專利名稱：環(huán)丙沙星鹽酸化物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含環(huán)丙沙星鹽酸化物的組合物，用于疾病的治療。
其主要組分是環(huán)丙沙星鹽酸化物，根據(jù)Merck IndexIIth版本，360頁(yè)(1989)具有非國(guó)際規(guī)范名稱(INN)為I-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-7-(I-哌嗪)-3-喹啉羧酸的結(jié)構(gòu)式 C17H18FN3O3·HCl·H2O以及其制備方法被公開(kāi)在美國(guó)專利4,670,444中，環(huán)丙沙星主要具有廣譜抗菌活性。
環(huán)丙沙星鹽酸化物可以容易地在市場(chǎng)上得到或可以根據(jù)西班牙專利Es-2006099和ES-2006098公開(kāi)的任何方法制備得到。
環(huán)丙沙星鹽酸化物是白色或米色粉末，無(wú)嗅并有一點(diǎn)苦味，具有廣譜抗菌活性，抗埃希氏大腸(桿)菌，克雷白氏菌屬，和其它腸桿菌屬，陰性桿菌?？咕G膿桿菌，金黃色葡萄球菌和肺炎鏈球菌活性好于其它已知的衍生物例如諾氟沙星和Peifloxacin，但抗鏈球菌屬活性低于青霉素類抗生素。
抗菌活性來(lái)自于抑制細(xì)菌用于與不同類型的無(wú)序狀態(tài)抗擊的DNA促旋酶。環(huán)丙沙星鹽酸化物可被用于與氨基配糖或β-內(nèi)酰胺抗生素結(jié)合。
本發(fā)明人意識(shí)到了現(xiàn)有技術(shù)中存在的對(duì)環(huán)丙沙星藥物制備的描述，由于可被用于抵抗疾病，考慮到高效性和廣譜抗菌活性，渴望發(fā)展新的含有它的組合物，適合于某一申請(qǐng)。
本申請(qǐng)?zhí)剿魈峁┮环N水溶性環(huán)丙沙星組合物適合用于治療下列由細(xì)菌敏感引起的感染1.上呼吸道感染扁桃腺炎，竇炎，耳炎和咽炎。
2.下呼吸道感染包括急慢性支氣管炎，支氣管擴(kuò)張和肺炎。
3.泌尿感染包括尿道炎，膀胱炎，腎盂腎炎，前列腺炎和盆腔炎。
4.腸胃感染包括傷寒和傳染性痢疾。
5.皮膚和軟組織感染。
6.傷口感染。
7.由其它敏感細(xì)菌引起的感染。
此目的通過(guò)根據(jù)本發(fā)明的組合物實(shí)現(xiàn)，其特征在于組合物包含下列主要組分，含量在下文中給出。
i.300克環(huán)丙沙星；ii.65克淀粉；iii.18克羧甲基淀粉鈉；iv.4克硬脂酸鎂。
本發(fā)明組分的技術(shù)規(guī)格如下2.1環(huán)丙沙星鹽酸化物規(guī)格
2.2硫酸鎂技術(shù)規(guī)格
2.3淀粉技術(shù)規(guī)格
2.4羧甲基淀粉鈉技術(shù)規(guī)格
本發(fā)明組合物的每日劑量可以依賴于幾個(gè)因素在較寬范圍內(nèi)有所不同，例如活性成分的活性，患者的病情和年齡，疾病的嚴(yán)重情況。
口服量通常規(guī)則常量；單劑量為200-250毫克；重癥；單劑量為400-500毫克，每日兩次開(kāi)水送服。需要強(qiáng)調(diào)的是此劑量?jī)H用于資料，執(zhí)行劑量必須每次由醫(yī)師決定。
當(dāng)健康成人口服200毫克，1.5-2小時(shí)后，最高濃度將達(dá)到1.21+-0.03ug/ml；如果口服，1.5-2小時(shí)后最高濃度將達(dá)到2.73+-0.43ug/ml。半衰期為4小時(shí)(t1/2＝4h)。大多數(shù)跡象表明兩劑量可以口服。產(chǎn)品主要分布于膽汁、黏液、唾液、骨和前列腺，但腦組織中的濃度較低。它可能部分在肝中被代謝并且藥物濃度可在尿中保留。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種用于制備本發(fā)明組合物的方法，包含下列步驟i.混合規(guī)定量的環(huán)丙沙星鹽酸化物，淀粉和羧甲基淀粉至一容器；ii.加入一定量的淀粉增稠液體并攪拌直至獲得柔軟的物質(zhì)；iii.將前述步驟形成的柔軟物質(zhì)制粒然后優(yōu)選70℃干燥4小時(shí)；iv.取出并排列顆粒；v.加入一定量的硬脂酸鎂使用自動(dòng)填充機(jī)填充于膠囊中。
優(yōu)選的，膠囊被包裝在水泡箔中。這樣獲得的組合物具有很好的物理和微生物穩(wěn)定性，無(wú)需使用防腐劑并且特別適合口服。
以下給出的實(shí)例用于更好地解釋說(shuō)明書，不應(yīng)被認(rèn)為是對(duì)本發(fā)明范圍的限制。
實(shí)施例1稱量200kg環(huán)丙沙星，37.73kg淀粉和12.00kg羧甲基淀粉鈉放入容器，混合。使用5.60kg淀粉和80kg水制備淀粉粘稠液(7％)。然后加入這些液體到容器中直到獲得柔軟物質(zhì)。淀粉的總量為43.33kg。干燥并排列顆粒后加入2.76kg硬脂酸鎂填充好。
通過(guò)干燥失去大約80kg的水，但成分沒(méi)有被去除和多出。在填充膠囊以前，測(cè)試者必須取樣并測(cè)試。根據(jù)測(cè)試結(jié)果調(diào)整每個(gè)膠囊的量。
組合物的技術(shù)規(guī)格示于下表
成品的測(cè)定細(xì)節(jié)和其它測(cè)試程序包括數(shù)據(jù)分析[鑒定]A測(cè)定制劑的主峰在色譜中的保留時(shí)間與在測(cè)定中作為定向的標(biāo)準(zhǔn)制劑獲得的一致。
B將一定數(shù)量的膠囊，相當(dāng)于約1500mg的環(huán)丙沙星，放入合適的盛有約750mL水的燒瓶中，并(超)聲波降解約20分鐘。用水稀釋至1000mL，混合。離心分離一部分懸浮液，并取上清液作為測(cè)試溶液。將美國(guó)專利中的一些環(huán)丙沙星鹽酸化物RS溶于水中獲得標(biāo)準(zhǔn)溶液，濃度為每mL 1.5mg。然后在環(huán)丙沙星之下用于定向鑒定測(cè)試B。開(kāi)始分別涂抹，1cm繩帶，每個(gè)5uL。除非使用測(cè)試溶液和標(biāo)準(zhǔn)溶液各10uL給定的結(jié)果被獲得。媒介水900mL儀器50rpm時(shí)間30分鐘程序-確定環(huán)丙沙星鹽酸化物(C17H18FN3O3·HCl)在測(cè)試下溶液濾過(guò)部分吸收波長(zhǎng)約276nm處從紫外吸收溶解的數(shù)量，相應(yīng)地用介質(zhì)稀釋，如果需要，與已知濃度的美國(guó)專利中的環(huán)丙沙星鹽酸化物RS在相同介質(zhì)中做比較。
容許量-一定數(shù)量的C17H18FN3O3·HCl，相當(dāng)于不低于80％(Q)標(biāo)注量的環(huán)丙沙星C17H18FN3O3·HCl在30分鐘內(nèi)被溶解。
計(jì)算公式Q=ATX900×100%ASXLXDs]]>AT-得自測(cè)試溶液的吸光率As-得自標(biāo)準(zhǔn)溶液的吸光率Ds-標(biāo)準(zhǔn)溶液稀釋倍數(shù)L-標(biāo)示數(shù)量劑量單元的一致性取20丸環(huán)丙沙星鹽酸化物膠囊，稱其內(nèi)部藥物重量，重量差異為±7.5％。流動(dòng)相，拆分溶液和色析系統(tǒng)--準(zhǔn)備在測(cè)定中于環(huán)丙沙星鹽酸化物下作為定向標(biāo)準(zhǔn)制劑。
標(biāo)準(zhǔn)制劑--溶解精確重量的美國(guó)專利中的環(huán)丙沙星鹽酸化物RS于水中以獲得具有已知濃度為0.3mg每mL的溶液。
測(cè)定制劑-轉(zhuǎn)移5個(gè)膠囊至500mL容量瓶，加大約400mL水，并(超)聲波降解約20分鐘。用水稀釋至容量，并混合。用水稀釋此精確計(jì)量容量的溶液使之每mL包含相當(dāng)于0.25mg的環(huán)丙沙星。
程序--繼續(xù)在環(huán)丙沙星鹽酸化物下作定向程序。用下面的公式計(jì)算每個(gè)膠囊中的環(huán)丙沙星(C17H18FN3O3)毫克數(shù)(331.35/367.81)(CL/D)(rL/rs)其中331.35和367.81分別為環(huán)丙沙星和環(huán)丙沙星鹽酸化物的分子量，C為濃度，以mg/mL計(jì)算在標(biāo)準(zhǔn)制劑中美國(guó)專利的環(huán)丙沙星鹽酸化物RS，以無(wú)水基計(jì)。L為標(biāo)示量，以mg/mL計(jì)算測(cè)試制劑中的環(huán)丙沙星，基于每個(gè)膠囊的標(biāo)示量和稀釋程度，rL和rs為環(huán)丙沙星的最高響應(yīng)，分別得自于測(cè)試制劑和標(biāo)準(zhǔn)制劑。
穩(wěn)定性研究的詳細(xì)報(bào)告證明了剝落周期(加速或長(zhǎng)期)。
1.長(zhǎng)期測(cè)試1.1范圍三個(gè)批次(980 01，980 02，980 03)的環(huán)丙沙星鹽酸化物膠囊被用于進(jìn)行穩(wěn)定性測(cè)試，條件是20±2℃和0％RH±5％。目前為止，可獲得2年的穩(wěn)定性結(jié)果。
1.2包裝所使用的容器與實(shí)際包裝用于貯存和銷售的相同。
1.3貯存條件溫度和濕度為25℃±2℃和0％RH±5％。
2.加速測(cè)試2.1范圍我們的工廠根據(jù)“歐盟藥物產(chǎn)品穩(wěn)定性測(cè)試指南“執(zhí)行新的穩(wěn)定性程序。
2.2包裝所使用的容器與實(shí)際包裝用于貯存和銷售的相同。
2.3貯存條件在40℃±2℃和75％RH±5％下6個(gè)月
3.分析項(xiàng)目下列項(xiàng)目被執(zhí)行以確定該產(chǎn)品的任何變化。
3.1.外觀3.2.溶解3.3.劑量單元的一致性3.4.測(cè)定項(xiàng)目3.1是估測(cè)的，項(xiàng)目3.2，3.3，3.4根據(jù)第7節(jié)“成品測(cè)試程序”測(cè)試。
4.結(jié)果請(qǐng)見(jiàn)表I，II，III，IV5.結(jié)論在密閉性良好的容器中，25℃±2℃和60％RH±5％條件下貯存兩年未見(jiàn)重大改變。絕無(wú)產(chǎn)品降解發(fā)生。我們將繼續(xù)長(zhǎng)期測(cè)試以確定該產(chǎn)品的最終有效性，但這應(yīng)是2年。
表I環(huán)丙沙星鹽酸化物膠囊的長(zhǎng)期測(cè)試結(jié)果，批號(hào)No.980601
表II環(huán)丙沙星鹽酸化物膠囊的長(zhǎng)期測(cè)試結(jié)果，批號(hào)No.980602
表III環(huán)丙沙星鹽酸化物膠囊的長(zhǎng)期測(cè)試結(jié)果，批號(hào)No.980603
表IV環(huán)丙沙星鹽酸化物膠囊的加速測(cè)試結(jié)果，批號(hào)No.980601；980602；980603膠囊外觀堅(jiān)硬膠囊中的米色顆粒
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物包含下列主要成分i.環(huán)丙沙星鹽酸化物；ii.硬脂酸鎂；iii.淀粉；和iv羧甲基淀粉鈉。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，環(huán)丙沙星鹽酸化物在組合物中的量約為300克。
3.權(quán)利要求1的藥物組合物，硬脂酸鎂在組合物中的量約為4克。
4.權(quán)利要求1的藥物組合物，淀粉在組合物中的量約為65克。
5.權(quán)利要求1的藥物組合物，羧甲基淀粉在組合物中的量為18克。
6.一種制備包含環(huán)丙沙星鹽酸化物的藥物組合物的方法，包含下列步驟i.混合規(guī)定量的環(huán)丙沙星鹽酸化物，淀粉和羧甲基淀粉至一容器；ii.加入一定量的淀粉增稠液體并攪拌直至獲得柔軟的物質(zhì)；iii.將前述步驟形成的柔軟物質(zhì)制粒然后在70℃干燥4小時(shí)；iv.取出并排列顆粒；v.加入一定量的硬脂酸鎂適當(dāng)填充。
7.權(quán)利要求1的藥物組合物用于治療上呼吸道感染包括扁桃腺炎，竇炎，耳炎和咽炎；下呼吸道感染包括急慢性支氣管炎，支氣管擴(kuò)張和肺炎；泌尿感染包括尿道炎，膀胱炎，腎盂腎炎，前列腺炎和盆腔炎；腸胃感染包括傷寒和傳染性痢疾；皮膚和軟組織感染；傷口感染；和由其它敏感細(xì)菌引起的感染中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含環(huán)丙沙星鹽酸化物的組合物，用于疾病的治療。特別地，涉及包含下列主要成分的藥物組合物i)環(huán)丙沙星鹽酸化物；ii)硬脂酸鎂；iii)淀粉；和iv)羧甲基淀粉鈉。
文檔編號(hào)A61K31/495GK1678319SQ03820207
公開(kāi)日2005年10月5日 申請(qǐng)日期2003年6月18日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月27日
發(fā)明者羅伯特·詹尼特萊克 申請(qǐng)人:羅伯特·詹尼特萊克