本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種依達(dá)拉奉的合成方法。
背景技術(shù)：
依達(dá)拉奉，化學(xué)名稱：3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮；分子式：C10H10N2O；分子量為174.20，結(jié)構(gòu)式為：
依達(dá)拉奉是一種強(qiáng)效自由基清除及抗氧化劑，屬于親脂類化合物，是日本三菱制藥株式會(huì)社研究開發(fā)的治療腦缺血性腦卒中的新藥，2004年在日本正式上市，自上市以來，國(guó)際醫(yī)藥工作者對(duì)其作用機(jī)制進(jìn)行了大量的研究，我國(guó)近幾年來才開始用于臨床。依達(dá)拉奉可抑制腦細(xì)胞，血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞的氧化損傷，易透過血腦屏障被吸收，可阻止腦水腫和腦梗塞的進(jìn)展并緩解所伴隨的神經(jīng)癥狀抑制遲發(fā)性神經(jīng)元死亡。該產(chǎn)品的主要特點(diǎn)是藥理作用明顯，不良反應(yīng)較少，藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)可控，禁忌癥少，適合不同人群，是目前世界上極力推薦的腦保護(hù)劑。
目前依達(dá)拉奉的合成路線主要是：以乙醇為溶劑，使用苯肼和乙酰基乙酰胺，75℃條件下回流反應(yīng)。但是純度較高的苯肼價(jià)格很高，限制了整個(gè)流程對(duì)降低成本的控制。同時(shí)，苯肼是由苯胺合成得到的，在苯肼的制備和純化過程中，使用了大量的溶劑，造成了很多不必要的污染。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，目的在于提供一種新的、以成本更低的原料來合成依達(dá)拉奉的方法。
為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案為：
一種依達(dá)拉奉的合成方法，包括如下步驟：
(1)將鹽酸溶液或稀硫酸溶液冰浴降溫到0～5℃，保持?jǐn)嚢璧臈l件下向其中滴加苯胺溶液，滴加完以后，再向其中滴加亞硝酸鈉溶液，保持溫度在8～10℃，滴加時(shí)間為1h，全部滴加完畢以后保溫?cái)嚢璺磻?yīng)一段時(shí)間，即得到重氮化產(chǎn)物；
(2)將步驟(1)所得重氮化產(chǎn)物滴加到溫度為80～85℃的亞硫酸氫鈉或亞硫酸鈉溶液，滴加時(shí)間為0.5～1h；滴加完畢后，保溫?cái)嚢?0min；然后加熱回流反應(yīng)一段時(shí)間，再向其中滴加鹽酸溶液，回流酸析一段時(shí)間后，得到苯肼鹽酸鹽；
(3)將步驟(2)所得反應(yīng)液冷卻到室溫以后，用氨水調(diào)節(jié)pH到6，向其中滴加乙酰乙酸乙酯、并保持劇烈攪拌，控制滴加時(shí)間為1h，滴加完畢以后，升溫回流，保持?jǐn)嚢璧臈l件下進(jìn)行縮環(huán)合反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，停止加熱，冷卻抽濾，得到淡黃色依達(dá)拉奉粗品；
(4)將步驟(3)所得依達(dá)拉奉粗品用無水乙醇進(jìn)行重結(jié)晶、抽濾、干燥以后，得到的白色結(jié)晶粉末狀固體即為依達(dá)拉奉。
上述方案中，步驟(1)所述保溫?cái)嚢璺磻?yīng)的溫度為8～10℃，時(shí)間為25～30min。
上述方案中，步驟(2)中所述加熱回流反應(yīng)的溫度為95℃～100℃，時(shí)間為2～2.5h；所述回流酸析的時(shí)間為90～120min。
上述方案中，步驟(1)中所述鹽酸溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為31％；所述稀硫酸溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5％。
上述方案中，步驟(2)中所述鹽酸溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20％～30％。
上述方案中，步驟(3)中所述升溫回流的溫度為90～100℃，回流時(shí)間為5h。
本發(fā)明所述的合成方法的路徑如下式所示：
本發(fā)明有益效果：
(1)現(xiàn)有技術(shù)中依達(dá)拉奉的合成方法采用苯肼為原料，苯肼是由苯胺合成得到，其制備過程中需要進(jìn)行大量的純化工作，使用了大量的溶劑，造成了很多不必要的污染，且成本非常高；本發(fā)明所述合成方法選擇以成本更低的苯胺為起始原料，首先合成鹽酸苯肼，然后直接用鹽酸苯肼和乙酰乙酸乙酯在回流條件下進(jìn)行縮環(huán)合反應(yīng)合成目標(biāo)化合物依達(dá)拉奉，不用加入任何溶劑，并且減少了中間環(huán)節(jié)的大量排污，同時(shí)降低了原料成本；
(2)本發(fā)明所述合成方法中，原料簡(jiǎn)單，成本較低，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)幾乎定量完成，所得的依達(dá)拉奉粗品的純度較高，經(jīng)過簡(jiǎn)單的重結(jié)晶即可符合藥用標(biāo)準(zhǔn)，適合于工業(yè)化生產(chǎn)的需要。
具體實(shí)施方式
為了更好地理解本發(fā)明，下面結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步闡明本發(fā)明的內(nèi)容，但本發(fā)明的內(nèi)容不僅僅局限于下面的實(shí)施例。
以下實(shí)例中，綜合收率的計(jì)算方法為：其他物質(zhì)保持過量，假設(shè)苯胺全部轉(zhuǎn)化為鹽酸苯肼，鹽酸苯肼全部轉(zhuǎn)化為目標(biāo)產(chǎn)物依達(dá)拉奉，則理論上得到的依達(dá)拉奉物質(zhì)的量與加入的苯胺物質(zhì)的量相同。因此，加入1moL苯胺理論上可以得到174.2g依達(dá)拉奉固體。
實(shí)施例1
一種依達(dá)拉奉的合成方法，包括如下步驟：
(1)將31wt％(質(zhì)量濃度)的鹽酸溶液31mL用冰水浴降溫到0～5℃，然后保持?jǐn)嚢柘蚱渲械渭颖桨?.3g，滴加完以后，再向其中滴加由亞硝酸鈉7g和12mL水配成的溶液，保持溫度在8～10℃，滴加時(shí)間為1h，滴加完畢以后保溫?cái)嚢?0min，即得到重氮化產(chǎn)物；
(2)將上述重氮化產(chǎn)物滴加到溫度為80～85℃的50mL 8M亞硫酸氫鈉溶液中，滴加時(shí)間為0.5～1h，滴加完畢后，保溫?cái)嚢?0min，然后加熱到95℃回流2～2.5h.再向其中滴加30wt％鹽酸25mL溶液，回流1h，得到苯肼鹽酸鹽；
(3)將上述反應(yīng)液冷卻到室溫以后，用氨水調(diào)節(jié)pH到6，然后保持?jǐn)嚢柘蚱渲械渭?3g乙酰乙酸乙酯，控制滴加時(shí)間為1h，滴加完畢以后，升溫至95℃回流攪拌反應(yīng)5h，停止加熱，冷卻抽濾，得到淡黃色依達(dá)拉奉粗品；
(4)將上述所得依達(dá)拉奉粗品用無水乙醇進(jìn)行重結(jié)晶，抽濾，干燥以后，得到白色結(jié)晶粉末狀固體即依達(dá)拉奉產(chǎn)品質(zhì)量為14.7g。
本實(shí)施例合成的依達(dá)拉奉復(fù)合藥用標(biāo)準(zhǔn)，本實(shí)施例所述合成方法的綜合收率為85％。
實(shí)施例2
一種依達(dá)拉奉的合成方法，包括如下步驟：
(1)將30wt％(質(zhì)量濃度)的鹽酸溶液62mL用冰水浴降溫到0～5℃，然后保持?jǐn)嚢柘蚱渲械渭颖桨?8.6g，滴加完以后，再向其中滴加由亞硝酸鈉14g和24mL水配成的溶液，保持溫度在8～10℃，滴加時(shí)間為1h，滴加完畢以后保溫?cái)嚢?0min，即得到重氮化產(chǎn)物；
(2)將上述重氮化產(chǎn)物滴加到溫度為80～85℃的100mL 8M亞硫酸鈉溶液中，滴加時(shí)間為0.5～1h，滴加完畢后，保溫?cái)嚢?0min，然后加熱到95℃回流2～2.5h，再向其中滴加30wt％鹽酸50mL溶液，回流1h，得到苯肼鹽酸鹽；
(3)將上述反應(yīng)液冷卻到室溫以后，用氨水調(diào)節(jié)pH到6，然后保持?jǐn)嚢柘蚱渲械渭?6g乙酰乙酸乙酯，控制滴加時(shí)間為1h，滴加完畢以后，升溫至95℃回流攪拌反應(yīng)5h，停止加熱，冷卻抽濾，得到淡黃色依達(dá)拉奉粗品；
(4)將上述所得依達(dá)拉奉粗品用無水乙醇進(jìn)行重結(jié)晶，抽濾，干燥以后，得到白色結(jié)晶粉末狀固體即依達(dá)拉奉產(chǎn)品質(zhì)量為28.8g。
本實(shí)施例合成的依達(dá)拉奉復(fù)合藥用標(biāo)準(zhǔn)，本實(shí)施例所述合成方法的綜合收率為83％。
實(shí)施例3
一種依達(dá)拉奉的合成方法，包括如下步驟：
(1)將30wt％(質(zhì)量濃度)的鹽酸溶液310mL用冰水浴降溫到0～5℃，然后保持?jǐn)嚢柘蚱渲械渭颖桨?3g，滴加完以后，再向其中滴加由亞硝酸鈉70g和120mL水配成的溶液，保持溫度在8～10℃，滴加時(shí)間為1h，滴加完畢以后保溫?cái)嚢?0min，即得到重氮化產(chǎn)物；
(2)將上述重氮化產(chǎn)物滴加到溫度為80～85℃的500mL 8M亞硫酸鈉溶液中，滴加時(shí)間為0.5～1h，滴加完畢后，保溫?cái)嚢?0min，然后加熱到95℃回流2～2.5h.再向其中滴加30wt％鹽酸250mL溶液，回流1h，得到苯肼鹽酸鹽；
(3)將上述反應(yīng)液冷卻到室溫以后，用氨水調(diào)節(jié)pH到6，然后保持?jǐn)嚢柘蚱渲械渭?30g乙酰乙酸乙酯，控制滴加時(shí)間為1h，滴加完畢以后，升溫至95℃回流攪拌反應(yīng)5h，停止加熱，冷卻抽濾，得到淡黃色依達(dá)拉奉粗品；
(4)將上述所得依達(dá)拉奉粗品用無水乙醇進(jìn)行重結(jié)晶，抽濾，干燥以后，得到白色結(jié)晶粉末狀固體即依達(dá)拉奉產(chǎn)品質(zhì)量為139.2g。
本實(shí)施例合成的依達(dá)拉奉復(fù)合藥用標(biāo)準(zhǔn)，本實(shí)施例所述合成方法的綜合收率為80％。
顯然，上述實(shí)施例僅僅是為清楚地說明所作的實(shí)例，而并非對(duì)實(shí)施方式的限制。對(duì)于所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在上述說明的基礎(chǔ)上還可以做出其它不同形式的變化或變動(dòng)。這里無需也無法對(duì)所有的實(shí)施方式予以窮舉。而因此所引申的顯而易見的變化或變動(dòng)仍處于本發(fā)明創(chuàng)造的保護(hù)范圍之內(nèi)。