本發(fā)明涉及一種制備順式-烷氧基取代的螺環(huán)苯乙酰氨基酸酯和順式-烷氧基取代的螺環(huán)1H-吡咯烷-2,4-二酮衍生物的新方法，還涉及在本發(fā)明方法中被制備和/或使用的新的中間體和起始原料。順式-烷氧基取代的螺環(huán)苯乙酰氨基酸酯是用于合成殺蟲/殺螨活性化合物的重要中間體。
順式-烷氧基取代的螺環(huán)苯乙酰氨基酸酯，例如，可從WO 04/007448中得知。當(dāng)式(VI)的順式-氨基酸衍生物
用式(VII)的取代的苯乙?；u化物乙酰化時(shí)，
(Chem.Reviews 52,237-416(1953)；Bhattacharya,Indian J.Chem.6,341-5,1968)
或當(dāng)式(VIII)的順式-氨基酸
用式(VII)的取代的苯乙?；u化物
根據(jù)肖特-鮑曼(Schotten-Baumann)(Organikum,VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften,Berlin 1977,第505頁)乙?；王セ?Chem.Ind.(London)1568(1968))時(shí)，獲得式(I)的順式-烷氧基取代的螺環(huán)苯乙酰氨基酸酯。
在現(xiàn)有方法中，利用熱氯苯萃取順式-烷氧基取代的螺環(huán)苯乙酰氨基酸(式(IIa)的化合物)。該溶液用甲醇在硫酸催化劑的存在下酯化以生成式(I)的化合物(式(IIa)化合物的部分酯化)?；厥瘴歹セ牟糠帧Ｓ捎谑覝叵率?I)的化合物不能溶解于氯苯中，因此將溶劑氯苯替換為二甲基乙酰胺。
該方法的特別缺點(diǎn)在于產(chǎn)率不令人滿意且成本較高。此外，所用溶劑氯苯和二甲基乙酰胺(DMAC)為勉強(qiáng)可用的。含DMAC廢水的處理涉及高成本。
本發(fā)明的目的是提供一種新的、在經(jīng)濟(jì)上和生態(tài)上有利的用于選擇性制備順式-烷氧基取代的螺環(huán)苯乙酰氨基酸酯的方法。特別地，本發(fā)明的方法應(yīng)能夠使用常規(guī)溶劑進(jìn)行?？墒褂眉妆?、二甲苯、烷烴(如正己烷、正庚烷、正辛烷)、醚類(如乙醚、二異丙醚、二丁醚、苯甲醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、四氫呋喃或二氧六環(huán))、酮類(如丙酮、甲基乙基酮、甲基異丙基酮或甲基異丁基酮(MIBK))、烴類(如戊烷、己烷、庚烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、苯)、鹵代烴(如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯苯或鄰二氯苯、二氯乙烷)。優(yōu)選甲苯或二甲苯。特別優(yōu)選二甲苯。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，式(I)的化合物的混合物
其中
X代表烷基、鹵素、烷氧基、鹵代烷基或鹵代烷氧基，
Y代表氫、烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基或鹵代烷氧基，其中基團(tuán)X或Y中僅有一個(gè)可代表鹵代烷基或鹵代烷氧基，
A代表C1-C6-烷基，
R’代表烷基，
R”代表烷基，
通過以下方式獲得：
式(IIa)的化合物
其中X、Y和A具有上述含義
首先在堿的存在下被轉(zhuǎn)化為式(IIb)的化合物，
其中X、Y和A具有上述含義，并且
M代表堿金屬離子、堿土金屬的離子等價(jià)物、鋁的離子等價(jià)物或過渡金屬的離子等價(jià)物，或此外
代表銨離子，其中任選地1、2、3或全部4個(gè)氫原子可被相同或不同的選自下述的基團(tuán)替代：C1-C5-烷基、C1-C5-異烷基或C3-C7-環(huán)烷基，其各自可被氟、氯、溴、氰基、羥基單取代或多取代，或被一個(gè)或多個(gè)氧原子或硫原子間隔，或此外
代表環(huán)狀的仲或叔脂肪族或雜脂族(heteroaliphatic)的銨離子，例如嗎啉正離子、硫代嗎啉正離子(thiomorpholinium)、哌啶鎓(piperidinium)、吡咯烷鎓(pyrrolidinium)，或各自質(zhì)子化的1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)或1,5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]十一碳-7-烯(DBU)，或此外
代表雜環(huán)銨陽離子，例如各自質(zhì)子化的吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2,4-二甲基吡啶、2,5-二甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、5- 乙基-2-甲基吡啶、吡咯、咪唑、喹啉、喹喔啉、1,2-二甲基咪唑、1,3-二甲基咪唑鎓甲基硫酸鹽，或此外
代表锍離子，或此外
代表鹵化鎂陽離子，
n代表數(shù)字1或2，
并進(jìn)一步與式(III)的化合物反應(yīng)
其中R’具有上述含義，
并且Hal代表鹵素，
以生成式(IV)的化合物
其中X、Y、A和R’具有上述含義，
并且這些化合物進(jìn)一步被環(huán)化為式(IX)的化合物
其中X、Y和A具有上述含義，
并且這些化合物中的一部分與式(V)的化合物反應(yīng)
R″-OH(V)
其中
R”具有上述含義，
生成式(I)的化合物的混合物。
在式(I)、(I′)、(I″)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IV)、(V)、(IX)、(X)和(XI)中，X優(yōu)選代表氯、溴、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，
Y優(yōu)選代表氫、氯、溴、甲氧基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基或三氟甲氧基，其中基團(tuán)X或Y中僅有一個(gè)可代表三氟甲基、三氟甲氧基或二氟甲氧基，
A優(yōu)選代表C1-C6-烷基，
Hal優(yōu)選代表氯、溴、氟、碘，
R’優(yōu)選代表C1-C6-烷基，
R”優(yōu)選代表C1-C6-烷基，
X特別優(yōu)選代表氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或二氟甲氧基，
Y特別優(yōu)選代表氯、溴、甲基、乙基、丙基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，其中基團(tuán)X或Y中僅有一個(gè)可代表三氟甲基、三氟甲氧基或二氟甲氧基，
A特別優(yōu)選代表C1-C4-烷基，
Hal特別優(yōu)選代表氯、溴或氟，
R’特別優(yōu)選代表C1-C4-烷基，
R”特別優(yōu)選代表C1-C4-烷基，
X非常特別優(yōu)選代表氯、溴、甲基或三氟甲基(尤其是氯、溴或甲基)，
Y非常特別優(yōu)選代表氯、溴或甲基(尤其是甲基)，
A非常特別優(yōu)選代表甲基、乙基、丙基、丁基或異丁基(尤其是甲基或乙基)，
Hal非常特別優(yōu)選代表氯或溴，
R’非常特別優(yōu)選代表甲基、乙基、丙基、丁基或異丁基，
R”非常特別優(yōu)選代表甲基、乙基、丙基、丁基或異丁基，
X最優(yōu)選代表甲基，
Y最優(yōu)選代表甲基，
A最優(yōu)選代表甲基，
Hal最優(yōu)選代表氯，
R’最優(yōu)選代表甲基或乙基(尤其是乙基)，
R”最優(yōu)選代表甲基或乙基(尤其是甲基)，
在式(IIb)中，
M優(yōu)選代表鋰、鈉、鉀、銫、鎂、鈣，或代表銨離子，其中任選地1、2、3或全部4個(gè)氫原子可被相同或不同的選自下述的基團(tuán)替代：C1-C5-烷基、C1-C5-異烷基或C3-C7-環(huán)烷基，其各自可被氟、氯、溴、氰基、羥基單取代或多取代，且n代表數(shù)字1或2，
M特別優(yōu)選代表鋰、鈉、鉀、銫、鎂或鈣，且n代表數(shù)字1或2，
M非常特別優(yōu)選代表鋰、鈉、鉀或銫，且n代表數(shù)字1，
M最優(yōu)選代表鈉，且n代表數(shù)字1，
上述通用的或優(yōu)選的基團(tuán)定義或說明可以根據(jù)需要彼此組合，即，包括在各自范圍和優(yōu)選范圍之間的組合。它們均適用于最終產(chǎn)物，并且，相應(yīng)地，適用于前體和中間體。
在上述式所給出的符號(hào)的定義中，所使用的集合術(shù)語通常代表以下取代基：
鹵素：氟、氯、溴和碘。
烷基：具有1至8個(gè)碳原子的飽和的直鏈或支鏈烷烴，例如C1-C6-烷基如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基；庚基、辛基。
鹵代烷基：具有1至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中，在這些基團(tuán)中的一些或全部氫原子被上述鹵素原子替代，例如C1-C3-鹵代烷基如氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基和1,1,1-三氟丙-2-基。
方案1：
本發(fā)明方法的過程可由以下反應(yīng)方案表示：
方案1中氧原子上的指數(shù)*和*＊用于說明反應(yīng)的過程。
根據(jù)醇(式(V)的化合物)的類型和醇的量的不同，可獲得式(I)的酯混合物(在方案1中：甲基酯和乙基酯的比例為10:1)。
此外，已發(fā)現(xiàn)式(I’)的化合物
其中X、Y、A和R”具有上述含義，
通過以下方式獲得：
式(IIa)的化合物
其中X、Y和A具有上述含義
首先在堿的存在下被轉(zhuǎn)化為式(IIb)的化合物
其中X、Y、A、M和n具有上述含義
并且進(jìn)一步與式(III)的化合物反應(yīng)
其中R’具有上述含義
并且Hal代表鹵素，
以生成式(IV)的化合物
其中X、Y、A和R’具有上述含義，
這些化合物進(jìn)一步被環(huán)化成式(IX)的化合物
其中X、Y和A具有上述含義，
并且這些化合物中的一部分與式(V)的化合物反應(yīng)
R″-OH(V)
其中
R”具有上述含義，
以生成式(I’)的化合物。
方案2：
本發(fā)明方法的過程由以下反應(yīng)方案表示：
已知，式(I)或(I′)的化合物可在稀釋劑和堿的存在下進(jìn)行分子內(nèi)縮合以生成式(X)的順式-烷氧基取代的螺環(huán)1H-吡咯烷-2,4-二酮衍生物
其中
A、X和Y具有上述含義
(WO 04/007448)。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)式(X)的化合物
其中
A、X和Y具有上述含義，
可在一鍋法反應(yīng)中通過以下方式獲得：
式(IIa)的化合物
其中A、X和Y具有上述含義，
在堿的存在下轉(zhuǎn)化為式(IIb)的化合物
其中X、Y、A、M和n具有上述含義
并在式(XI)的強(qiáng)堿的存在下
ZLR″ (XI)
其中
Z代表堿金屬離子(優(yōu)選代表鋰、鈉或鉀，特別優(yōu)選鈉或鉀，非常特別優(yōu)選鈉)，
L代表氧或硫(優(yōu)選氧)，
R”具有上述含義，
與式(III)的化合物反應(yīng)
其中R’具有上述含義且Hal代表鹵素，
優(yōu)選，例如，醇鹽或硫醇鹽，其可作為固體或作為溶液使用，例如呈固體形式或作為在甲醇中的溶液的NaOMe、呈固體形式或作為在乙醇中的溶液的NaOEt、呈固體形式或作為在甲醇中的溶液的NaSMe、呈固體形成或作為在乙醇中的溶液的NaSEt。
方案3：
本發(fā)明方法的過程由以下反應(yīng)方案代表：
出人意料地，通過本發(fā)明的方法，式(X)的化合物可以以一種更簡單的方法，在一鍋法中，在不需要分離中間體的情況下，以更高純度和更好產(chǎn)率進(jìn)行制備。
式(I’)和(I)的化合物是已知的(WO 04/007448)或可通過其中所描述的方法進(jìn)行制備。
式(I”)的化合物是新的。
式(IIa)的化合物是已知的(WO 04/007448)或可通過其中所描述的方法進(jìn)行制備。
式(IIb)的化合物是新的。
式(III)的化合物為市售可得的。
式(IV)的化合物是新的。
式(V)的化合物為市售可得的。
式(IX)的化合物是新的。
式(X)的化合物是已知的(WO 04/007448)或可通過其中所描述的方法進(jìn)行制備。
式(XI)的化合物為市售可得的。
由于用于該制備方法的式(IIa)化合物的順式/反式異構(gòu)體比例，式(I)和(I’)和(I”)、(IIb)、(IV)、(IX)和(X)的化合物是以順式/反式異構(gòu)體混合物的形式獲得的，其中本發(fā)明的方法主要形成順式異構(gòu)體。
該方法的特征在于，具有高比例順式異構(gòu)體的式(IIa)的化合物，在堿和溶劑的存在下，被轉(zhuǎn)化為式(IIb)的相應(yīng)的鹽。在反應(yīng)混合物的共沸干燥后，式(IIb)的化合物與式(III)的化合物發(fā)生反應(yīng)，生成式(IV)的中間體。這些化合物進(jìn)一步環(huán)化成式(IX)的化合物。
式(IX)的化合物存在兩種互變異構(gòu)體形式：
這些化合物可以作為混合物存在或以它們的純的互變異構(gòu)體形式存在。若需要，混合物可通過使用物理方法進(jìn)行分離，例如色譜法。
為了清楚起見，在下文中，各自僅顯示一種可能的互變異構(gòu)體。不排除這些化合物可任選地以互變異構(gòu)體混合物形式存在或以各自的其他互變異構(gòu)體形式存在。
式(IX)的化合物可在式(V)的醇的存在下被轉(zhuǎn)化為式(I)或(I’)的化合物。
當(dāng)進(jìn)行本發(fā)明的方法時(shí)，用于制備式(IIb)的化合物的反應(yīng)溫度可以是變化的。通常，進(jìn)行該方法的溫度在20℃和110℃之間，優(yōu)選在80℃和85℃之間。還優(yōu)選25℃的溫度。同樣地，優(yōu)選70℃的溫度。
所使用的堿可以是作為固體或作為溶液的醇鹽，例如作為固體或作為甲醇溶液的NaOMe、作為固體的NaOEt或作為溶液的NaOEt、碳酸氫鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀；堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化鈣；堿金屬碳酸鹽或堿金屬醇鹽，例如碳酸鈉或碳酸鉀、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀。在上述堿中，鈉可被鉀替代。優(yōu)選碳酸鈉。還優(yōu)選30％濃度的甲醇鈉于甲醇中溶液。同樣地，優(yōu)選氫氧化鈉。
適合用作溶劑的為甲苯、二甲苯、烷烴(如正己烷、正庚烷、正辛烷)、醚類(如乙醚、二異丙醚、二丁醚、苯甲醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、四氫呋喃或二氧六環(huán))、酮類(如丙酮、甲基乙基酮、甲基異丙基酮或甲基異丁基酮(MIBK))、烴類(如戊烷、己烷、庚烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、苯)、鹵代烴(如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯苯或鄰二氯苯、二氯乙烷)。優(yōu)選甲苯或二甲苯。特別優(yōu)選二甲苯。
當(dāng)進(jìn)行本發(fā)明的方法時(shí)，用于制備式(IV)的化合物的反應(yīng)溫度可以是變化的。通常，進(jìn)行該方法的溫度在20℃和100℃之間，優(yōu)選在65℃和70℃之間，還優(yōu)選為70℃。
當(dāng)進(jìn)行本發(fā)明的方法時(shí)，式(III)的反應(yīng)成分通常以等摩爾量至約兩倍摩爾量被使用。
一鍋法的特征在于，具有高比例順式異構(gòu)體的式(IIa)的化合物，在堿和溶劑的存在下被轉(zhuǎn)化為式(IIb)的相應(yīng)的鹽，其與式(III)的化合物反應(yīng)，生成式(IV)的化合物。在該反應(yīng)中，式(IX)的化合物通過環(huán)化作用形成。這些化合物可被式(XI)的強(qiáng)堿(親核加成)裂解，以生成式(I”)的化合物
其中X、Y、A、L、Z和R”具有上述含義，
且被環(huán)化成式(X)的化合物。
此外，式(IV)的化合物可在強(qiáng)堿的存在下直接反應(yīng)生成式(X)的化合物。
式(I”)的化合物可存在以下互變異構(gòu)體：
這些化合物可作為混合物存在或以它們的純的互變異構(gòu)體形式存在。若需要，混合物可通過使用物理方法進(jìn)行分離，例如色譜法。
為了清楚起見，在下文中，各自僅顯示一種可能的互變異構(gòu)體。不排除這些化合物可任選地以互變異構(gòu)體混合物形式存在或以各自的其他互變異構(gòu)體形式存在。
當(dāng)進(jìn)行本發(fā)明的一鍋法反應(yīng)時(shí)，用于從式(IIa)的化合物制備式(X)的化合物的反應(yīng)溫度可以是變化的。通常，進(jìn)行該方法的溫度在20℃和110℃之間，優(yōu)選在60℃和85℃之間。優(yōu)選60℃的溫度。
所使用的堿可以是上述化合物。
所使用的式(XI)的強(qiáng)堿可以是，例如，作為固體或作為溶液的醇鹽或硫醇鹽，如以固體形式或作為在甲醇中的溶液的NaOMe、以固體形式或作為在乙醇中的溶液的NaOEt、以固體形式或作為在甲醇中的溶液的NaSMe、以固體形式或作為在乙醇中的溶液的NaSEt。優(yōu)選作為在甲醇中的溶液的NaOMe。
適合用作溶劑的是甲苯、二甲苯、烷烴(如正己烷、正庚烷、正辛烷)、醚類(如乙醚、二異丙醚、二丁醚、苯甲醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、四氫呋喃或二氧六環(huán))、酮類(如丙酮、甲基乙基酮、甲基異丙基酮或甲基異丁基酮(MIBK))、烴類(如戊烷、己烷、庚烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、苯)、鹵代烴(如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯苯或鄰二氯苯、二氯乙烷)。優(yōu)選甲苯或二甲苯。特別優(yōu)選二甲苯。
當(dāng)進(jìn)行本發(fā)明的方法時(shí)，式(III)的反應(yīng)成分通常以等摩爾量至約兩倍摩爾量被使用。
制備實(shí)施例：
實(shí)施例1(完全酯化)
在80-85℃下，將25.7g(0.24mol)99％純度的碳酸鈉加入至514g(0.59mol)順式-N-[(2,5-二甲基)苯乙?；鵠-1-氨基-4-甲氧基環(huán)己烷羧酸(IIa-1)(在二甲苯中的濃度37％)中。通過共沸蒸餾除去水。在65℃下，加入100g(3.12mol)甲醇。在65-70℃下，在約2小時(shí)內(nèi)，計(jì)量加入80.5g(0.72mol)97％純度的氯甲酸乙酯(III-1)，伴隨著作為廢氣的二氧化碳的形成。在70℃下，繼續(xù)攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)。在300毫巴和70℃下，除去醇(乙醇和甲醇)。當(dāng)在70℃下加入150g(8.33mol)水后，分離出下層的水相。在70℃下，加入100g(5.56mol)水和7g(0.08mol)碳酸氫鈉，并分離出下層的水相。共沸干燥后，得到作為混合物(甲基酯和乙基酯)的目標(biāo)產(chǎn)物(I-1)的二甲苯溶液。室溫下，通過過濾和干燥分離產(chǎn)物。在二甲苯/甲醇混合物中，產(chǎn)物(I-1)以溶液形式存在。產(chǎn)率為理論值的98％，基于式(IIa-1)的化合物計(jì)。
實(shí)施例2(完全酯化)
在25℃下，將113.5g(0.63mol)于甲醇中30％濃度的甲醇鈉加入至496g(0.61mol)順式-N-[(2,5-二甲基)苯乙?；鵠-1-氨基-4-甲氧基環(huán)己烷羧酸(IIa-1)(在二甲苯中的濃度39％)中。在65-70℃下，在約2小時(shí)內(nèi)，計(jì)量加入87g(0.78mol)97％純度的氯甲酸乙酯(III-1)。在70℃下，繼續(xù)攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)。在300毫巴和70℃下，除去醇(乙醇和甲醇)。當(dāng)在70℃下加入150g(8.33mol)水后，分離出下層的水相。在70℃下，加入100g(5.56mol)水和5g(0.06mol)碳酸氫鈉，并分離出下層的水相。共沸干燥后，得到作為混合物(甲基酯和乙基酯)的目標(biāo)產(chǎn)物(I-1)的二甲苯溶液。室溫下，通過過濾和干燥分離產(chǎn)物。在二甲苯/甲醇混合物中，產(chǎn)物(I-1)以溶液形式存在。產(chǎn)率為理論值的98％，以式(IIa-1)的化合物計(jì)。
實(shí)施例3(部分酯化)
首先將0.59mol式IIa-1的化合物加入到566g(4.90mol)氯苯中。為了酯化，計(jì)量加入71.6g(2.24mol)甲醇和7.1g(0.07mol)96％濃度的硫酸。將混合物加熱至70℃，并在70℃下攪拌4小時(shí)。然后將混合物冷卻至40℃，并加入25.4g(0.30mol)碳酸氫鈉，伴隨著CO2的釋放。加入368.9g水，并在60℃下攪拌反應(yīng)混合物約半小時(shí)。分離出較低的產(chǎn)物相(式(I-1)的甲基酯)。由于式(I-1)的化合物在室溫下不能保持溶解，因此將氯苯替換為二甲基乙酰胺。
上層的水相含有未酯化的式(IIa-1)的化合物，將其回收和酯化。產(chǎn)率為理論值的89％，以式(IIa-1)的化合物計(jì)。
實(shí)施例4(完全酯化)
在70℃下，將40g(0.32mol)32％濃度的氫氧化鈉水溶液加入到400g(0.5mol)順式-N-[(2,5-二甲基)苯乙?；鵠-1-氨基-4-甲氧基環(huán)己烷羧酸(IIa-1)(在二甲苯中的濃度39％)中。通過共沸蒸餾除去水。在70℃下，加入31g(0.95mol)甲醇。在70℃下，在約2小時(shí)內(nèi)，計(jì)量加入52g(0.55mol)99％純度的氯甲酸甲酯(III-2)，伴隨著作為廢氣的二氧化碳的形成。在70℃下，繼續(xù)攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)。在100毫巴和70℃下，除去醇(甲醇)。在70℃下加入120g(6.7mol)水后，分離出下層的水相。在70℃下，加入80g(4.4mol)水和45g(0.36mol)32％濃度的氫氧化鈉水溶液，并分離出下層的水相。共沸干燥后，得到作為甲基酯的目標(biāo)產(chǎn)物(I’-1)的二甲苯溶液。在20℃下，通過過濾和干燥分離產(chǎn)物。在二甲苯/甲醇混合物中，產(chǎn)物保留在溶液中。產(chǎn)率為理論值的92％，以式(IIa-1)的化合物計(jì)。
實(shí)施例5
將27.012g(0.150mol)于甲醇中30％濃度的NaOMe加入到530.037g(0.500mol)于二甲苯中30.1％濃度的式IIa-1化合物。在60℃和100毫巴下減壓蒸餾出甲醇。在60℃下，在1-2小時(shí)內(nèi)，逐滴加入52.498g(0.550mol)99％純度的氯甲酸甲酯(III-2)，且在60℃下，攪拌混合物0.5小時(shí)。從反應(yīng)混合物中可得到式(IX-1)的化合物的粗產(chǎn)物。
13C-NMR(CD3CN,1.30ppm):δ＝181.9(O-C＝O),162.8(N＝C-O),135.1(PheC-CH2),133.1(PheC-CH3),132.0(Phe-C-H),77.6(H-C-OMe),68.7(＝N-C-C＝O),56.3(O-CH3),34.5(N＝C-CH2-Phe),32.2(CH2-CH2-C-N＝),27.6(MeO-CH-CH2),20.3(Phe-CH3)ppm.
由于與反應(yīng)混合物的其他成分強(qiáng)烈重疊，因此苯基基團(tuán)的四個(gè)信號(hào)不能被指定。
實(shí)施例5
將27.012g(0.150mol)于甲醇中30％濃度的NaOMe加入到530.037g(0.500mol)于二甲苯中30.1％濃度的式IIa-1化合物。60℃和100毫巴下減壓蒸餾出甲醇。在60℃下，在1-2小時(shí)內(nèi)，逐滴加入52.498g(0.550mol)99％純度的氯甲酸甲酯(III-2)，且在60℃下，攪拌混合物0.5小時(shí)。
除去過量的氯甲酸甲酯和殘余的醇。然后計(jì)量加入99g(0.550mol)于甲醇中30％濃度的NaOMe，在60℃下，攪拌混合物1小時(shí)。生成烯醇(X-1)。