生長信號的il-3來克服。對于類似的使用flt3激酶的細胞系統(tǒng)，參見e.weisberg等cancercell,2002,1,433-443。如本文公開的化合物的抑制活性可如下測定：可將baf3-npm-alk細胞(15,000/微量滴定板孔)轉移至96-孔微量滴定板。然后以使dmso的終濃度不超過1％(v/v)的方式添加一系列濃度(稀釋系列)的測試化合物(溶解于dmso中)。添加后，可將板孵育兩天，期間無測試化合物的對照培養(yǎng)物能夠經歷兩個細胞分裂循環(huán)?？赏ㄟ^yoprotm染色的方式測量baf3-npm-alk細胞的生長(tidziorek等,j.immunol.methods1995,185,249-258)。然后，將由20mm檸檬酸鈉,ph4.0、26.8nm氯化鈉、0.4％np40、20mmedta和20mm組成的25μl裂解緩沖液添加至每個孔。細胞裂解在室溫下在60分鐘內完成，并且結合至dna的yopro的總量通過使用例如cytofluorii96-孔讀取儀(perseptivebiosystems)的測量測定。ic50可使用下式通過計算機輔助系統(tǒng)測定：ic50＝[(abs測試-abs開始)/(abs對照-abs開始)]x100其中abs是吸附。此類實驗中的ic50值作為產生比使用對照在無抑制劑的情況下獲得的細胞計數(shù)低50％的細胞計數(shù)的所討論的測試化合物的濃度給出。如本文公開的化合物的抗增殖作用還可在人karpas-299淋巴瘤細胞系中通過如wgdirks等int.j.cancer2002,100,49-56。所述的免疫印跡的方式，使用以上對baf3-npm-alk細胞系所述的方法測定。在另一個實施例中，可使用karpas-299淋巴瘤細胞系按以下程序測定抗增殖活性：將如本文公開的化合物與細胞一起孵育3天，并且每個孔中活細胞的數(shù)目使用mts四唑鎓測定(promega)間接測量。該測試是用于通過測量活細胞的代謝活性來測定活細胞數(shù)目的比色方法。例如，四唑鎓鹽酶促轉化為藍甲瓚衍生物的產物的檢測通過使用讀板儀測量在490nm下的吸光度來實現(xiàn)。將40μl的mts試劑添加至出了邊緣孔之外的所有孔，然后將板返回至37℃的孵育器2小時。然后在490nm下使用wallacvictor2v讀板儀測量每個孔中的吸光度。通過在最佳擬合曲線中使用microsoftxlfit軟件經由與作為0％抑制的基線(dmso對照)比較確定減少mts信號50％所需的化合物的濃度來計算ic50。然后可在全部生物體(諸如哺乳動物物種)中測試通過此類細胞測定鑒定為具有抗細胞增殖活性的化合物的抗腫瘤活性。用于研究癌癥的良好表征的哺乳動物系統(tǒng)包括嚙齒類動物，諸如大鼠和小鼠。通常，將目標腫瘤移植至具有降低的加強對腫瘤的免疫響應的能力的小鼠中以降低排斥的可能性。此類小鼠包括例如裸小鼠(無胸腺)和scid(重綜合性免疫缺陷)小鼠。其它轉基因小鼠諸如含原癌基因的小鼠可用于本測定中(參見例如usp4,736,866和usp5,175,383)。對于使用嚙齒類動物模型進行抗腫瘤藥物測試的綜述和討論，參見kerbel(cancermetastasisrev.17:301-304,1998-99)。通常，將目標腫瘤皮下植入測試生物體中。將含腫瘤的生物體用候選抗腫瘤化合物的劑量處理。定期測量腫瘤的尺寸以確定測試化合物對腫瘤的影響。將一些腫瘤類型植入除了皮下位點(如腹腔內位點)之外的位點處并且測量存活作為終點。待用常規(guī)篩選測定的參數(shù)包括不同的腫瘤模型、各種腫瘤和藥物途徑，以及劑量和方案。對于使用小鼠檢測抗腫瘤化合物的綜述，參見corbett等(investnewdrugs.15:207-218,1997；通過引用并入本文)。本文公開的化合物具有針對以下激酶的抑制活性：野生型或突變型(特別是臨床相關的突變型)激酶，特別是激酶諸如alk、met、jak2、braf、egfr、tie-2、flt3或另一種目標激酶，其ic50值為1μm或更小(如使用任何科學上可接受的激酶抑制測定所測定)，諸如其ic50為500nm或更佳，且還諸如ic50值為250nm或更佳；或·針對給定激酶有抑制活性，其ic50值比其針對其它目標激酶的ic50值低至少100-倍；或·針對alk、met、jak2或b-raf有抑制活性，針對每一個具有1μm或更佳的ic50值；或·對體外維持的或使用科學上可接受的癌細胞異種移植物模型的動物研究中的癌細胞系(諸如ba/f3npm-alk、ba/f3eml4-alk、karpas299和/或su-dhl-1細胞)的細胞毒性作用或生長抑制作用，如通過比較性研究測定，其效能至少與已知alk抑制劑(尤其諸如nvp-tae684和pf2341066)的效能一樣大，或其效能是已知alk抑制劑的效能的至少兩倍，或其效能是已知alk抑制劑的效能的至少10倍。發(fā)現(xiàn)本文公開的化合物可有效抑制多個重要的激酶靶標。當例如作為激酶(alk)抑制劑測試時，化合物展現(xiàn)出了ic50低于100nm，且在許多情況下低于10nm且在許多情況下低于1nm。一些化合物是包括如alk、fer、flt3、fes/fps、fak/ptk2、brk等的激酶的一組激酶的單數(shù)位納摩爾抑制劑。當前第1頁12