本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，更具體的，涉及一種苯甲酸阿格列汀的精制方法。

背景技術(shù)：

苯甲酸阿格列汀，分子式是C₂₅H₂₇N₅O₄，化學(xué)名稱：2-[6-[3(R)-Aminopiperidin-1-yl]-3-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-1-ylmethyl]benzonitrile benzoate，為絲氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑，能維持體內(nèi)胰高血糖素樣肽1(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)的水平，促進(jìn)胰島素的分泌，從而發(fā)揮降糖療效。肽基肽酶IV(Dipeptidyl peptidase IV，DPP-IV)抑制劑口服生物利用度高，與注射劑相比大大提高了病人的依從性，降低血糖并且能避免低血糖、肥胖等并發(fā)癥，因此，這類藥物非常適合2型糖尿病的早期治療。

苯甲酸阿格列汀的生產(chǎn)過程中均會使用到一個起始物料：(R)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽，該起始物料中不可避免會存在一個叫做(S)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽的雜質(zhì)，該雜質(zhì)在與起始原料(R)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽為光學(xué)對映異構(gòu)體，且會與阿格列汀母核繼續(xù)起反應(yīng)最終生成苯甲酸阿格列汀對映異構(gòu)體。生成的苯甲酸阿格列汀對映異構(gòu)體與原料藥苯甲酸阿格列汀及其相似，且按照現(xiàn)有的生產(chǎn)方法無法在后續(xù)的生產(chǎn)過程中得到有效去除。其雜質(zhì)生成化學(xué)反應(yīng)過程如下

我們生產(chǎn)過程中發(fā)現(xiàn)苯甲酸阿格列汀原料藥中對映異構(gòu)體雜質(zhì)含量會大于0.4％，嚴(yán)重影響原料藥的質(zhì)量水平。

現(xiàn)有公開技術(shù)中關(guān)于苯甲酸阿格列汀的精制方法有以下三種：

方法一：WO2010072680中公開以無水乙醇溶解苯甲酸阿格列汀粗品，再降溫、析晶、過濾、烘干得到苯甲酸阿格列汀。該方法對其他雜質(zhì)有一定精制效果，但是無法去除苯甲酸阿格列汀對映異構(gòu)體。

方法二：WO2007/035629(PCT/US2006/036276)中公開以異丙醇溶解苯甲酸阿格列汀粗品，再降溫、析晶、過濾、烘干得到苯甲酸阿格列汀。該方法對苯甲酸阿格列汀對映異構(gòu)體無精制效果。

方法三：WO2005/095381(EP 1586571)中公開以甲醇將阿格列汀溶解后在加入大量乙醚使阿格列汀析出后，過濾、烘干，固體再與苯甲酸成鹽。該方法同樣無法去除苯甲酸阿格列汀異構(gòu)體。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于解決現(xiàn)有技術(shù)問題，提供一種苯甲酸阿格列汀的精制方法，有效地降低了苯甲酸阿格列汀對映異構(gòu)體的含量，確保了臨床應(yīng)用上的安全性和有效性。

本發(fā)明目的通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)：

一種苯甲酸阿格列汀的精制方法，包括以下步驟：

S1.按苯甲酸阿格列汀粗品：有機溶劑＝1g：2～10mL比例，將苯甲酸阿格列汀粗品加至有機溶劑中溶解，于40～60℃下加熱攪拌溶清，所述有機溶劑選自丙酮，四氫呋喃，醇類，乙腈任意之一；

S2.向步驟S1中溶清液中加入酒石酸水溶液，所述酒石酸水溶液按苯甲酸阿格列汀粗品與酒石酸水溶液為1g：2～6mL的比例加入，繼續(xù)于40～60℃下加熱攪拌1h；

S3.降溫、析晶、過濾，得到的固體去酒石酸，再與苯甲酸成鹽析晶，過濾，濾餅減壓干燥即得苯甲酸阿格列汀精制品。

發(fā)明人意外發(fā)現(xiàn)酒石酸與阿格列汀結(jié)合效果大于與其異構(gòu)體的結(jié)合效果。首先將苯甲酸阿格列汀粗品的苯甲酸脫去，再與酒石酸結(jié)合后，過濾等步驟去除雜質(zhì)，然后再與苯甲酸成鹽析晶，從而達(dá)到分離的作用。

所述苯甲酸阿格列汀粗品的制備方法以常規(guī)方法制備得到。優(yōu)選地，所述苯甲酸阿格列汀粗品的制備方法包括以下步驟：

將(R)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽、阿格列汀母核、異丙醇加入反應(yīng)釜中在堿性條件下加熱反應(yīng)5～7h，加入水，用二氯甲烷萃取，有機相濃縮后加入無水乙醇和苯甲酸，加熱溶解后降溫、析晶、甩濾、干燥得到苯甲酸阿格列汀粗品。

優(yōu)選地，步驟S1所述醇類為甲醇、乙醇、正丙醇，異丙醇，正丁醇，戊醇，芐醇中的一種或多種。

優(yōu)選地，步驟S1所述苯甲酸阿格列汀粗品：有機溶劑＝1g：6mL。

優(yōu)選地，步驟S1中加熱的溫度為45～55℃。

優(yōu)選地，步驟S2所述所述酒石酸水溶液按苯甲酸阿格列汀粗品與酒石酸水溶液為1g：4mL的比例加入。

優(yōu)選地，步驟S2所述酒石酸水溶液中酒石酸濃度為1.0～2.5mol/L，優(yōu)選為1.5mol/L。

優(yōu)選地，步驟S2所述酒石酸為左旋酒石酸、右旋酒石酸、內(nèi)消旋酒石酸中的一種或多種，優(yōu)選右旋酒石酸。

優(yōu)選地，步驟S3所述降溫后的溫度為-10～10℃，優(yōu)選為0～5℃。

優(yōu)選地，步驟S3所述析晶時長為1～10h，優(yōu)選為2～3h。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果：

通常苯甲酸阿格列汀粗品中的對映異構(gòu)體含量為0.3～0.5％，通過采用本發(fā)明的精制方法能夠?qū)⑵溆钞悩?gòu)體含量降低至0.05％以下，精制收率高達(dá)89％以上，確保了臨床應(yīng)用上的安全性和有效性。再者，本發(fā)明的精制方法不會引入新的雜質(zhì)。操作簡便，經(jīng)濟適用，適合于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

附圖說明

圖1為精制前苯甲酸阿格列汀粗品的液相色譜圖；

圖2為精制后苯甲酸阿格列汀粗品的液相色譜圖。

其中，相對保留時間21min左右的為苯甲酸阿格列汀，26min左右的為苯甲酸阿格列汀對映異構(gòu)體。

圖1中保留時間21.758min處的峰面積為64832.1，峰高1230.4；保留時間26.346min處的峰面積為303.6，峰高5.1。

圖2中保留時間21.158min處的峰面積為57338.9.1，峰高1133.2；保留時間25.710min處的峰面積為11.6，峰高0.2。

具體實施方式

本發(fā)明可以結(jié)合以下具體實施例進(jìn)一步解釋和闡明，但具體實施例并不對本發(fā)明有任何形式的限定。若未特別指明，實施例中所用的技術(shù)手段為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的常規(guī)手段，所用原料均為市售商品。

以下實施例或?qū)Ρ壤械谋郊姿岚⒏窳型〈制返闹苽浞椒òú襟E：將(R)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽、阿格列汀母核、異丙醇加入反應(yīng)釜中在堿性條件下加熱反應(yīng)5-7h，加入水，用二氯甲烷萃取，有機相濃縮后加入無水乙醇和苯甲酸，加熱溶解后降溫、析晶、甩濾、干燥得到苯甲酸阿格列汀粗品，其中苯甲酸阿格列汀對映異構(gòu)體的含量為0.47％。

實施例1

一種苯甲酸阿格列汀的精制方法，包括以下步驟：

將10g苯甲酸阿格列汀粗品和60mL丙酮投入反應(yīng)瓶中，升溫到45～55℃，攪拌下直至固體全部溶清。向反應(yīng)瓶中加入40mL1.5mol/L的右旋酒石酸水溶液，繼續(xù)于45～55℃下攪拌反應(yīng)1h。

將反應(yīng)液用冰鹽水冷卻至0～5℃下攪拌析晶2～3h，過濾，固體經(jīng)后續(xù)操作脫去酒石酸，再與苯甲酸成鹽析晶，過濾，濾餅減壓干燥至恒重，得苯甲酸阿格列汀9.42g。

精制得到的苯甲酸阿格列汀經(jīng)HPLC檢測，純度為99.98％，苯甲酸阿格列汀對映異構(gòu)體雜質(zhì)含量為0.02％。精制前后的苯甲酸阿格列汀的液相色譜圖見圖1和圖2。

實施例2

將10g苯甲酸阿格列汀粗品和60mL四氫呋喃投入反應(yīng)瓶中，升溫到40～45℃，攪拌下直至固體全部溶清。向反應(yīng)瓶中加入40mL1.5mol/L的右旋酒石酸水溶液，繼續(xù)于40～45℃下攪拌反應(yīng)1h。

將反應(yīng)液用冰鹽水冷卻至0～5℃下攪拌析晶1h，過濾，經(jīng)后續(xù)操作脫去酒石酸，再與苯甲酸成鹽析晶，過濾，濾餅減壓干燥至恒重，得苯甲酸阿格列汀9.33g。

精制得到的苯甲酸阿格列汀經(jīng)HPLC檢測，純度為99.95％，苯甲酸阿格列汀對映異構(gòu)體雜質(zhì)含量為0.05％。

實施例3

將10g苯甲酸阿格列汀粗品和100mL乙腈投入反應(yīng)瓶中，升溫到50～60℃，攪拌下直至固體全部溶清。向反應(yīng)瓶中加入40mL1.5mol/L的右旋酒石酸水溶液，繼續(xù)于50～60℃下攪拌反應(yīng)1h。

將反應(yīng)液用冰鹽水冷卻至0～5℃下攪拌析晶4h，過濾，經(jīng)后續(xù)操作脫去酒石酸，再與苯甲酸成鹽析晶，過濾，濾餅減壓干燥至恒重，得苯甲酸阿格列汀8.98g。

精制得到的苯甲酸阿格列汀經(jīng)HPLC檢測，純度為99.98％，苯甲酸阿格列汀對映異構(gòu)體雜質(zhì)含量為0.02％。

實施例4

將10g苯甲酸阿格列汀粗品和60mL丙酮投入反應(yīng)瓶中，升溫到45～55℃，攪拌下直至固體全部溶清。向反應(yīng)瓶中加入40mL1.5mol/L的左旋酒石酸水溶液，繼續(xù)于45～55℃下攪拌反應(yīng)1h。

將反應(yīng)液用冰鹽水冷卻至0～5℃下攪拌析晶7h，過濾，經(jīng)后續(xù)操作脫去酒石酸，再與苯甲酸成鹽析晶，過濾，濾餅減壓干燥至恒重，得苯甲酸阿格列汀9.40g。

精制得到的苯甲酸阿格列汀經(jīng)HPLC檢測，純度為99.79％，苯甲酸阿格列汀對映異構(gòu)體雜質(zhì)含量為0.1％。

實施例5

將10g苯甲酸阿格列汀粗品和60mL丙酮投入反應(yīng)瓶中，升溫到45～55℃，攪拌下直至固體全部溶清。向反應(yīng)瓶中加入40mL1.5mol/L的內(nèi)消旋酒石酸水溶液，繼續(xù)于45～55℃下攪拌反應(yīng)1h。

將反應(yīng)液用冰鹽水冷卻至0～5℃下攪拌析晶10h，過濾，經(jīng)后續(xù)操作脫去酒石酸，再與苯甲酸成鹽析晶，過濾，濾餅減壓干燥至恒重，得苯甲酸阿格列汀9.38g。

精制得到的苯甲酸阿格列汀經(jīng)HPLC檢測，純度為99.83％，苯甲酸阿格列汀對映異構(gòu)體雜質(zhì)含量為0.14％。

實施例6

將10g苯甲酸阿格列汀粗品和60mL甲醇投入反應(yīng)瓶中，升溫到45～55℃，攪拌下直至固體全部溶清。向反應(yīng)瓶中加入60mL1.5mol/L的右旋酒石酸水溶液，繼續(xù)于45～55℃下攪拌反應(yīng)1h。

將反應(yīng)液用冰鹽水冷卻至5～10℃下攪拌析晶3h，過濾，經(jīng)后續(xù)操作脫去酒石酸，再與苯甲酸成鹽析晶，過濾，濾餅減壓干燥至恒重，得苯甲酸阿格列汀9.24g。

精制得到的苯甲酸阿格列汀經(jīng)HPLC檢測，純度為99.97％，苯甲酸阿格列汀對映異構(gòu)體雜質(zhì)含量為0.03％。

實施例7

將10g苯甲酸阿格列汀粗品和20mL丙酮投入反應(yīng)瓶中，升溫到45～55℃，攪拌下直至固體全部溶清。向反應(yīng)瓶中加入40mL2.0mol/L的右旋酒石酸水溶液，繼續(xù)于45～55℃下攪拌反應(yīng)1h。

將反應(yīng)液用冰鹽水冷卻至0～5℃下攪拌析晶2h，過濾，經(jīng)后續(xù)操作脫去酒石酸，再與苯甲酸成鹽析晶，過濾，濾餅減壓干燥至恒重，得苯甲酸阿格列汀9.44g。

精制得到的苯甲酸阿格列汀經(jīng)HPLC檢測，純度為99.97％，苯甲酸阿格列汀對映異構(gòu)體雜質(zhì)含量為0.03％。

實施例8

將10g苯甲酸阿格列汀粗品和60mL正丁醇投入反應(yīng)瓶中，升溫到45～55℃，攪拌下直至固體全部溶清。向反應(yīng)瓶中加入20mL1.0mol/L的右旋酒石酸水溶液，繼續(xù)于45～55℃下攪拌反應(yīng)1h。

將反應(yīng)液用冰鹽水冷卻至-10～2℃下攪拌析晶1h，過濾，經(jīng)后續(xù)操作脫去酒石酸，再與苯甲酸成鹽析晶，過濾，濾餅減壓干燥至恒重，得苯甲酸阿格列汀9.12g。

精制得到的苯甲酸阿格列汀經(jīng)HPLC檢測，純度為99.97％，苯甲酸阿格列汀對映異構(gòu)體雜質(zhì)含量為0.03％。

對比例1

將10g苯甲酸阿格列汀粗品和60mL丙酮投入反應(yīng)瓶中，升溫到45～55℃，攪拌下直至固體全部溶清。

將反應(yīng)液用冰鹽水冷卻至0～5℃下攪拌析晶2～3h，過濾，濾餅減壓干燥至恒重，得苯甲酸阿格列汀8.67g。

得到的苯甲酸阿格列汀經(jīng)HPLC檢測，純度為99.52％，苯甲酸阿格列汀對映異構(gòu)體雜質(zhì)含量為0.47％。

對比例2

將10g苯甲酸阿格列汀粗品和80mL無水乙醇投入反應(yīng)瓶中，升溫到45～55℃，攪拌下直至固體全部溶清。

將反應(yīng)液用冰鹽水冷卻至0～5℃下攪拌析晶2～3h，過濾，濾餅減壓干燥至恒重，得苯甲酸阿格列汀8.67g。

得到的苯甲酸阿格列汀經(jīng)HPLC檢測，純度為99.52％，苯甲酸阿格列汀對映異構(gòu)體雜質(zhì)含量為0.46％。