本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體的涉及一種環(huán)丙沙星C3酰胺衍生物及其制備方法和在醫(yī)藥領(lǐng)域中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：聲動(dòng)力療法是利用超聲穿透力強(qiáng)的特點(diǎn)，結(jié)合聲敏劑治療腫瘤的新方法，超聲波穿透組織激發(fā)聚集在腫瘤組織中的聲敏劑，產(chǎn)生具有強(qiáng)氧化活性的活性氧，如單線態(tài)氧、自由基等，氧化破壞腫瘤細(xì)胞增殖的底物，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。近年來(lái)，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)環(huán)丙沙星不但表現(xiàn)出一定的抗腫瘤活性，還具有一定的聲敏性，對(duì)環(huán)丙沙星進(jìn)行一定的結(jié)構(gòu)修飾有可能得到抗腫瘤作用較好的具有臨床應(yīng)用前景的聲敏劑。目前，尚未有環(huán)丙沙星C3酰胺衍生物及其聲動(dòng)力活性的研究報(bào)道。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是提供一種環(huán)丙沙星C3酰胺衍生物。本發(fā)明的目的還在于提供一種環(huán)丙沙星C3酰胺衍生物的制備方法。本發(fā)明的目的還在于提供一種環(huán)丙沙星C3酰胺衍生物在超聲協(xié)同抑菌中的應(yīng)用。為了實(shí)現(xiàn)以上目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：一種環(huán)丙沙星C3酰胺衍生物，具有通式(Ⅰ)的結(jié)構(gòu)：其中，Ar為苯基，取代苯基，雜環(huán)芳烴或取代雜環(huán)芳烴。優(yōu)選的，所述的Ar選自對(duì)甲苯基、對(duì)氯苯基、間甲氧基苯基、芐基或萘胺基。一種環(huán)丙沙星C3酰胺衍生物的制備方法，包括以下步驟：將鹽酸環(huán)丙沙星加入到過(guò)量的二氯甲烷中，滴加三乙胺調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH為7.5-8.5，然后加適量的氯甲酸乙酯，20℃下回流攪拌至反應(yīng)液變澄清，向反應(yīng)液中滴加三乙胺使pH為7.5-8.5，加入芳胺，繼續(xù)回流0.5-1小時(shí)，冷卻，減壓蒸餾，濃縮，得目標(biāo)產(chǎn)物。上述的一種環(huán)丙沙星C3酰胺衍生物的制備方法，包括純化步驟：將目標(biāo)產(chǎn)物采用柱層析分離純化，洗脫劑為乙酸乙酯和石油醚的混合液。優(yōu)選的，按體積比，乙酸乙酯：石油醚＝1:1上述的一種環(huán)丙沙星C3酰胺衍生物的制備方法，所述的芳胺是對(duì)氨基甲苯、對(duì)氨基氯苯、間甲氧基苯胺、芐胺或1-萘胺。上述的一種環(huán)丙沙星C3酰胺衍生物的制備方法，按摩爾比，鹽酸環(huán)丙沙星：氯甲酸乙酯：芳胺＝1:1-2:1-1.5。本發(fā)明的環(huán)丙沙星C3酰胺衍生物在制備聲動(dòng)力抗腫瘤藥物及抑菌藥物中的應(yīng)用。用于制備聲敏劑藥物。本發(fā)明的反應(yīng)式如下：本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明合成方法簡(jiǎn)便、安全，后處理容易。且目標(biāo)產(chǎn)物與超聲協(xié)同作用下的抑菌能力高于環(huán)丙沙星母核，較環(huán)丙沙星具有更好的聲動(dòng)力活性。所以本發(fā)明提供的目標(biāo)化合物與超聲協(xié)同作用于細(xì)菌時(shí)具有更高的抑菌活性?？赏ㄟ^(guò)與人體可接受的酸成鹽或與藥物載體混合用于聲動(dòng)力治療方法下的高效率抑菌藥物。具體實(shí)施方式下面通過(guò)具體實(shí)例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。實(shí)施例1(一)本實(shí)施例提供的1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-7-[1-(4-乙氧羰基)哌嗪基]喹啉-3-(N-對(duì)甲苯基)甲酰胺，其結(jié)構(gòu)式如下：(二)制備方法稱取3.8582g的鹽酸環(huán)丙沙星加入到圓底燒瓶中，加入50mL無(wú)水硫酸鈉干燥后的二氯甲烷，38℃加熱攪拌，逐漸將20mmol無(wú)水硫酸鈉干燥后的三乙胺滴加至反應(yīng)液，調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH為7.5-8.5。然后，半小時(shí)內(nèi)將15mmol氯甲酸乙酯緩慢滴加至反應(yīng)液，20℃下回流攪拌至反應(yīng)液變澄清。向反應(yīng)液中滴加適量三乙胺使pH為7.5-8.5，再加入10mmol的對(duì)氨基甲苯，繼續(xù)回流半小時(shí)。反應(yīng)液冷卻后，減壓蒸餾，濃縮，得到灰白色粗品。采用柱層析分離純化(洗脫劑為，乙酸乙酯：石油醚1:1)得最終產(chǎn)物0.8g，收率13.33％。熔點(diǎn)為202℃。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ12.11(t,1H,-CONH-),8.89(s,1H,喹啉環(huán)2-H),8.06-8.09(d,1H,J＝13.0Hz,喹啉環(huán)5-H),7.64-7.65(d,2H,J＝8.3Hz,苯環(huán)-H),7.33-7.34(d,1H,J＝7.0Hz,喹啉環(huán)8-H),7.15-7.16(d,2H,J＝8.2Hz,苯環(huán)-H),4.18-4.22(dd,2H,J＝7.1Hz,-OCH2-),3.71(t,4H,哌嗪環(huán)-H),3.48-3.52(dt,1H,J＝10.8Hz,環(huán)丙環(huán)1'-H),3.25-3.26(t,4H,哌嗪環(huán)-H),2.33(s,3H,-CH3),1.34-1.37(q,2H,J＝6.7Hz,環(huán)丙環(huán)3'-H),1.29-1.32(t,3H,-CH3),1.18-1.21(q,2H,J＝6.5Hz,環(huán)丙環(huán)2'-H)。MS(m/z):493.28[M+H]+，計(jì)算492.22。實(shí)施例2(一)本實(shí)施例提供的1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-7-[1-(4-乙氧羰基)哌嗪基]喹啉-3-(N-對(duì)氯苯基)甲酰胺，其結(jié)構(gòu)式為：(二)制備方法稱取3.8582g的鹽酸環(huán)丙沙星加入到圓底燒瓶中，加入50mL無(wú)水硫酸鈉干燥后的二氯甲烷，38℃加熱攪拌，逐漸將20mmol無(wú)水硫酸鈉干燥后的三乙胺滴加至反應(yīng)液，調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH為7.5-8.5。然后，半小時(shí)內(nèi)將15mmol氯甲酸乙酯緩慢滴加至反應(yīng)液，20℃下回流攪拌至反應(yīng)液變澄清。向反應(yīng)液中滴加適量三乙胺使pH為7.5-8.5，再加入10mmol的對(duì)氨基氯苯，繼續(xù)回流半小時(shí)。反應(yīng)液冷卻后液減壓蒸餾，濃縮，得到灰白色粗品。采用柱層析分離純化(洗脫劑為，乙酸乙酯：石油醚1:1)得最終產(chǎn)物0.8g，收率15.68％。熔點(diǎn)為243℃。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ12.28(t,1H,-CONH-),8.87(s,1H,喹啉環(huán)2-H),8.06-8.08(d,1H,J＝13.0Hz,喹啉環(huán)5-H),7.70-7.71(d,2H,J＝8.8Hz,苯環(huán)-H),7.34-7.35(d,1H,J＝7.0Hz,喹啉環(huán)8-H),7.29-7.30(d,2H,J＝8.8Hz,苯環(huán)-H),4.18-4.22(dd,2H,J＝7.1Hz,-OCH2-),3.71-3.72(t,4H,哌嗪環(huán)-H),3.49-3.52(dt,1H,J＝10.8Hz,環(huán)丙環(huán)1'-H),3.26-3.27(t,4H,哌嗪環(huán)-H),1.35-1.38(q,2H,J＝6.7Hz,環(huán)丙環(huán)3'-H),1.29-1.32(t,3H,-CH3),1.19-1.21(q,2H,J＝6.5Hz,環(huán)丙環(huán)2'-H)。MS(m/z):513.16[M+H]+，計(jì)算512.16。實(shí)施例3(一)本實(shí)施例提供的1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-7-[1-(4-乙氧羰基)哌嗪基]喹啉-3-(N-甲氧基苯基)甲酰胺，其結(jié)構(gòu)式為：(二)制備方法稱取3.8582g的鹽酸環(huán)丙沙星加入到圓底燒瓶中，加入50mL無(wú)水硫酸鈉干燥后的二氯甲烷，38℃加熱攪拌，逐漸將20mmol無(wú)水硫酸鈉干燥后的三乙胺滴加至反應(yīng)液，調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH為7.5-8.5。然后，半小時(shí)內(nèi)將15mmol氯甲酸乙酯緩慢滴加至反應(yīng)液，20℃下回流攪拌至反應(yīng)液變澄清。向反應(yīng)液中滴加適量三乙胺使pH為7.5-8.5，再加入10mmol的間甲氧基苯胺，繼續(xù)回流半小時(shí)。反應(yīng)液冷卻后液減壓蒸餾，濃縮，得到灰白色粗品。采用柱層析分離純化(洗脫劑：乙酸乙酯：石油醚1:1)得最終產(chǎn)物0.8g，收率12.61％。熔點(diǎn)為211℃。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ12.20(t,1H,-CONH-),8.86(s,1H,喹啉環(huán)2-H),8.05-8.07(d,1H,J＝13.0Hz,喹啉環(huán)5-H),7.51(s,1H,苯環(huán)-H),7.31-7.33(d,1H,J＝7.0Hz,苯環(huán)-H),7.27(s,1H,喹啉環(huán)8-H),7.21-7.22(d,1H,J＝7.9Hz,苯環(huán)-H),6.65-6.66(d,1H,J＝7.1Hz,苯環(huán)-H),4.18-4.21(dd,2H,J＝7.1Hz,-OCH2-),3.83(s,3H,-OCH3),3.71(t,4H,哌嗪環(huán)-H),3.48-3.52(dt,1H,J＝10.8Hz,環(huán)丙環(huán)1'-H),3.23-3.25(t,4H,哌嗪環(huán)H),1.33-1.37(q,2H,J＝6.6Hz,環(huán)丙環(huán)3'-H),1.29-1.31(t,3H,-CH3),1.19-1.21(q,2H,J＝6.5Hz,環(huán)丙環(huán)2'-H)。MS(m/z):509.19[M+H]+。計(jì)算508.21實(shí)施例4(一)本實(shí)施例提供的1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-7-[1-(4-乙氧羰基)哌嗪基]喹啉-3-甲酰芐胺，其結(jié)構(gòu)式為：(二)制備方法稱取3.8582g的鹽酸環(huán)丙沙星加入到圓底燒瓶中，加入50mL無(wú)水硫酸鈉干燥后的二氯甲烷，38℃加熱攪拌，逐漸將20mmol無(wú)水硫酸鈉干燥后的三乙胺滴加至反應(yīng)液，調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH為7.5-8.5。然后，半小時(shí)內(nèi)將15mmol氯甲酸乙酯緩慢滴加至反應(yīng)液，20℃下回流攪拌至反應(yīng)液變澄清。向反應(yīng)液中滴加適量三乙胺使pH為7.5-8.5，再加入10mmol的芐胺，繼續(xù)回流半小時(shí)。反應(yīng)液冷卻后液減壓蒸餾，濃縮，得到灰白色粗品。采用柱層析分離純化(洗脫劑：乙酸乙酯：石油醚1:1)得最終產(chǎn)物0.8g，收率19.29％。熔點(diǎn)為140-142℃。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ10.36(t,1H,-CONH-),8.86(s,1H,喹啉環(huán)2-H),8.02-8.05(d,1H,J＝13.1Hz,喹啉環(huán)5-H),7.37-7.38(d,1H,J＝7.5Hz,苯環(huán)-H),7.33(dd,2H,J＝7.3Hz,苯環(huán)-H),7.31(s,1H,喹啉環(huán)8-H),7.23-7.25(d,1H,苯環(huán)-H),4.18-4.21(dd,2H,J＝7.1Hz,-OCH2-),3.71(t,2H,-CH2-),3.44-3.47(dt,1H,J＝10.8Hz,環(huán)丙環(huán)1'-H),3.24-3.26(t,4H,哌嗪環(huán)-H),1.33-1.35(q,2H,J＝6.7Hz,環(huán)丙環(huán)3'-H),1.29-131(t,3H,-CH3),1.17(q,2H,J＝2.9Hz,環(huán)丙環(huán)2'-H)。MS(m/z):493.31[M+H]+，計(jì)算492.22。實(shí)施例5(一)本實(shí)施例提供的1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-7-[1-(4-乙氧羰基)哌嗪基]喹啉-3-甲酰甲萘胺，其結(jié)構(gòu)式為：(二)制備方法稱取3.8582g的鹽酸環(huán)丙沙星加入到圓底燒瓶中，加入50mL無(wú)水硫酸鈉干燥后的二氯甲烷，38℃加熱攪拌，逐漸將20mmol無(wú)水硫酸鈉干燥后的三乙胺滴加至反應(yīng)液，調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH為7.5-8.5。然后，半小時(shí)內(nèi)將15mmol氯甲酸乙酯緩慢滴加至反應(yīng)液，20℃下回流攪拌至反應(yīng)液變澄清。向反應(yīng)液中滴加適量三乙胺使pH為7.5-8.5，再加入10mmol的1-萘胺，繼續(xù)回流半小時(shí)。反應(yīng)液冷卻后液減壓蒸餾，濃縮，得到灰白色粗品。采用柱層析分離純化(洗脫劑：乙酸乙酯：石油醚1:1)得最終產(chǎn)物0.8g，收率9.21％。熔點(diǎn)為236-238℃。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ12.84(t,1H-CONH-),8.97(s,1H,喹啉環(huán)2-H),8.51-8.52(d,1H,J＝7.5Hz,萘環(huán)-H),8.39-8.40(d,1H,J＝8.5Hz,萘環(huán)-H),8.18-8.20(d,1H,J＝13.0Hz,喹啉環(huán)5-H),7.86-7.87(d,1H,J＝8.1Hz,萘環(huán)-H),7.62-7.65(dd,2H,J＝11.7Hz,萘環(huán)-H),7.35-7.36(d,1H,J＝7.0Hz,喹啉環(huán)8-H),4.18-4.22(dd,2H,J＝7.1Hz,-OCH2-),3.71-3.72(t,4H,哌嗪環(huán)-H),3.49-3.52(dt,1H,J＝10.8Hz,環(huán)丙環(huán)1'-H),3.26-3.27(t,4H,哌嗪環(huán)-H),1.35-1.38(q,2H,J＝6.6Hz,環(huán)丙環(huán)3'-H),1.30-1.32(t,3H,-CH3),1.19-1.21(q,2H,J＝6.5Hz,環(huán)丙環(huán)2'-H)；MS(m/z):529.22[M+H]+，計(jì)算528.22。實(shí)施例6環(huán)丙沙星C3酰胺衍生物與超聲協(xié)同作用下的抑菌活性以實(shí)施例1、2、4和5提供的環(huán)丙沙星C3酰胺衍生物及其結(jié)構(gòu)相近的對(duì)照環(huán)丙沙星為供試樣品，分別用二甲基亞砜(DMSO)配成0.5g/L濃度的藥物儲(chǔ)備液。分別取藥物儲(chǔ)備液60μl移入10ml滅菌生理鹽水中進(jìn)行稀釋，然后將該藥物溶液與cfu值為107數(shù)量級(jí)的大腸桿菌混勻并進(jìn)行超聲照射45min。將超聲照射后的菌液進(jìn)行分級(jí)稀釋至可數(shù)范圍內(nèi)后，進(jìn)行涂板培養(yǎng)，于37℃培養(yǎng)箱內(nèi)培養(yǎng)24小時(shí)。并對(duì)培養(yǎng)好的細(xì)菌進(jìn)行計(jì)數(shù)。按照下列公式計(jì)算出各藥物對(duì)細(xì)菌的抑菌率。細(xì)菌抑菌率(％)＝[(未加藥組細(xì)菌數(shù)-加藥組細(xì)菌數(shù))/未加藥組細(xì)菌數(shù)]×100％然后按照各種衍生物超聲處理后細(xì)菌數(shù)進(jìn)行計(jì)算，得出不同衍生物與超聲協(xié)同作用條件下的抑菌率。結(jié)果見(jiàn)表1，為各實(shí)施例提供的環(huán)丙沙星C3酰胺衍生物與超聲協(xié)同條件下的抑菌率數(shù)據(jù)。表1在超聲環(huán)境和20℃下對(duì)大腸桿菌超聲照射45min后抑菌情況藥物名稱實(shí)施例1實(shí)施例2實(shí)施例4實(shí)施例5環(huán)丙沙星抑菌率94.97％88.67％98.05％93.33％75％從表1中可以看出，實(shí)施例1，2，4，5提供的各環(huán)丙沙星C3衍生物與超聲協(xié)同作用后的抑菌情況均好于對(duì)照藥品環(huán)丙沙星的抑菌效果，這表明實(shí)施例1，2，4，5提供的各環(huán)丙沙星C3衍生物與超聲結(jié)合，可產(chǎn)生明顯的協(xié)同抑菌作用。所以本發(fā)明提供的化合物與超聲結(jié)合可產(chǎn)生明顯的協(xié)同抑菌效果，因此，可通過(guò)與人體可接受的酸成鹽或與藥物載體混合制備成用于聲動(dòng)力治療方法下的高效率抑菌藥物。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3