本發(fā)明涉及藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種曲格列汀琥珀酸鹽的純化方法。

背景技術(shù)：

曲格列?。═relagliptin）是一種二肽基肽酶IV（DPP-4）抑制劑。DPP-4是一種酶，能夠引發(fā)腸促胰島素的失活。曲格列汀通過選擇性、持續(xù)性的抑制DPP-4，從而控制Ⅱ型糖尿病患者的血糖。此藥不僅能夠在較低的經(jīng)濟(jì)成本下實現(xiàn)精準(zhǔn)降糖的效果，而且在預(yù)防低血糖、心血管風(fēng)險及體重增加方面的優(yōu)勢明顯，其主要通過膽汁和腸道以原型形式代謝，藥物互相作用風(fēng)險小，患者在肝腎損傷任何階段都可安全使用。琥珀酸曲格列汀（英文名Zafatek）是由日本武田制藥在2015年3月26日獲準(zhǔn)上市的超長效二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制劑，每周只需口服一粒，即可有效控制血糖水平。

目前報道的曲格列汀琥珀酸鹽的制備過程中，往往在親核取代的反應(yīng)過程中，會存在異構(gòu)體的產(chǎn)生，致使終產(chǎn)品的純度低，影響產(chǎn)品的藥效，因此研究開發(fā)出一種適用于工業(yè)生產(chǎn)的，高收率、高純度的曲格列汀琥珀酸鹽的純化方法，對預(yù)防和治療糖尿病的藥物的研究和開發(fā)具有重要的意義。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

為了克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，本發(fā)明的目的是提供一種適用于工業(yè)推廣應(yīng)用的，高收率、高純度的曲格列汀琥珀酸鹽的純化方法。

為了實現(xiàn)以上目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是：

一種曲格列汀琥珀酸鹽的純化方法，包括取曲格列汀琥珀酸鹽粗品加入到乙醇與異丙醇按照體積比5~7：1的混合溶劑中，加熱溶解得粗品溶液，將粗品溶液降溫重結(jié)晶，過濾得濾餅，洗滌濾餅，干燥，即完成。

可選的，所述加熱的溫度為38~80℃。

優(yōu)選的，所述加熱的溫度為50~70℃。

進(jìn)一步優(yōu)選的，所述加熱的溫度為55℃。

可選的，所述曲格列汀琥珀酸鹽粗品與混合溶劑的質(zhì)量比為1：5~8。

優(yōu)選的，所述曲格列汀琥珀酸酸粗品與混合溶劑的質(zhì)量比為1：7。

優(yōu)選的，所述乙醇與異丙醇的體積比為6：1。

所述降溫重結(jié)晶的具體方法為：將粗品溶液降溫至內(nèi)溫15~30℃，保溫攪拌1.5~2.5小時，即完成。

優(yōu)選的，所述降溫重結(jié)晶的具體方法為：將粗品溶液降溫至內(nèi)溫20℃，保溫攪拌2小時，即完成。

為了進(jìn)一步去除濾餅表面的殘余雜質(zhì)離子和成分，并且避免洗滌過程中目的產(chǎn)品的損失而降低收率，所述洗滌濾餅為采用溫度為5~8℃的無水乙醇洗滌濾餅。使得在確保具有高收率的前提下，進(jìn)一步提高產(chǎn)品的純度。

所述曲格列汀琥珀酸鹽粗品由以下方法制備而得：取2-（{6-[(3R)-3-胺基-1-哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-1（2H）-基}甲基）-4-氟芐腈加入溶劑中，加熱溶解后，加入丁二酸，反應(yīng)完全后，降溫攪拌反應(yīng)結(jié)晶后，抽濾得固體產(chǎn)物1，將固體產(chǎn)物1加入乙醇溶液中打漿后抽濾得固體產(chǎn)物2，將固體產(chǎn)物2洗滌后，干燥，即得所述的曲格列汀琥珀酸鹽粗品。

本發(fā)明曲格列汀琥珀酸鹽的純化方法，以乙醇和異丙醇按照體積比為5~7：1作為混合溶劑，對曲格列汀琥珀酸鹽重新溶解再結(jié)晶的方式，有效去除曲格列汀琥珀酸鹽中的雜質(zhì)，整個純化方法得到的曲格列汀琥珀酸鹽純品的收率達(dá)到92%~95%，純度達(dá)到99.8%~99.92%，同時本發(fā)明方法操作簡便，適于工業(yè)化推廣應(yīng)用。

進(jìn)一步的，本發(fā)明方法通過限定加熱溶解的溫度、重結(jié)晶的溫度、攪拌時間、混合溶劑的用量、采用低溫乙醇洗滌的方式，更進(jìn)一步提高曲格列汀琥珀酸鹽純化的收率和純度。

具體實施方式

下面通過具體實施例對本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行詳細(xì)說明。

實施例1

本實施例曲格列汀琥珀酸鹽的純化方法，包括以下操作步驟：

1）制備曲格列汀琥珀酸鹽粗品：取反應(yīng)瓶，取560ml四氫呋喃和80.6g的2-（{6-[(3R)-3-胺基-1-哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-1（2H）-基}甲基）-4-氟芐腈加入反應(yīng)瓶中，加熱至50℃至加入的反應(yīng)物完全溶解，加入28.0g丁二酸反應(yīng)0.6h，然后再撤去加熱裝置，降溫至室溫后繼續(xù)攪拌反應(yīng)11h，抽濾，抽濾完成后用400ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95%的乙醇溶液在65℃條件下打漿0.8h，降至20℃，抽濾，抽濾完成后用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95%的乙醇溶液洗滌3次、每次乙醇溶液的用量為80ml，然后在真空干燥箱中、45℃條件下干燥至恒重，得到89.3g曲格列汀琥珀酸鹽粗品；

2）取步驟1）制備的曲格列汀琥珀酸鹽粗品10g，加入70ml乙醇與異丙醇按照體積比6：1的混合溶劑，油浴加熱至55℃，打漿1h，撤去油浴，降溫至內(nèi)溫20℃，保溫攪拌2小時，完成結(jié)晶后，過濾，得濾餅，采用溫度為6℃的無水乙醇洗滌，洗滌后放置在40℃真空干燥箱中干燥至恒重，得9.5g白色固體，即完成。

本實施例曲格列汀琥珀酸鹽的純化方法，收率為95%，采用HPLC檢測純化后得到的白色固體的純度為99.92%。

實施例2

本實施例曲格列汀琥珀酸鹽的純化方法，包括以下操作步驟：

1）制備曲格列汀琥珀酸鹽粗品：取反應(yīng)瓶，取900ml四氫呋喃和126.9g的2-（{6-[(3R)-3-胺基-1-哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-1（2H）-基}甲基）-4-氟芐腈加入反應(yīng)瓶中，加熱至55℃至加入的反應(yīng)物完全溶解，加入41.9g丁二酸反應(yīng)0.5h，然后再撤去加熱裝置，降溫至室溫后繼續(xù)攪拌反應(yīng)10h，抽濾，抽濾完成后用600ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95%的乙醇溶液在50℃條件下打漿0.5h，降至20℃，抽濾，抽濾完成后用無水乙醇溶液洗滌，然后在真空干燥箱中、50℃條件下干燥至恒重，得到145.2g曲格列汀琥珀酸鹽粗品；

2）取步驟1）制備的曲格列汀琥珀酸鹽粗品10g，加入50ml乙醇與異丙醇按照體積比5：1的混合溶劑，油浴加熱至38℃，打漿1h，撤去油浴，降溫至內(nèi)溫15℃，保溫攪拌1.5小時，完成結(jié)晶后，過濾，得濾餅，采用溫度為5℃的無水乙醇洗滌，洗滌后放置在40℃真空干燥箱中干燥至恒重，得9.6g白色固體，即完成。

本實施例曲格列汀琥珀酸鹽的純化方法，收率為94%，采用HPLC檢測純化后得到的白色固體的純度為99.83%。

實施例3

本實施例曲格列汀琥珀酸鹽的純化方法，包括取實施例1步驟1）制備的曲格列汀琥珀酸鹽粗品10g，加入80ml乙醇與異丙醇按照體積比7：1的混合溶劑，油浴加熱至80℃，打漿1h，撤去油浴，降溫至內(nèi)溫30℃，保溫攪拌2.5小時，完成結(jié)晶后，過濾，得濾餅，采用溫度為8℃的無水乙醇洗滌，洗滌后放置在40℃真空干燥箱中干燥至恒重，得9.2g白色固體，即完成。

本實施例曲格列汀琥珀酸鹽的純化方法，收率為92%，采用HPLC檢測純化后得到的白色固體的純度為99.82%。

實施例4

本實施例曲格列汀琥珀酸鹽的純化方法，包括取實施例1步驟1）制備的曲格列汀琥珀酸鹽粗品10g，加入70ml乙醇與異丙醇按照體積比6：1的混合溶劑，油浴加熱至50℃，打漿1h，撤去油浴，降溫至內(nèi)溫20℃，保溫攪拌2小時，完成結(jié)晶后，過濾，得濾餅，采用溫度為6℃的無水乙醇洗滌，洗滌后放置在40℃真空干燥箱中干燥至恒重，得9.5g白色固體，即完成。

本實施例曲格列汀琥珀酸鹽的純化方法，收率為95%，采用HPLC檢測純化后得到的白色固體的純度為99.89%。

實施例5

本實施例曲格列汀琥珀酸鹽的純化方法，包括取實施例1步驟1）制備的曲格列汀琥珀酸鹽粗品10g，加入70ml乙醇與異丙醇按照體積比6：1的混合溶劑，油浴加熱至70℃，打漿1h，撤去油浴，降溫至內(nèi)溫20℃，保溫攪拌2小時，完成結(jié)晶后，過濾，得濾餅，采用溫度為6℃的無水乙醇洗滌，洗滌后放置在40℃真空干燥箱中干燥至恒重，得9.5g白色固體，即完成。

本實施例曲格列汀琥珀酸鹽的純化方法，收率為95%，采用HPLC檢測純化后得到的白色固體的純度為99.85%。

對比例1

本對比例曲格列汀琥珀酸鹽的純化方法，包括取實施例1步驟1）制備的曲格列汀琥珀酸鹽粗品10g，加入100ml乙醇與異丙醇按照體積比7：1的混合溶劑，油浴加熱至55℃，打漿1h，撤去油浴，降溫至內(nèi)溫20℃，保溫攪拌2小時，完成結(jié)晶后，過濾，得濾餅，采用溫度為6℃的無水乙醇洗滌，洗滌后放置在40℃真空干燥箱中干燥至恒重，得8.6g白色固體，即完成。

本實施例曲格列汀琥珀酸鹽的純化方法，收率為86%，采用HPLC檢測純化后得到的白色固體的純度為99.2%。

對比例2

本對比例曲格列汀琥珀酸鹽的純化方法，包括取實施例1步驟1）制備的曲格列汀琥珀酸鹽粗品10g，加入70ml乙醇與異丙醇按照體積比4：1的混合溶劑，油浴加熱至55℃，打漿1h，撤去油浴，降溫至內(nèi)溫20℃，保溫攪拌2小時，完成結(jié)晶后，過濾，得濾餅，采用溫度為6℃的無水乙醇洗滌，洗滌后放置在40℃真空干燥箱中干燥至恒重，得8.7g白色固體，即完成。

本實施例曲格列汀琥珀酸鹽的純化方法，收率為87%，采用HPLC檢測純化后得到的白色固體的純度為99.1%。

對比例3

本對比例曲格列汀琥珀酸鹽的純化方法，包括取實施例1步驟1）制備的曲格列汀琥珀酸鹽粗品10g，加入70ml甲醇中，油浴加熱至55℃，打漿1h，撤去油浴，降溫至內(nèi)溫20℃，保溫攪拌2小時，完成結(jié)晶后，過濾，得濾餅，采用溫度為6℃的無水乙醇洗滌，洗滌后放置在40℃真空干燥箱中干燥至恒重，得8.5g白色固體，即完成。

本實施例曲格列汀琥珀酸鹽的純化方法，收率為85%，采用HPLC檢測純化后得到的白色固體的純度為98.9%。

比較對比例1~3、與實施例1純化后的產(chǎn)品的收率和純度，結(jié)果顯示收率：實施例1＞對比例2＞對比例1＞對比例3；純度：實施例1＞對比例1＞對比例2＞對比例3。由上述結(jié)果可知，采用溶劑的種類，溶劑的混合比例及溶劑的用量均會影響純化的收率和純度，采用本發(fā)明方法限定的混合溶劑種類、復(fù)配比例和溶劑用量，使得對曲格列汀琥珀酸鹽純化的收率達(dá)到92~95%，純度達(dá)到99.8~99.92%。