本發(fā)明涉及一種美洛西林鈉原料氨芐西林的純化方法，屬于藥物提純技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

美洛西林鈉原料氨芐西林，化學(xué)名稱(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-〔(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基〕-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.O]庚烷-2-甲酸。美洛西林鈉原料氨芐西林的結(jié)構(gòu)如下式1：

氨芐西林是合成多種抗生素的必須原料之一，其純度直接影響后續(xù)產(chǎn)品即藥品的質(zhì)量。氨芐西林是合成美洛西林的關(guān)鍵原料，其質(zhì)量直接影響美洛西林的純度以及收率。氨芐西林合成過程中會(huì)產(chǎn)生或引入與本身結(jié)構(gòu)非常接近的副產(chǎn)物，這些副產(chǎn)物作為原料會(huì)發(fā)生相同類型反應(yīng)產(chǎn)生結(jié)構(gòu)相近雜質(zhì)而影響藥品質(zhì)量。此外，氨芐西林在分子中存在不穩(wěn)定β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)，容易發(fā)生開環(huán)失活、甚至產(chǎn)生高分子致敏物質(zhì)；同時(shí)，由于不同的生產(chǎn)工藝，存在雜質(zhì)含量等有差別，因此在生產(chǎn)中采取適當(dāng)?shù)拇胧└倪M(jìn)生產(chǎn)工藝，降低致敏雜質(zhì)的含量，提高美洛西林鈉原料氨芐西林產(chǎn)品的質(zhì)量是非常重要的。

經(jīng)過研發(fā)發(fā)現(xiàn)，美洛西林鈉原料氨芐西林中比較難以除去的雜質(zhì)包括A、B、C和D，其結(jié)構(gòu)依次如下：

目前常用純化方法大多使用活性炭或氧化鋁，提純效果很有限，尚未發(fā)現(xiàn)能有效降低以上雜質(zhì)的有效方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種美洛西林鈉原料氨芐西林的純化方法，其反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)單易行，成本低，綠色環(huán)保，有效降低了雜質(zhì)含量，提高了藥品的質(zhì)量。

本發(fā)明所述的美洛西林鈉原料氨芐西林的純化方法，先將氨芐西林粗品溶解在丙酮溶液中，然后加入有機(jī)溶劑，降溫，滴加酸溶解，再用氨水回調(diào)pH，析出固體，得到氨芐西林精品；所述有機(jī)溶劑為乙酸乙酯、正己烷或甲基叔丁基醚中的一種或多種。

在純化過程中，氨芐西林溶在丙酮和所述的有機(jī)溶劑中(此時(shí)不溶解)，加酸后溶液溶清，再用氨水調(diào)pH，此時(shí)雜質(zhì)溶在溶液里，目標(biāo)產(chǎn)品析出。

使用以上所述的三種有機(jī)溶劑能有效降低雜質(zhì)水平。

優(yōu)選的，有機(jī)溶劑為乙酸乙酯。

所述丙酮溶液與有機(jī)溶劑的體積比為1-2：1，在該范圍內(nèi)，能有效降低雜質(zhì)含量。

所述降溫至0-5℃，在該溫度下析出的產(chǎn)品的純度和收率都較高。

所述酸為稀鹽酸或稀硫酸。

所述滴加酸調(diào)節(jié)溶液pH至1.2-1.4，調(diào)節(jié)pH至此值，使得溶液至澄清狀態(tài)。

所述用氨水回調(diào)pH至4.0-6.0，調(diào)節(jié)pH至此值，使得收率較高，雜質(zhì)較少。

本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下有益效果：

本發(fā)明反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)單易行，成本低，綠色環(huán)保，有效降低了雜質(zhì)含量，提高了藥品的質(zhì)量；將本發(fā)明制備的氨芐西林用于生產(chǎn)美洛西林鈉，降低了臨床病人的不良反應(yīng)發(fā)生率，提高病人的依從性，有利于疾病的治療。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說明，但其并不限制本發(fā)明的實(shí)施。

所用原料均為市售產(chǎn)品。

實(shí)施例1

將30g美洛西林鈉原料氨芐西林、純化水、120ml丙酮、60ml乙酸乙酯加入1L三口瓶中，機(jī)械攪拌200rpm，降低溫度至0℃，滴入5M鹽酸調(diào)節(jié)pH值至1.2，溶清，再用氨水回調(diào)pH至6.0，析出固體。HPLC測(cè)定美洛西林鈉原料氨芐西林的純度。美洛西林鈉原料氨芐西林純度為99.809％，雜質(zhì)A、B、C、D分別為0.071％、0.008％、0.012％、0.009％。

實(shí)施例2

將30g美洛西林鈉原料氨芐西林、純化水、120ml丙酮、80ml乙酸乙酯加入1L三口瓶中，機(jī)械攪拌200rpm，降低溫度至5℃，滴入5M鹽酸調(diào)節(jié)pH值至1.4，溶清，再用氨水回調(diào)pH至4.0，析出美洛西林鈉原料氨芐西林結(jié)晶體。HPLC測(cè)定美洛西林鈉原料氨芐西林的純度。美洛西林鈉原料氨芐西林純度為99.745％，雜質(zhì)A、B、C、D分別為0.110％、0.014％、0.008％、0.012％。

實(shí)施例3

將30g美洛西林鈉原料氨芐西林、純化水、120ml丙酮、120ml正己烷加入1L三口瓶中，機(jī)械攪拌200rpm，降低溫度至5℃，滴入5M鹽酸調(diào)節(jié)pH值至1.3，溶清，再用氨水回調(diào)pH至5.0，析出美洛西林鈉原料氨芐西林結(jié)晶體。HPLC測(cè)定美洛西林鈉原料氨芐西林的純度。美洛西林鈉原料氨芐西林純度為99.810％，雜質(zhì)A、B、C、D分別為0.071％、0.022％、0.031％、0.015％。

實(shí)施例4

將30g美洛西林鈉原料氨芐西林、純化水、120ml丙酮、120ml乙酸乙酯/甲基叔丁基醚(體積比為1：1)加入1L三口瓶中，機(jī)械攪拌200rpm，降低溫度至2℃，滴入5M硫酸調(diào)節(jié)pH值至1.2，溶清，再用氨水回調(diào)pH至4.0，析出美洛西林鈉原料氨芐西林結(jié)晶體。HPLC測(cè)定美洛西林鈉原料氨芐西林的純度。美洛西林鈉原料氨芐西林純度為99.790％，雜質(zhì)A、B、C、D分別為0.098％、0.007％、0.014％、0.010％。