本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體地說，涉及一種西他沙星二水合物晶型、制備方法及其組合物片劑。
背景技術(shù)：
：西他沙星(sitafloxacin)，化學(xué)名為7-[(7S)-氨基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R,2S)-cis-2-氟環(huán)丙基]-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，是日本第一制藥公司研發(fā)的氟喹諾酮類抗菌藥物，臨床用其3/2水合物。西他沙星是一種新型口服、具有廣譜抗菌活性的N-1-氟環(huán)丙基新型喹諾酮類抗菌藥，對(duì)需氧性或厭氧性革蘭陽性菌及革蘭陰性菌、支原體屬及衣原體屬等具有廣譜抗菌作用。西他沙星化合物具有三個(gè)手性碳原子，其具有1個(gè)對(duì)映異構(gòu)體和6個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體，確定其藥用的化合物的絕對(duì)構(gòu)型對(duì)于保證用藥安全具有重要意義。目前文獻(xiàn)報(bào)道了西他沙星的五種不同晶型[Int.J.Pharm.,2010,402,110-116],其中包括無水物α，β型、1/2水合物、1水合物和3/2水合物，其藥用的晶型為3/2水合物，即7-[7-(S)-氨基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟-1-環(huán)丙基]-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸3/2水合物。但是，由于西他沙星極難溶于水，采用現(xiàn)有晶型制得的片劑，口服后在體內(nèi)溶解緩慢，而且難以達(dá)到完全溶解，導(dǎo)致藥物的生物利用度降低，不能取得理想的抗菌效果。本領(lǐng)域技術(shù)人員意外發(fā)現(xiàn)，采用西他沙星二水合物制得的新晶型，添加適宜的輔料制成片劑，驚喜地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明制得的片劑，溶出度及生物利用度提高，從而完成了本發(fā)明。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的第一目的在于提供一種西他沙星二水合物晶型。本發(fā)明的第二個(gè)目的在于提供一種西他沙星二水合物晶型的制備方法，該方法工藝簡單，操作簡便，采用該方法制備的西他沙星二水合物結(jié)晶穩(wěn)定性好。本發(fā)明的又一目的在于提供一種含有本發(fā)明所述的西他沙星二水合物晶型或采用本發(fā)明所述方法制得的西他沙星二水合物晶型制成片劑組合物及其制備方法，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)采用西他沙星二水合物晶型制得的片劑，改善了藥物溶出度，提高了生物利用度。為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：一種式(I)所示西他沙星二水合物晶型的化合物，其中，優(yōu)選地，本發(fā)明提供的西他沙星二水合物晶型以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射圖譜在3.7°、5.3°、10.3°、11.5°、15.3°、16.8°、17.7°、19.8°、21.7°、24.8°、27.6°、30.6°、34.1°、和39.8°處顯示有特征衍射峰。優(yōu)選地，本發(fā)明提供的西他沙星二水合物晶型使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。本發(fā)明的第二個(gè)目的通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn):一種權(quán)利要求1所述的西他沙星二水合物晶型的制備方法，包括如下步驟：1)將西他沙星粗品溶于無水乙醇、無水丙酮和去離子水中，加熱回流，得溶液A；2)降溫至40℃～50℃，加入活性炭，攪拌30min，過濾，得到溶液B，降溫至20～25℃析晶1h，養(yǎng)晶3～12小時(shí)；3)用無水乙醇進(jìn)行淋洗，得到白色固體；4)將步驟3)所得的固體置于真空干燥箱，體系抽真空，干燥至恒重，即得西他沙星二水合物晶型。優(yōu)選地，按重量計(jì)，步驟1)中西他沙星：無水乙醇：無水丙酮為1:3-8:2-5:5-20，進(jìn)一步優(yōu)選地，西他沙星：無水乙醇：無水丙酮為1:3-5:2-3:8-10。優(yōu)選地，步驟4)中所述的干燥在30-50℃條件下進(jìn)行。本發(fā)明還提供一種含有西他沙星二水合物的組合物片劑，其中，該組合物片劑含有本發(fā)明制得的西他沙星二水合物晶型。組合物片芯有效成分包括以下重量比例：西他沙星二水合物32-33％、甘露醇38-39％、淀粉19-20％、羥丙基纖維素6-7％、羥丙基甲基纖維素1.3-1.4％、硬脂酸鎂0.9-1％。本發(fā)明人在西他沙星原料藥的研究過程中制備出了一種西他沙星二水合物晶型，晶型穩(wěn)定性良好，且用本發(fā)明的西他沙星二水合物結(jié)晶制成的片劑，藥物有效成分能以較快的速度從藥物中釋放出來，提高藥物的溶出度及生物利用度。本發(fā)明所提供的組合物片劑可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備而成，優(yōu)選采用如下方法制備：(1)粉碎過篩：將西他沙星粉碎后過80目篩，其他輔料均過80目篩。(2)將西他沙星二水合物晶型與經(jīng)粉碎過篩的原輔料進(jìn)行混合，制粒，干燥，整粒，壓片，即得。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)：(1)本發(fā)明所提供的西他沙星二水合物晶型，穩(wěn)定性好。(2)本發(fā)明制備的西他沙星二水合物晶型制成的片劑溶出度及生物利用度高。(3)本發(fā)明所提供的西他沙星二水合物晶型的制備方法工藝簡單，操作方便。附圖說明圖1為本發(fā)明的西他沙星二水合物晶型的X-射線衍射圖譜；圖2為本發(fā)明的西他沙星二水合物晶型的TG圖譜；圖3為24名男性志愿者多劑量口服50mg西他沙星試驗(yàn)制劑和參比制劑后，西他沙星平均血藥濃度-時(shí)間曲線。具體實(shí)施方式通過下面的實(shí)施例可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的描述，然而本發(fā)明的發(fā)明并不限于下面的實(shí)施例，這些實(shí)施例不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。本領(lǐng)域的技術(shù)人員在權(quán)利要求的范圍內(nèi)所作出的某些改變和調(diào)整也應(yīng)認(rèn)為屬于本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1：西他沙星二水合物晶型的制備1)將西他沙星粗品1kg溶于3kg無水乙醇、2kg無水丙酮和去離子水5kg中，加熱回流，得溶液A；2)降溫至40℃～50℃，加活性炭25g，攪拌30min，得到溶液B，降溫至20～25℃析晶1h，養(yǎng)晶3小時(shí)；3)用2kg無水乙醇進(jìn)行淋洗，得到白色固體；4)將步驟3)所得的固體置于真空干燥箱，體系抽真空，于30℃條件下干燥至恒重，即得西他沙星二水合物晶型。對(duì)所制備的西他沙星二水合物晶型使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射譜圖(見圖1)中特征峰在2θ為3.7°、5.3°、10.3°、11.5°、15.3°、16.8°、17.7°、19.8°、21.7°、24.8°、27.6°、30.6°、34.1°、和39.8°顯示。元素分析：實(shí)測值：C51.21％、H4.98％、Cl7.97％、F8.51％、N9.45％、O17.95％。理論值：C51.18％、H4.97％、Cl7.95％、F8.52％、N9.42％、O17.94％。元素分析結(jié)果與理論值基本一致，其分子式為C19H18ClF2N3O3·2H2O采用美國Perkin-Elmer公司PEPyrisDiamondTG熱分析儀，熱重分析實(shí)驗(yàn)表明(見圖2)：該實(shí)施例制備的西他沙星二水合物結(jié)晶中含的水份8.079％，這與含2個(gè)結(jié)晶水(理論值為8.084％)的結(jié)果在誤差范圍之內(nèi)。實(shí)施例2：西他沙星二水合物晶型的制備1)將西他沙星粗品1kg溶于8kg無水乙醇、5kg無水丙酮和去離子水10kg中，加熱回流，得溶液A；2)降溫至40℃～50℃，加活性炭25g，攪拌30min，過濾，得到溶液B，降溫至20～25℃析晶1h，養(yǎng)晶6小時(shí)；3)用3kg無水乙醇進(jìn)行淋洗，得到白色固體；4)將步驟3)所得的固體置于真空干燥箱，體系抽真空，于40℃條件下干燥至恒重，即得西他沙星二水合物晶型。根據(jù)XPRD數(shù)據(jù)，所得晶型與實(shí)施例1中晶型一致。采用美國Perkin-Elmer公司PEPyrisDiamondTG熱重分析儀得到的熱重分析圖譜與實(shí)施例1一致。實(shí)施例3：西他沙星二水合物晶型的制備1)將西他沙星粗品1kg溶于5kg無水乙醇、3kg無水丙酮和去離子水20kg中，加熱回流，得溶液A；2)降溫至40℃～50℃，加活性炭25g，攪拌30min，過濾，得到溶液B，降溫至20～25℃析晶1h，養(yǎng)晶12小時(shí)；3)用5kg無水乙醇進(jìn)行淋洗，得到白色固體；4)將步驟3)所得的固體置于真空干燥箱，體系抽真空，于50℃條件下干燥至恒重，即得西他沙星二水合物晶型。根據(jù)XPRD數(shù)據(jù)，所得晶型與實(shí)施例1中晶型一致。采用美國Perkin-Elmer公司PEPyrisDiamondTG熱重分析儀得到的熱重分析圖譜與實(shí)施例1一致。實(shí)施例4：西他沙星二水合物晶型的制備1)將西他沙星粗品1kg溶于3kg無水乙醇、2kg無水丙酮和去離子水8kg中，加熱回流，得溶液A；2)降溫至40℃～50℃，加活性炭25g，攪拌30min，過濾，得到溶液B，降溫至20～25℃析晶1h，養(yǎng)晶9小時(shí)；3)用3kg無水乙醇進(jìn)行淋洗，得到白色固體；4)將步驟3)所得的固體置于真空干燥箱，體系抽真空，于30℃條件下干燥至恒重，即得西他沙星二水合物晶型。根據(jù)XPRD數(shù)據(jù)，所得晶型與實(shí)施例1中晶型一致。采用美國Perkin-Elmer公司PEPyrisDiamondTG熱重分析儀得到的熱重分析圖譜與實(shí)施例1一致?！局苿?shí)施例】西他沙星組合物片劑的制備實(shí)施例1本實(shí)施例提供一種西他沙星片組合物，藥物有效成分包括以下重量比例的組分：片芯：西他沙星二水合物晶型54.39g(相當(dāng)于50gC19H18ClF2N3O3)；甘露醇64.59g；淀粉33.99g；羥丙基纖維素11.39g；羥丙基甲基纖維素2.38g；硬脂酸鎂1.52g。包衣：歐巴代(OPADRYXYWHITE)4.13g、純水30.29g。本實(shí)施例西他沙星二水合物片組合物的制備方法包括以下步驟：a、粉碎過篩：將西他沙星二水合物晶型粉碎后過80目篩，其他片芯輔料均過80目篩。b、制粒：將西他沙星、甘露醇、淀粉、羥丙基纖維素置于高速濕法混合制粒機(jī)中，混合均勻，將羥丙基甲基纖維素配制成5％的羥丙基甲基纖維素水溶液作為粘合劑，將粘合劑與制粒機(jī)中的原輔料混合制成1000片濕顆粒。c、干燥：濕顆粒于55-65℃下通風(fēng)干燥成為干顆粒。d、整粒：干顆粒經(jīng)30目篩整粒。e、總混：稱取硬脂酸鎂及余量羥丙基纖維素，與干顆粒一并置于混合機(jī)中混合均勻。中間品檢測步驟：檢測總混步驟得到的中間品的休止角等參數(shù)，若符合標(biāo)準(zhǔn)，則進(jìn)行下一步。f、壓片：混合后的顆粒進(jìn)行壓片。g、包衣：用純水與歐巴代配成包衣液，涂覆在藥片表面并干燥，得1000片成品，每片含純西他沙星50mg。實(shí)施例2本實(shí)施例提供一種西他沙星片組合物，藥物有效成分包括以下重量比例的組分：片芯：西他沙星二水合物晶型54.42g(相當(dāng)于50gC19H18ClF2N3O3)；甘露醇64.31g；淀粉31.33g；羥丙基纖維素11.05g；羥丙基甲基纖維素2.14g；硬脂酸鎂1.65g包衣：歐巴代(OPADRYXYWHITE)4.13g、純水30.29g。本實(shí)施例西他沙星二水合物片組合物的制備方法包括以下步驟：a、粉碎過篩：將西他沙星二水合物晶型粉碎后過80目篩，其他片芯輔料均過80目篩。b、制粒：將西他沙星、甘露醇、淀粉、羥丙基纖維素置于高速濕法混合制粒機(jī)中，混合均勻，將羥丙基甲基纖維素配制成5％的羥丙基甲基纖維素水溶液作為粘合劑，將粘合劑與制粒機(jī)中的原輔料混合制成1000片濕顆粒。c、干燥：濕顆粒于55-65℃下通風(fēng)干燥成為干顆粒。d、整粒：干顆粒經(jīng)30目篩整粒。e、總混：稱取硬脂酸鎂及余量羥丙基纖維素，與干顆粒一并置于混合機(jī)中混合均勻。中間品檢測步驟：檢測總混步驟得到的中間品的休止角等參數(shù)，若符合標(biāo)準(zhǔn)，則進(jìn)行下一步。f、壓片：混合后的顆粒進(jìn)行壓片。g、包衣：用純水與歐巴代配成包衣液，涂覆在藥片表面并干燥，得1000片成品，每片含純西他沙星50mg。試驗(yàn)例1：加速穩(wěn)定性考察將市售西他沙星1.5個(gè)結(jié)晶水、實(shí)施例1西他沙星二水合物晶型在恒溫恒濕箱中進(jìn)行6個(gè)月的加速穩(wěn)定性試驗(yàn)。試驗(yàn)條件是：40℃/75％相對(duì)濕度(RH)，分別于0、1、2、3、6個(gè)月取樣，進(jìn)行純度和雜質(zhì)檢驗(yàn)(高效液相色譜法)，結(jié)果見下表1。表1加速實(shí)驗(yàn)結(jié)果由上表結(jié)果可知，西他沙星二水合物晶型的穩(wěn)定性強(qiáng)于現(xiàn)有技術(shù)中西他沙星1.5個(gè)結(jié)晶水。對(duì)本發(fā)明實(shí)施例2～4所制備的西他沙星二水合物晶型也進(jìn)行了上述穩(wěn)定性試驗(yàn)，其獲得的結(jié)果相似。試驗(yàn)例2：體外溶出度比較對(duì)照溶液配制方法：取干燥至恒重的西他沙星對(duì)照品適量，精密稱定，用溶出介質(zhì)稀釋成每1ml中約5μg的溶液。分別取市售的第一制藥三共株式會(huì)社(商品名：Gracevit)西他沙星片劑和制劑實(shí)施例1制得的西他沙星二水合物片劑，每批6片，以水作為溶出介質(zhì)，按照上述溶出及測定方法進(jìn)行試驗(yàn)。分別于5min、10min、15min、30min、45min、60min取溶液適量并補(bǔ)液，濾過，精密量取續(xù)濾液適量，加溶出介質(zhì)水稀釋成每1ml中約5μg的溶液，在288nm處測定吸光度，計(jì)算溶出度，結(jié)果如表2所示。表2溶出度對(duì)比結(jié)果對(duì)比事項(xiàng)5min10min15min30min45min60min市售產(chǎn)品25.146.262.474.283.491.2實(shí)施例1產(chǎn)品60.281.990.595.697.898.3由上表結(jié)果可以看出，本發(fā)明所制備的片劑溶出速率大于市售產(chǎn)品溶出速率。試驗(yàn)例3：生物利用度比較比較了受試制劑(本發(fā)明制劑實(shí)施例1的西他沙星二水合物片劑組合物)與參比制劑(采用本發(fā)明制劑實(shí)施例1的處方和制備工藝制得，所不同的是所用的西他沙星為市售原料)的藥代動(dòng)力學(xué)。24名男性志愿者多劑量口服50mg西他沙星試驗(yàn)制劑和參比制劑后，西他沙星平均血藥濃度-時(shí)間曲線見圖3。從西他沙星的平均血藥濃度-時(shí)間曲線可以看出，受試制劑的Cmax優(yōu)于參比試劑，對(duì)本發(fā)明制劑實(shí)施例2所制備的西他沙星片劑也進(jìn)行了相同的試驗(yàn)，其獲得的結(jié)果相似。當(dāng)前第1頁1 2 3