本發(fā)明涉及一種季銨鹽型水溶性氮雜Aza-BODIPY及制備方法。

背景技術(shù)：

近些年，氟硼二吡咯甲川類熒光染料(BODIPY)，由于其優(yōu)異的光譜、應(yīng)用性質(zhì)而被廣泛研究[Chem Soc Rev,2013,42,77-88]。但是由于BODIPY自身結(jié)構(gòu)的限制，例如普通BODIPY的水溶性差，吸收峰可見光范圍附近，所以其應(yīng)用范圍也受到很大的制約[Chemistry,2014,20,12933-12944]。為了改良BODIPY的性質(zhì)，很多新型的BODIPY也被報道出了很多。由于近紅外材料在基本有機化工、精細化工、生命科學、制藥、醫(yī)學臨床、農(nóng)業(yè)等多方面對于科研和國家國防水平的重要作用。所謂近紅外材料是能與近紅外光(780～2526nm)相互作用，或在其他條件如光、溫度、電場、自身狀態(tài)及化學反應(yīng)等作用后，發(fā)出近紅外光的一類物質(zhì)[化工新型材料,2016,04,41-43]。

相對于普通BODIPY，氮雜BODIPY(Aza-BODIPY)在近紅外區(qū)域的強烈的吸收。所以在一些近紅外材料應(yīng)用的諸多領(lǐng)域，Aza-BODIPY具有更好的應(yīng)用前。所以近些年，Aza-BODIPY的研究也頗為廣泛，各種新結(jié)構(gòu)、新用途的Aza-BODIPY也陸續(xù)被報道。Donal F.O’Shea在2004年報道了吸收峰在650and 700nm，摩爾消光系數(shù)在75000to 85000M^-1cm^-1的Aza-BODIPY。該物質(zhì)作為光敏劑應(yīng)用于臨床醫(yī)學的Aza-BODIPY的結(jié)構(gòu)、光譜研究、以及與海拉細胞相互作用的研究，并且取得了很明顯的效果[Journal of the American Chemical Society,2004,126,10619-10631]。HorsBoris Le Guennic課題組在2011年，報道了最大吸收峰在650-827nm的Aza-BODIPY。通過對已合成出來的Aza-BODIPY的研究與計算模擬，他們提出了另外一些近紅外吸收氮雜BODIPY的結(jié)構(gòu)預(yù)測，這為其它氮雜BODIPY的設(shè)計和制備提供了很有價值的參考[Phys Chem Chem Phys,2012,14,157-164]；Klaus Mullen課題組2014年合成了一類具有二聚型Aza-BODIPY內(nèi)核化合物，并研究了該物質(zhì)在二氯甲烷中的光譜性質(zhì)[Chem Commun(Camb),2014,50,11540-11542]。

雖然這些Aza-BODIPY具有某些應(yīng)用和研究價值，但是通過其結(jié)構(gòu)可以看出，普通Aza-BODIPY沒有親水基團，所以其水溶性不好。這就導致了普通Aza-BODIPY不能應(yīng)用在水環(huán)境中。有很多的學者也發(fā)現(xiàn)這一問題，并提出了很多對普通Aza-BODIPY的改性方法。例如Kevin Burgess在2015年報道了一種通過對Aza-BODIPY引入磺酸基和酰胺基取代基，到達增強Aza-BODIPY水溶性的目的[Chem Commun(Camb),2015,51,10664-10667]。該方法雖然可以提高Aza-BODIPY在水中的溶解性，但是合成步驟較為繁瑣。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明開發(fā)出一種季銨鹽型水溶性Aza-BODIPY，該方法通過對Aza-BODIPY進行季銨化，大大提高了Aza-BODIPY的溶解性，并且其制備過程簡單，更易于工業(yè)化生產(chǎn)。通過分子改性，進過醛酮縮合反應(yīng)、硝化反應(yīng)、并環(huán)反應(yīng)、格氏反應(yīng)，最后經(jīng)過季銨化反應(yīng)等多步反應(yīng)，開發(fā)一種季銨鹽型水溶性Aza-BODIPY。該化合物不單具有良好的水溶性，而且分子具有活潑的碘原子，具有廣闊的分子修飾前景。該種Aza-BODIPY的最大紫外吸收峰接近近紅外區(qū)域，并且具有很好的水溶性。所以相比于一些其他普通Aza-BODIPY，該種Aza-BODIPY在近紅外材料應(yīng)用等領(lǐng)域具有更廣闊地應(yīng)用。

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

一種季銨鹽型水溶性Aza-BODIPY，其特征是結(jié)構(gòu)如下:

采用IUPAC有機物命名名稱為：4,4-二-(3-三甲基碘化銨-1-丙炔)-1,7-二(4-十二烷氧基苯基)-3，5-二(2-二甲氧基-4-碘苯)-氮雜硼二吡咯。

英文為：4,4-bis-(3-trimethylaminoiodine-1-propynyl)-1,7-bis(4-dodecyloxyphenyl)-3,5-bis(2-methoxyl-4-I-phenyl)-8-N-4-bora-3a,4a-diaza-s-indacene。

本發(fā)明的季銨鹽型水溶性Aza-BODIPY；其¹H NMR(400MHz,CDCl₃)圖譜為：8.11(d,J＝8.1Hz,2H),8.02(d,J＝8.7Hz,4H),7.39(d,J＝8.1Hz,2H),7.22(s,2H),6.98(d,J＝8.7Hz,4H),6.80(s,2H),4.05(t,J＝6.5Hz,4H),3.78(s,6H),2.93(s,4H),2.04(s,12H),1.86(dd,J＝14.1,7.1Hz,4H),1.55–1.47(m,4H),1.33(d,J＝28.5Hz,32H),0.90(t,J＝6.6Hz,6H)。¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)，如圖4所示，160.00(s),158.02(s),142.97(s),133.79(s),130.60(s),129.10(s),120.08(s),114.55(s),68.16(s),56.04(s),48.66(s),43.82(s),31.94(s),29.80–29.07(m),26.09(s),22.71(s),14.14(s)。

本發(fā)明通過有目的分子設(shè)計，利用醛酮縮合反應(yīng)、硝化反應(yīng)、并環(huán)反應(yīng)、格氏反應(yīng)，最后經(jīng)過季銨化反應(yīng)制備一種季銨鹽型水溶性Aza-BODIPY。

本發(fā)明的季銨鹽型水溶性Aza-BODIPY的制備方法，其步驟如下：

1)在二硫化碳作溶劑，無水三氯化鋁催化下，控制3-碘苯甲醚和三氯化鋁的摩爾比為1：(1～1.18),控制3-碘苯甲醚和乙酰氯的摩爾比為1：(0.9～1)，室溫反應(yīng)制備中間體A；

2)將A和對十二烷氧基苯甲醛按照摩爾比1：(1～1.11)，溶解在乙醇，冰浴后，滴加氫氧化鉀水溶液；滴畢，室溫攪拌過夜；反應(yīng)畢，過濾得到查爾酮B；

3)在二乙胺和甲醇的體系中，控制化合物B：硝基甲烷的摩爾比為1:(3～5)，進行回流，反應(yīng)畢后處理得到化合物C；

4)控制C與乙酸銨的摩爾比在1:(20～35)，回流反應(yīng)，制備中間體D；

5)氮氣保護的條件下，四氫呋喃作為溶劑，N,N-二異丙基乙胺作為堿，控制化合物D與三氟化硼乙醚的摩爾比為1：(5～8)，室溫下；通過一鍋法反應(yīng)制備Aza-BODIPY中間體E；

6)Aza-BODIPY中間體E通過格氏反應(yīng)，制備Aza-BODIPY中間體F：控制Aza-BODIPY與格氏試劑的摩爾比在1：(7～10)，溫度控制在58～62℃；

7)Aza-BODIPY中間體F進行季銨化得到水溶性季銨鹽型Aza-BODIPY：以乙醚為溶劑，控制Aza-BODIPY F與碘甲烷的摩爾比為1：(6～12)。

本發(fā)明的效果如下：

1)季銨鹽型水溶性Aza-BODIPY的合成方法簡單，易于操作，最后季銨化步驟收率84.23％較高；

2)該方法合成的季銨鹽型Aza-BODIPY，可溶于水，同時在水和乙醇復(fù)配體系中溶解度更高，可達10^-4M。對于研究Aza-BODIPY在細胞成像、生物活體染色等生物性能方面具有巨大的優(yōu)勢；

3)該方法合成的季銨鹽型Aza-BODIPY在水中的最大吸收峰為653nm，接近近紅外，在一些例如顯示屏幕、高倍像素成像器件等近紅外材料的研究具有很好前景。

本發(fā)明的制備方法收率比較高；過程簡單，便于操作；最后的季銨化不需要過柱子，便于工業(yè)化生產(chǎn)；反應(yīng)條件比較溫和，易于進行；使用范圍比較廣泛；所帶活潑原子，也便于后期分子改性。

附圖說明

圖1 Aza-BODIPY中間體E1的¹H核磁譜圖；

圖2 Aza-BODIPY中間體E1的¹³C核磁譜圖；

圖3 Aza-BODIPY中間體F1的¹H核磁譜圖；

圖4 Aza-BODIPY中間體F1的¹³C核磁譜圖；

圖5 Aza-BODIPY 1的¹H核磁譜圖；

圖6 Aza-BODIPY 1的¹³C核磁譜圖；

圖7 Aza-BODIPY在水和乙醇中的紫外吸收光譜譜圖

具體實施方式

具體說明如下：

一種季銨鹽型水溶性Aza-BODIPY,合成路線如下：

I:CS₂,AlCl₃,CH₃COOCl,rt；II:CH3CH2OH,KOH,rt,16h；III:CH3OH,(CH₃CH₂)₂NH,CH₃NO₂,回流20h；IV:NH₄OOCCH₃,C₄H₉OH，回流56h；V:CF₃COOH,2,4-Dimethylpyrrole,DCM,rt,rt 30min；DDQ,rt,30min；DIEA,BF₃Et₂O,rt,2h；VI:EtMgBr,THF,1-dimethylamino-2-propyne,55～60℃,0.5h；VII:Et₂O,CH₃I,rt,20h.

本發(fā)明的一種季銨鹽型水溶性氮雜BODIPY的制備方法，其特征是步驟如下：

實施例1

步驟(1.1)

2-甲氧基-4-碘苯乙酮(中間體A1)的制備：在將3-碘苯甲醚(5.00g,21.40mmol,1eq)溶于10mL二硫化碳中，冰浴。向體系中，緩慢分批加入無水三氯化鋁(3.33g，25.25mmol,1.18eq)，加入乙酰氯(1.69g，21.40mmol,1eq)，室溫反應(yīng)，反應(yīng)畢，濃縮過柱得到3.14g中間體A1，收率53.13％；

步驟(1.2)

3-(4-十二烷氧基苯基)-1-(4-碘-2-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮(中間體B1)的合成：原料2-甲氧基-4-碘苯乙酮(1.00g，3.60mmol,1eq)，4-十二烷氧基苯甲醛(1.16g，4.00mmol,1.11eq)，溶解在乙醇20ml。冰浴后，滴加氫氧化鉀(2.80g)水溶液(20ml，2.5M)，滴畢室溫攪拌過夜。過濾重得到1.85g類白色結(jié)晶狀查爾酮B1，收率92.96％。

步驟(1.3)

3-(4-十二烷氧基苯基)-1-(4-碘-2-甲氧基苯基)-4-硝基丁基-1-酮(中間體C1)的制備：將中間體B1(1.70g，3.10mmol,1eq)，二乙胺(1.14g，15.50mmol,5eq)硝基甲烷(0.95g，15.50mmol，5eq)溶于甲醇150ml中，回流20h，冷卻至0℃。加入鹽酸100ml，2.5M，淬滅反應(yīng)。過濾，用甲醇和戊烷洗，甲醇重結(jié)晶后得到1.80g白色固體硝化查爾酮C1,收率95.24％。

步驟(1.4)

1，7-二(4-十二烷氧基苯基)-3，5-二(2-甲氧基-4-碘苯基)-8-氮雜二吡咯甲川(中間體D1)的制備：C1(1.60g,2.63mmol,1eq),乙酸銨(7.09g，92.05mmol,35eq),氮保，丁醇(50ml，bp117℃)加熱回流56h，降溫，濃縮后，加水100mL用100mL×3萃取，濃縮，得到中間體D1藍色固體1.32g，收率89.24％。

步驟(1.5)

4，4-二氟-1，7-二(4-十二烷氧基苯基)-3，5-二(2-甲氧基-4-碘苯基)-8-氮雜氟硼二吡咯的制備(Aza-BODIPY中間體E1)：將D1(1.30g,1.15mmol,1eq)加入到兩頸瓶中抽真空，N₂保護，置換三次。加入新蒸的二氯甲烷(20mL)，加入4mL的DIEA和46.80％的三氟化硼乙醚(2.79g,9.20mmol,8eq)，室溫反應(yīng)2h。30mL×3水洗，30mL×1鹽水洗，有機層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮后，通過柱層析(二氯甲烷/正己烷＝1：1)提純，得到固體E1，(0.85g,Y＝55.55％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)，如圖1所示，8.04(d,J＝8.7Hz,4H),7.59(d,J＝8.2Hz,2H),7.39(d,J＝8.2Hz,2H),7.30(s,2H),6.99(d,J＝8.7Hz,4H),6.89(s,2H),4.06(t,J＝6.5Hz,4H),3.84(s,6H),1.91–1.81(m,4H),1.57–1.46(m,4H),1.34(d,J＝28.2Hz,32H),0.91(t,J＝6.7Hz,6H)。¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)，如圖2所示，160.45(s),158.08(s),155.03(s),144.94(s),142.91(s),132.68(s),130.86(s),129.91(s),125.25(s),120.92(s),120.68(s),119.40(s),114.68(s),97.51(s),68.21(s),56.17(s),31.95(s),29.89–29.14(m),26.09(s),22.72(s),14.15(s)。

步驟(1.6)

4，4-二-(3-二甲氨基-1-丙炔)-1，7-二(4-十二烷氧基苯基)-3，5-二(2-甲氧基-4-碘苯基)-8-氮雜氟硼二吡咯(Aza-BODIPY中間體F1)的制備：將兩頸瓶中抽真空，N₂保護，置換三次。加入新蒸的四氫呋喃(THF:3mL)，加入N,N-二甲基丙炔胺(0.28g,3.32mmol,7.58eq)，1M的乙基溴化鎂的THF溶液(3.06mL,3.06mmol,7eq)，此時會有大量氣泡(乙烷)生成。55℃反應(yīng)2h，制得格氏試劑溶液。將格氏試劑加入到已經(jīng)氮保好的氮雜BODIPY中間體E1(0.52g,0.44mmol,1eq)的THF(2mL)溶液中，升溫至58℃，反應(yīng)0.5h。TLC檢測反應(yīng)畢，濃縮后，加入30mL水和50mL二氯甲烷，30mL×3的二氯甲烷萃取，合并有機層后，使用無水硫酸鎂干燥有機層，再經(jīng)過過濾，濃縮后，使用硅膠柱層析方法提純(甲醇/二氯甲烷＝1：3)，得到藍色固體中間體F1(0.49g,Y＝85.68％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)，如圖3所示，8.11(d,J＝8.1Hz,2H),8.02(d,J＝8.7Hz,4H),7.39(d,J＝8.1Hz,2H),7.22(s,2H),6.98(d,J＝8.7Hz,4H),6.80(s,2H),4.05(t,J＝6.5Hz,4H),3.78(s,6H),2.93(s,4H),2.04(s,12H),1.86(dd,J＝14.1,7.1Hz,4H),1.55–1.47(m,4H),1.33(d,J＝28.5Hz,32H),0.90(t,J＝6.6Hz,6H)。¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)，如圖4所示，160.00(s),158.02(s),142.97(s),133.79(s),130.60(s),129.10(s),120.08(s),114.55(s),68.16(s),56.04(s),48.66(s),43.82(s),31.94(s),29.80–29.07(m),26.09(s),22.71(s),14.14(s)。

步驟(1.7)

4，4-二-(3-三甲氨基-1-丙炔)-1，7-二(4-十二烷氧基苯基)-3，5-二(2-甲氧基-4-碘苯基)-8-氮雜氟硼二吡咯染料(Aza-BODIPY 1)的制備：將F1(0.15g,0.12mmol,1eq)加入乙醚(30mL)中，加入碘甲烷(0.10g,0.72mmol,6eq)，避光室溫反應(yīng)20h，TLC檢測反應(yīng)畢，使用微量過濾器加上有機濾膜過濾。濾餅再使用二氯甲烷和乙醚進行重結(jié)晶得到藍色固體氮雜Aza-BODIPY 1(180.02mg,Y＝84.23％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)，如圖5所示，8.02(d,J＝8.2Hz,4H),7.74(s,2H),7.58(s,4H),6.98(d,J＝8.3Hz,4H),6.73(s,2H),4.48(s,4H),4.04(s,4H),3.92(d,J＝25.0Hz,6H),3.29(s,18H),1.84(s,4H),1.46(d,J＝28.0Hz,4H),1.29(s,32H),0.90(t,J＝6.4Hz,6H)。¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)，如圖6所示，160.99(s),158.62(s),156.57(s),142.55(d,J＝11.5Hz),132.67(s),131.31(s),129.13(s),124.76(s),121.49(d,J＝5.9Hz),120.73(s),115.69(s),99.16(s),85.86(s),68.45(s),57.21(s),56.74(s),52.21(s),40.88–40.51(m),40.43(s),40.27(s),40.10(s),39.93(s),39.77(s),31.99(s),29.70(dd,J＝4.9,3.1Hz),29.38(t,J＝9.8Hz),26.18(s),22.78(s),14.60(s).該Aza-BODIPY在水和乙醇中的紫外吸收光譜譜圖如圖7所示，在水中的最大吸收峰為653nm，在乙醇中最大吸收峰為610nm。

實施例2

步驟(2.1)

2-甲氧基-4-碘苯乙酮(中間體A2)的制備：在將3-碘苯甲醚(5.00g,21.40mmol,1eq)溶于10mL二硫化碳中，冰浴。向體系中，緩慢分批加入無水三氯化鋁(2.82g，21.40mmol,1eq)，加入乙酰氯(1.69g，21.40mmol,0.9eq)，室溫反應(yīng)，反應(yīng)畢，濃縮過柱得到2.85g中間體A1，收率48.21％；

步驟(2.2)

3-(4-十二烷氧基苯基)-1-(4-碘-2-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮(中間體B2)的合成：原料2-甲氧基-4-碘苯乙酮(1.00g，3.60mmol,1eq)，4-十二烷氧基苯甲醛(1.04g，3.60mmol,1eq)，溶解在乙醇20ml。冰浴后，滴加氫氧化鉀(2.80g)水溶液(20ml，2.5M)，滴畢室溫攪拌過夜。過濾重得到1.71g類白色結(jié)晶狀查爾酮B2，收率86.75％。

步驟(2.3)

3-(4-十二烷氧基苯基)-1-(4-碘-2-甲氧基苯基)-4-硝基丁基-1-酮(中間體C2)的制備：將中間體B2(1.70g，3.10mmol,1eq)，二乙胺(1.14g，15.50mmol,5eq)硝基甲烷(0.57g，9.30mmol，3eq)溶于甲醇150ml中，回流20h，冷卻至0℃。加入鹽酸100ml，2.5M，淬滅反應(yīng)。過濾，用甲醇和戊烷洗，甲醇重結(jié)晶后得到1.70g白色固體硝化查爾酮C2,收率90.10％。

步驟(2.4)

1，7-二(4-十二烷氧基苯基)-3，5-二(2-甲氧基-4-碘苯基)-8-氮雜二吡咯甲川(中間體D2)的制備：C2(1.60g,2.63mmol,1eq),乙酸銨(4.05g，52.60mmol,20eq),氮保，丁醇(50ml，bp117℃)加熱回流56h，降溫，濃縮后，加水100mL用100mL×3萃取，濃縮，得到中間體D2藍色固體1.12g，收率75.12％。

步驟(2.5)

4，4-二氟-1，7-二(4-十二烷氧基苯基)-3，5-二(2-甲氧基-4-碘苯基)-8-氮雜氟硼二吡咯的制備(BODIPY中間體E2)：將D2(1.30g,1.15mmol,1eq)加入到兩頸瓶中抽真空，N₂保護，置換三次。加入新蒸的二氯甲烷(20mL)，加入4mL的DIEA和46.80％的三氟化硼乙醚(1.74g,5.75mmol,5eq)，室溫反應(yīng)2h。30mL×3水洗，30mL×1鹽水洗，有機層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮后，通過柱層析(二氯甲烷/正己烷＝1：1)提純，得到固體E2，(0.61g,Y＝45.18％)。

步驟(2.6)

4，4-二-(3-二甲氨基-1-丙炔)-1，7-二(4-十二烷氧基苯基)-3，5-二(2-甲氧基-4-碘苯基)-8-氮雜氟硼二吡咯(氮雜BODIPY中間體F2)的制備：將兩頸瓶中抽真空，N₂保護，置換三次。加入新蒸的四氫呋喃(THF:3mL)，加入N,N-二甲基丙炔胺(0.41g,4.82mmol,11eq)，1M的乙基溴化鎂的THF溶液(4.40mL,4.40mmol,10eq)，此時會有大量氣泡(乙烷)生成。55℃反應(yīng)2h，制得格氏試劑溶液。將格氏試劑加入到已經(jīng)氮保好的氮雜BODIPY中間體E2(0.52g,0.44mmol,1eq)的THF(2mL)溶液中，升溫至60℃，反應(yīng)0.5h。TLC檢測反應(yīng)畢，濃縮后，加入30mL水和50mL二氯甲烷，30mL×3的二氯甲烷萃取，合并有機層后，使用無水硫酸鎂干燥有機層，再經(jīng)過過濾，濃縮后，使用硅膠柱層析方法提純(甲醇/二氯甲烷＝1：3)，得到藍色固體中間體F2(0.50g,Y＝87.21％)。

步驟(2.7)

4，4-二-(3-三甲氨基-1-丙炔)-1，7-二(4-十二烷氧基苯基)-3，5-二(2-甲氧基-4-碘苯基)-8-氮雜氟硼二吡咯染料(Aza-BODIPY 2)的制備：將F2(0.15g,0.12mmol,1eq)加入乙醚(30mL)中，加入碘甲烷(0.20g,1.44mmol,12eq)，避光室溫反應(yīng)20h，TLC檢測反應(yīng)畢，使用微量過濾器加上有機濾膜過濾。濾餅再使用二氯甲烷和乙醚進行重結(jié)晶得到藍色固體氮雜Aza-BODIPY 2(174.27mg,Y＝81.54％)。

實施例3

步驟(3.1)

2-甲氧基-4-碘苯乙酮(中間體A3)的制備：在將3-碘苯甲醚(5.00g,21.40mmol,1eq)溶于10mL二硫化碳中，冰浴。向體系中，緩慢分批加入無水三氯化鋁(3.11g，23.54mmol,1.10eq)，加入乙酰氯(1.59g，20.33mmol,0.95eq)，室溫反應(yīng)，反應(yīng)畢，濃縮過柱得到2.51g中間體A3，收率42.50％；

步驟(3.2)

3-(4-十二烷氧基苯基)-1-(4-碘-2-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮(中間體B3)的合成：原料2-甲氧基-4-碘苯乙酮(1.00g，3.60mmol,1eq)，4-十二烷氧基苯甲醛(1.10g，3.78mmol,1.05eq)，溶解在乙醇20ml。冰浴后，滴加氫氧化鉀(2.80g)水溶液(20ml，2.5M)，滴畢室溫攪拌過夜。過濾重得到1.62g類白色結(jié)晶狀查爾酮B3，收率82.11％。

步驟(3.3)

3-(4-十二烷氧基苯基)-1-(4-碘-2-甲氧基苯基)-4-硝基丁基-1-酮(中間體C3)的制備：將中間體B3(1.70g，3.10mmol,1eq)，二乙胺(1.14g，15.50mmol,5eq)硝基甲烷(0.76g，12.40mmol，4eq)溶于甲醇150ml中，回流20h，冷卻至0℃。加入鹽酸100ml，2.5M，淬滅反應(yīng)。過濾，用甲醇和戊烷洗，甲醇重結(jié)晶后得到1.66g白色固體硝化查爾酮C3,收率88.15％。

步驟(3.4)

1，7-二(4-十二烷氧基苯基)-3，5-二(2-甲氧基-4-碘苯基)-8-氮雜二吡咯甲川(中間體D3)的制備：C3(1.60g,2.63mmol,1eq),乙酸銨(6.08g，78.90mmol,30eq),氮保，丁醇(50ml，bp117℃)加熱回流56h，降溫，濃縮后，加水100mL用100mL×3萃取，濃縮，得到中間體D3藍色固體1.15g，收率77.55％。

步驟(3.5)

4，4-二氟-1，7-二(4-十二烷氧基苯基)-3，5-二(2-甲氧基-4-碘苯基)-8-氮雜氟硼二吡咯的制備(BODIPY中間體E3)：將D3(1.30g,1.15mmol,1eq)加入到兩頸瓶中抽真空，N₂保護，置換三次。加入新蒸的二氯甲烷(20mL)，加入4mL的DIEA和46.80％的三氟化硼乙醚(2.09g,6.90mmol,6eq)，室溫反應(yīng)2h。30mL×3水洗，30mL×1鹽水洗，有機層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮后，通過柱層析(二氯甲烷/正己烷＝1：1)提純，得到固體E3，(0.66g,Y＝48.55％)。

步驟(3.6)

4，4-二-(3-二甲氨基-1-丙炔)-1，7-二(4-十二烷氧基苯基)-3，5-二(2-甲氧基-4-碘苯基)-8-氮雜氟硼二吡咯(氮雜BODIPY中間體F3)的制備：將兩頸瓶中抽真空，N₂保護，置換三次。加入新蒸的四氫呋喃(THF:3mL)，加入N,N-二甲基丙炔胺(0.33g,3.86mmol,8.8eq)，1M的乙基溴化鎂的THF溶液(3.52mL,3.52mmol,8eq)，此時會有大量氣泡(乙烷)生成。55℃反應(yīng)2h，制得格氏試劑溶液。將格氏試劑加入到已經(jīng)氮保好的氮雜BODIPY中間體E3(0.52g,0.44mmol,1eq)的THF(2mL)溶液中，升溫至60℃，反應(yīng)0.5h。TLC檢測反應(yīng)畢，濃縮后，加入30mL水和50mL二氯甲烷，30mL×3的二氯甲烷萃取，合并有機層后，使用無水硫酸鎂干燥有機層，再經(jīng)過過濾，濃縮后，使用硅膠柱層析方法提純(甲醇/二氯甲烷＝1：3)，得到藍色固體中間體F3(0.48g,Y＝84.27％)。

步驟(3.7)

4，4-二-(3-三甲氨基-1-丙炔)-1，7-二(4-十二烷氧基苯基)-3，5-二(2-甲氧基-4-碘苯基)-8-氮雜氟硼二吡咯染料(Aza-BODIPY 3)的制備：將F3(0.15g,0.12mmol,1eq)加入乙醚(30mL)中，加入碘甲烷(0.17g,1.20mmol,10eq)，避光室溫反應(yīng)20h，TLC檢測反應(yīng)畢，使用微量過濾器加上有機濾膜過濾。濾餅再使用二氯甲烷和乙醚進行重結(jié)晶得到藍色固體氮雜Aza-BODIPY 3(177.34mg,Y＝82.94％)。