本發(fā)明涉及一種生物活性中間體化合物的制備方法，更特別地涉及一種藥物中間體乙醛酰胺化合物的制備方法，屬于藥物和有機化學合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
乙醛酰胺化合物是許多活性生物分子的重要組成結(jié)構(gòu)和重要的合成中間體，可以很容易地合成得到其他活性化合物，特別是合成得到雜環(huán)化合物，其本身也表現(xiàn)出顯著的生物活性，例如在抗腫瘤藥物中應(yīng)用。
乙醛酰胺化合物的制備方法日益受到科學工作者的關(guān)注與重視，人們對其進行了大量的研究，并取得了一定的成果。迄今為止，現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)報道了有關(guān)乙醛酰胺化合物的制備方法，然而，現(xiàn)有的這些方法卻仍存在著一些缺陷，例如產(chǎn)物產(chǎn)率較低、操作復(fù)雜、成本高昂等，影響其大規(guī)模生產(chǎn)和應(yīng)用。因此研究乙醛酰胺類化合物的新的制備方法，在制藥工業(yè)上有非常重要的應(yīng)用。為了克服現(xiàn)有技術(shù)中乙醛酰胺化合物制備方法存在的上述缺陷，本發(fā)明對乙醛酰胺化合物的制備方法進行了深入的研究，從而獲得一種乙醛酰胺化合物的高產(chǎn)率制備方法。
本發(fā)明提供了一種乙醛酰胺化合物的制備方法，該方法通過本發(fā)明的底物選擇、催化劑和配體的綜合協(xié)同和相互促進，從而實現(xiàn)了乙醛酰胺化合物的高產(chǎn)率合成，適合大規(guī)模生產(chǎn)，具有良好的應(yīng)用前景和工業(yè)化生產(chǎn)潛力。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明提供了一種乙醛酰胺化合物的制備方法，包括以下步驟：式(I)化合物與胺在氧化劑、催化劑、堿和配體的存在下，在溶劑中反應(yīng)，得到式(II)的乙醛酰胺化合物。
其中，所述胺的結(jié)構(gòu)式為NH2R'。
其中，R選自H、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、氰基或硝基；R'選自C1-C12烷基。
本發(fā)明提供了一種式(II)所示化合物的制備方法，所述方法包括：式(I)化合物與胺在氧化劑、催化劑、堿和配體的存在下，在溶劑中20-80℃下反應(yīng)，反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物濃縮并蒸發(fā)至干。將殘余物溶于氯仿中，用水洗滌。有機將有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)除去溶劑，將所得殘余物經(jīng)硅膠柱色譜分離，即得所述式(II)的乙醛酰胺化合物。
本發(fā)明提供了一種式(II)所示化合物的制備方法,包括：式(I')化合物與叔丁胺在氧化劑、銠催化劑、堿和配體的存在下，在溶劑中反應(yīng)，得到式(II')的乙醛酰胺化合物，
R選自H、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基或硝基。
在本發(fā)明的所述制備方法中，所述鹵素為鹵族元素，例如F、Cl、Br或I。
在本發(fā)明的所述制備方法中，所述C1-C6烷基的含義是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基或正己基等。
在本發(fā)明的所述制備方法中，所述C1-C6烷氧基的含義是指具有上述含義的C1-C6烷基與氧原子相連后得到的基團。
在本發(fā)明的所述制備方法中，所述C1-C6鹵代烷基的含義是指具有上述含義的C1-C6烷基被鹵素原子部分取代或全部取代后得到的基團。
在本發(fā)明的所述制備方法中，所述催化劑為銠催化劑，選自三(三苯基膦)氯化銠、三乙酰丙酮銠、二(三苯基膦)羰基氯化銠、三苯基膦羰基乙酰丙酮銠，優(yōu)選三苯基膦羰基乙酰丙酮銠。
在本發(fā)明的所述制備方法中，所述配體為結(jié)構(gòu)式為L1或L2的化合物
在本發(fā)明的所述制備方法中，所述堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、二乙胺、三乙胺或吡啶中的任意一種，優(yōu)選三乙胺。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述氧化劑為二乙酸碘苯、雙(三氟乙酸)碘苯或叔丁基過氧化氫中的任意一種，最優(yōu)選為雙(三氟乙酸)碘苯。
在本發(fā)明的所述制備方法中，所述溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、正己烷、乙腈、苯、甲苯、1,4-二氧六環(huán)、二甲基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷中的任意一種或任意多種的混合物，優(yōu)選二甲基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺或三氯甲烷。其中，所述有機溶劑的用量并沒有嚴格的限定，本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)實際情況進行合適的選擇與確定。
在本發(fā)明的所述制備方法中，所述式(I)化合物與胺的摩爾比為1:1-3，例如可為1:1.2、1:1.5、1:2或1:2.5。
在本發(fā)明的所述制備方法中，所述式(I)化合物與催化劑的摩爾比為1:0.05-0.5，例如可為1:0.1、1:0.2或1:0.3。
在本發(fā)明的所述制備方法中，所述式(I)化合物與堿的摩爾比為1:1-4，例如可為1:1.5、1:2或1:3。
在本發(fā)明的所述制備方法中，所述式(I)化合物與氧化劑的摩爾比為1:2-4，例如可為1:2.5、1:3或1:3.5。
在本發(fā)明的所述制備方法中，所述式(I)化合物與配體的摩爾比為1:0.05-0.5，例如可為1:0.1、1:0.2或1:0.25。
在本發(fā)明的所述制備方法中，反應(yīng)溫度為40-80℃，優(yōu)選50-60℃。
在本發(fā)明的所述制備方法中，反應(yīng)時間為6-12小時，優(yōu)選8-10小時。
在本發(fā)明的所述制備方法中，上述使用的所有物料均可以通過多種商業(yè)渠道而購買得到，再此不再進行詳細描述。
綜上所述，本發(fā)明提供了一種乙醛酰胺化合物的制備方法，所述方法通過本發(fā)明的催化劑和配體的綜合協(xié)同和相互促進，從而實現(xiàn)了乙醛酰胺化合物的高產(chǎn)率合成，適合大規(guī)模生產(chǎn)，具有良好的應(yīng)用前景。
具體實施方式
下面通過具體的實施例對本發(fā)明進行詳細說明，但這些例舉性實施方式的用途和目的僅用來例舉本發(fā)明，并非對本發(fā)明的實際保護范圍構(gòu)成任何形式的任何限定，更非將本發(fā)明的保護范圍局限于此。
實施例1
向反應(yīng)器中加入20ml二甲基亞砜和1mmol上式(I-1)化合物、1.5mmol叔丁胺、0.1mmol三苯基膦羰基乙酰丙酮銠、0.1mmol配體L1、2mmol雙(三氟乙酸)碘苯和1mmol三乙胺，60℃攪拌反應(yīng)8小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物濃縮并蒸發(fā)至干，將殘余物溶于氯仿中，用水洗滌，有機將有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)除去溶劑，將所得殘余物經(jīng)硅膠柱色譜分離，得上述式(II-1)化合物，產(chǎn)率為96.2％。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ9.58(s,1H,Ar-H)；8.12(d,8Hz,1H,Ar-H)；7.03(br s,2H,NH2)；6.79(br s,1H,CONH)；6.70(d,8Hz,1H,Ar-H)；1.40(s,9H,C(CH3)3)。
實施例2
向反應(yīng)器中加入20ml二甲基亞砜和1mmol上式(I-2)化合物、1.5mmol叔丁胺、0.15mmol三苯基膦羰基乙酰丙酮銠、0.2mmol配體L1、3mmol雙(三氟乙酸)碘苯和1.5mmol三乙胺，50℃攪拌反應(yīng)8小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物濃縮并蒸發(fā)至干，將殘余物溶于氯仿中，用水洗滌，有機將有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)除去溶劑，將所得殘余物經(jīng)硅膠柱色譜分離，得上述式(II-2)化合物，產(chǎn)率為95.3％。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.44(s,1H,Ar-H)；7.18(d,8Hz,1H,Ar-H)；6.71(br s,1H,CONH)；6.59(d,8Hz,1H,Ar-H)；6.23(br s,2H,NH2)；1.42(s,9H,C(CH3)3)。
實施例3
向反應(yīng)器中加入20ml二甲基亞砜和1mmol上式(I-3)化合物、1.5mmol叔丁胺、0.1mmol三苯基膦羰基乙酰丙酮銠、0.1mmol配體L2、2mmol雙(三氟乙酸)碘苯和1.5mmol三乙胺，60℃攪拌反應(yīng)8小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物濃縮并蒸發(fā)至干，將殘余物溶于氯仿中，用水洗滌，有機將有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)除去溶劑，將所得殘余物經(jīng)硅膠柱色譜分離，得上述式(II-3)化合物，產(chǎn)率為93.8％。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.14(s,1H,Ar-H)；7.12(d,8Hz,1H,Ar-H)；6.61(br s,1H,CONH)；6.56(d,8Hz,1H,Ar-H)；6.08(br s,2H,NH2)；2.19(s,3H,CH3)；1.41(s,9H,C(CH3)3)。
實施例4-5：
將實施例1中的催化劑三苯基膦羰基乙酰丙酮銠替換為三(三苯基膦)氯化銠，其它操作均相同，從而得到實施例4。
將實施例2中的催化劑三苯基膦羰基乙酰丙酮銠替換為三乙酰丙酮銠，其它操作均相同，從而得到實施例5。
結(jié)果如下表1所示。
表1
上述結(jié)果表明，使用銠催化劑時，產(chǎn)物也能獲得較高的產(chǎn)率，而使用三苯基膦羰基乙酰丙酮銠作為催化劑時獲得產(chǎn)物產(chǎn)率最高，三苯基膦羰基乙酰丙酮銠作為催化劑能夠取得優(yōu)異的催化效果，作為本發(fā)明制備方法催化劑的優(yōu)選。
實施例6-7：
1、將實施例1中的雙(三氟乙酸)碘苯替換為二乙酸碘苯，其它操作均相同，從而得到實施例6。
2、將實施例1中的雙(三氟乙酸)碘苯替換為叔丁基過氧化氫，其它操作均相同，從而得到實施例7。
結(jié)果如下表2所示。
表2
可以看出，雙(三氟乙酸)碘苯作為在氧化劑具有較好的產(chǎn)率效果，而其它氧化劑會導(dǎo)致產(chǎn)率的降低。
實施例8-10：
1、將實施例1中的三乙胺替換為氫氧化鈉，其它操作均相同，從而得到實施例8。
2、將實施例1中的三乙胺替換為碳酸鉀，其它操作均相同，從而得到實施例9。
3、將實施例1中的三乙胺替換為吡啶，其它操作均相同，從而得到實施例10。
結(jié)果如下表3所示。
表3
由此可見，使用三乙胺在本發(fā)明的制備方法中得到最好的效果，其它堿導(dǎo)致產(chǎn)率有顯著的降低。
實施例10-12：
在實施例10-12中，分別將實施例1-3中的配體L1和L2省略，其它仍按照原實施例方法，進行反應(yīng)分別得到產(chǎn)物的產(chǎn)率為42-55％，相比于實施例1-4有很大程度的降低，這表明配體的存在，可以在很大程度上改善反應(yīng)，提高催化劑的催化效果，這是由于催化反應(yīng)體系中配體與催化劑產(chǎn)生配合作用，從而促進反應(yīng)的進行，能夠獲得較高產(chǎn)率。
上述實施例的用途僅用于說明本發(fā)明而非意欲限制本發(fā)明的保護范圍。同時，在閱讀了本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明作各種改動、修改和/或變型，所有的這些等價形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定的保護范圍之內(nèi)。