專利名稱：治療皮膚病的方法和組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明公開了治療皮膚病的方法和組合物。特別是，本發(fā)明涉及病理性皮膚疾病的治療，它是應(yīng)用各種局部傳送賦形劑，將活性劑提供給病變部位而進行的。
背景技術(shù)：
人和其它動物的皮膚結(jié)構(gòu)經(jīng)常是其它生物感染或附著的部位。皮膚結(jié)構(gòu)包括，但不限于皮膚、毛發(fā)、毛囊、角膜、鞏膜、器官內(nèi)層、胸膜層、硬腦膜、趾甲、指甲、蹄、角、粘膜和由上皮細胞或角化結(jié)構(gòu)構(gòu)成的其它細胞結(jié)構(gòu)。生活在人和動物真皮或皮膚結(jié)構(gòu)中或之上的生物包括微生物，諸如酵母菌、真菌、細菌、病毒、支原體；昆蟲，諸如塵螨、蜱、虱和其它節(jié)肢動物。
這些生物存在于皮膚結(jié)構(gòu)之中或之上，經(jīng)常引起真皮和皮膚結(jié)構(gòu)的一系列變化，從僅僅是不雅觀發(fā)展到病理改變，而且可妨礙宿主生物真皮和皮膚結(jié)構(gòu)的功能。另外，這些生物的存在可使宿主產(chǎn)生免疫學(xué)反應(yīng)，并引起該部位的繼發(fā)問題或者整個宿主生物的全身性反應(yīng)。因此，需要阻止這些生物的感染或附著，控制這些生物感染或附著的量，治療感染部位，以及預(yù)防環(huán)境中這些生物的再感染和再附著。
治療皮膚病中最常見和最困難的一種是甲結(jié)構(gòu)的感染。人的指甲和趾甲是特殊的組織結(jié)構(gòu)，它們與動物的爪和蹄組織密切相關(guān)。這些爪甲構(gòu)成手指和腳趾末端重要的保護結(jié)構(gòu)，它們可使高度敏感的肢端在與外界環(huán)境接觸時避免觸發(fā)疼痛或感覺，起到保護作用。爪甲也可充當(dāng)一種重要的工具，它可用于增加靈巧技能的范圍。人類在爪甲的功能和外觀方面非常引以為豪。在許多文化中，手腳爪甲的彩繪和裝飾非常常見。
爪甲象身體的大多數(shù)解剖結(jié)構(gòu)一樣，它們易于發(fā)生疾病過程。人類常見的一種病理性疾病是由微生物侵入爪甲或周圍組織引起的。盡管這種疾病不對生命造成威脅，但是這些組織的感染可損害受損爪甲的外觀和功能。一種這樣的疾病是由幾種真菌中的一種或多種侵入此組織引起的。爪甲感染中的真菌侵入現(xiàn)已稱為甲真菌病。
甲真菌病，或者爪甲的真菌感染，是爪甲營養(yǎng)不良最常見的原因。此疾病的發(fā)病率難以確定，主要是因為它對生命沒有威脅，而且很少被報告。在西方文明中，估計其發(fā)病率為總?cè)巳旱?％至23％。對易患此疾病的狀況尚無清楚的認識。已經(jīng)表明爪甲區(qū)域的創(chuàng)傷和感染發(fā)生之間存在一種關(guān)系。但是沒有任何研究證實這種假說。
已知某種生活方式和氣候條件似乎可引起甲真菌病。一個例子是俄羅斯偏遠的東北部地區(qū)一般人群中甲真菌病的發(fā)生率大于80％，那里的冬季漫長而寒冷。這可能是因為需要長期使用厚重的防護性靴子以保護雙腳免受嚴(yán)寒所致。這樣使腳，更特別的是爪甲，長期處于潮濕溫暖的環(huán)境，此環(huán)境可有助于真菌的生長。
在西方文明中，眾所周知甲真菌病的發(fā)病率存在一種年齡相關(guān)的分布。此疾病在老年個體中更加流行。事實上，估計在美國和加拿大有80-90％的老年人至少有一個或多個爪甲受到損害。這種隨年齡增長的一個原因是甲真菌病對治療的反應(yīng)差，因此很少被治愈，這樣造成病例的積累。可引起這種隨年齡增長的其它因素是對真菌病原體天然免疫和特異免疫的一般性衰退，以及增加的共病積累，此共病可引起甲真菌病相關(guān)真菌病原體的侵入。
甲真菌病是足和手爪甲的營養(yǎng)不良性疾病。爪甲真菌感染導(dǎo)致其外觀至結(jié)構(gòu)的特征性改變。外觀經(jīng)常用于描述感染的嚴(yán)重程度。臨床醫(yī)師經(jīng)常僅靠外觀對此疾病進行鑒別診斷。對此疾病狀態(tài)的認識經(jīng)常在疾病治療中用于確定療程和成功的可能性。該病的常見形式見表1。
表1
這些不同的表現(xiàn)在預(yù)測治療方案的結(jié)果時是很重要的。對于促使組織免除真菌病原體損害的治療來說，爪甲及其支持結(jié)構(gòu)的解剖對此治療的效果具有重要的影響。其原因是爪甲結(jié)構(gòu)和解剖很復(fù)雜，而且在一定程度上它們獨立于體循環(huán)之外。另外甲板很不容易被局部藥物穿透。
人爪甲的解剖對于導(dǎo)致甲真菌病病變過程的認識來說是重要的。爪甲單位是一種專化的表皮組織形式。爪甲器官包含口語中稱為“爪甲”的所有單元，它由不同的結(jié)構(gòu)單元組成。爪甲器官中最突出的結(jié)構(gòu)稱為甲板，它是一層薄而堅硬的彈性結(jié)構(gòu)，此結(jié)構(gòu)是從指(趾)末端的皮膚皺褶中形成。甲板是由位于近端皺褶中的甲床產(chǎn)生的。甲床通過其類表皮細胞的增生使甲板伸長。側(cè)面皺褶使甲板保持在一個方向上，這樣爪甲伸長沿著末端方向進行。甲板生長的速度是每月1mm(趾甲)至3mm(指甲)。甲板外觀是半透明的，形狀幾乎總是凸?fàn)畹模液穸燃s為0.2-0.6mm。它是由約25層死亡角化細胞組成，這些角化細胞源自甲床。細胞間聯(lián)接將這些死亡細胞緊緊地保持在一起，這樣形成一種結(jié)合的厚密硬板，背面平滑。甲板的腹側(cè)很不規(guī)則，此便于膠原纖維的附著，這些膠原纖維用于將甲板固定在甲床上。甲板伸長向指(趾)末端持續(xù)進行，在指(趾)末端甲板與甲床分離，此點稱為甲床。
在化學(xué)上，甲板大部分為蛋白，并含約10-30％水分。甲板中的水分含量與環(huán)境中水分含量成正比。浸入水中可增加水分含量，為防止蒸發(fā)，閉合其表面也可增加水分含量。甲板還含有0.1-1％的脂質(zhì)。爪甲器官沒有任何與之相關(guān)的中央循環(huán)或淋巴管。但是近端和側(cè)面組織，以及甲床下組織是高度血管化的。盡管這樣，甲床是爪甲中唯一有活力的成分，而且是唯一被體循環(huán)支持的結(jié)構(gòu)。爪甲器官的其余部分是無活力的，而且膠原纖維層和甲板基底將它們與系統(tǒng)支持分隔開。
在正常狀況下，甲板和甲床是微生物難以穿透的屏障。事實上，甲真菌病的大部分病例是在爪甲末梢區(qū)域發(fā)生，此提示甲床部位緊密連接出現(xiàn)障礙。這樣可能使真菌進入甲板下的區(qū)域，它們富含有機基質(zhì)，足以為真菌生長提供營養(yǎng)。真菌直接穿透甲板較少發(fā)生。須發(fā)癬菌(Trychopyton mentagrophytes)可通過這種方式侵入，因為它產(chǎn)生可降解甲板蛋白基質(zhì)的酶，由此可使真菌直接穿透至基底。這兩種情況無論發(fā)生哪一種，真菌都將進入特免區(qū)域，此處大部分缺乏免疫系統(tǒng)介導(dǎo)的天然抵抗力，因為此組織沒有任何循環(huán)。另外，缺乏循環(huán)還限制了將系統(tǒng)性抗生素有效地傳送至真菌所寄居特殊部位的能力。
甲真菌病是一種活動性疾病過程，它包括爪甲器官中腐生真菌的生長和復(fù)制。真菌最常見于甲板和甲床之間無活力的區(qū)域。此病的正確診斷需要對受累區(qū)域所取標(biāo)本材料進行顯微鏡檢查和培養(yǎng)。通常，首先在KOH濃溶液中將感染部位的刮出物進行消化，將其固定在顯微鏡玻片上，用專用于真菌菌絲體的適宜染劑染色，然后顯影檢測與皮膚真菌共同的典型結(jié)構(gòu)。另外，應(yīng)用體外培養(yǎng)方法進行真菌的繁殖和鑒定可大大地提高鑒別診斷。但是，顯微鏡檢查和體外培養(yǎng)耗時而昂貴。因此許多臨床醫(yī)師根據(jù)受累爪甲的外觀、個體生活方式因素和年齡可做出經(jīng)驗性診斷。這種方法可對病例產(chǎn)生誤診，帶來不適當(dāng)和危險的治療措施。因此需要一種安全而經(jīng)濟的治療，即使初步診斷不正確，這種方法仍具有很少風(fēng)險，或者沒有任何風(fēng)險。
現(xiàn)有治療甲真菌病的全身和局部方法都很昂貴，成功率低，而且在很多情況下這些治療使患者承擔(dān)很大的中樞性器官損害的風(fēng)險。這主要是由于需要將足夠的活性劑傳送至個體，以在真菌寄居的無活力區(qū)域達到抑制濃度。大多情況下，此活性劑的傳送和蓄積依賴于通過無活力和非血管化基底(甲板或者甲床的固定蛋白區(qū))的擴散。這經(jīng)常意味著需要持續(xù)應(yīng)用藥物，同時伴有系統(tǒng)毒性的風(fēng)險。
直接攻擊真菌的替代方法是除去其特有棲息地?？赏ㄟ^除去甲板而達到這個目的，此甲板為真菌寄生物提供了營養(yǎng)基質(zhì)和保護。某些專家仍建議使用外科摘除，它比基本上無痛的化學(xué)摘除更快更易接受。而其它專家認為它不適宜，而且認為化學(xué)摘除是應(yīng)當(dāng)使用的唯一方法?；瘜W(xué)摘除是覆蓋爪甲周圍的皮膚，對其進行保護，然后給爪甲應(yīng)用40％尿素。隨后敷上封閉敷裹，保持一周，在患者復(fù)診時將其除去。其費用最少包括兩次就診及操作的費用。摘除爪甲是有效的，但其失敗率也相當(dāng)高，除非聯(lián)合使用藥物治療。另外，新甲板完全長出并恢復(fù)正常爪甲外觀需要6個月到1年的時間。因為沒有研究顯示其實際治愈率，所以關(guān)于其有效性仍存在幾分爭論。
應(yīng)用口服藥物可使活性劑在給藥的延續(xù)期(月)后，在爪甲內(nèi)獲得良好的穿透和蓄積。局部給藥也可使活性劑獲得良好的穿透和蓄積。通過直接測定活性劑而記錄藥物水平，但在局部和口服給藥中治愈率均不滿意。真實治愈率的復(fù)雜評價意味著“治愈”是不清楚的。在某些研究中所采用的治愈是指獲得外觀正常的爪甲器官，而在其它研究中所采用的治愈是指治療部位的標(biāo)本中除去顯微鏡下或者培養(yǎng)可檢測的真菌。不管評價方法是什么，明確的是其治療費用高，治療結(jié)果不佳，伴有治療副作用，這些表明治療甲真菌病需要一種安全、有效、經(jīng)濟的治療方法。
對于其它皮膚疾病的治療，還需要此治療易于患者使用，這是因為治療時間通常較長，而且需要延續(xù)。甲真菌病和其它皮膚病變理想的治療方法應(yīng)當(dāng)是有效而簡單的，這樣可獲得較高的患者依從性。對于治療引起此病變的生物體的藥物來說，其應(yīng)用簡單而且療程相對較短，這在控制或消除疾病狀態(tài)上應(yīng)當(dāng)是高效的。這些疾病有效的局部治療需要活性劑成功地穿透甲板或皮膚層，達到生物體最常見的藏匿區(qū)域。有效的治療應(yīng)當(dāng)包括活性劑在有害生物體生長部位和寄居處的穿透及其有效濃度的蓄積/維持。
還需要可有效治療引起皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)病變的有害生物體的組合物。這些組合物可用于下列方法預(yù)防感染或附著、治療存在的疾病、防止環(huán)境中生物體的再感染或再附著。這些組合物應(yīng)當(dāng)被患者較好地耐受。
本發(fā)明的描述本發(fā)明涉及治療皮膚病的方法和組合物。此組合物包括局部傳送賦形劑，諸如固體基質(zhì)、水凝膠、乳膏、凝膠和其它溶液，它們包含治療皮膚病癥和疾病的一種或多種有效量的活性劑。本發(fā)明的方法包括這些組合物在受累皮膚區(qū)域或皮膚結(jié)構(gòu)的應(yīng)用，以便將一種或多種活性劑傳送至皮膚區(qū)域或皮膚結(jié)構(gòu)，此活性劑的用量可有效地治療病變的皮膚區(qū)域，或者預(yù)防生物體的感染或附著。
在此應(yīng)用時，皮膚、皮膚或皮膚結(jié)構(gòu)指人和動物被膜系統(tǒng)的成分，包括器官和洞襯料，諸如胸膜、硬腦膜和心包，以及粘膜，而且這些術(shù)語在此可互相替換。這種被膜系統(tǒng)如本領(lǐng)域技術(shù)人員共同理解的那樣，是指皮膚，包括表皮和真皮，它們所包含的層包括基底層、表皮棘層、粒層、透明層、角質(zhì)層、乳頭層和網(wǎng)織層。在這些皮膚結(jié)構(gòu)中發(fā)現(xiàn)的細胞，包括但不限于角化細胞、成纖維細胞、黑素細胞、樹突狀細胞、郎罕氏細胞、上皮細胞和梅克爾細胞。皮膚結(jié)構(gòu)包括附器，諸如毛發(fā)、皮脂腺、汗腺、濾泡、神經(jīng)結(jié)構(gòu)、角、蹄和爪甲。
本發(fā)明的一個實施方式包括治療真菌介導(dǎo)的爪甲感染的組合物和方法，這種真菌介導(dǎo)的爪甲感染指甲真菌病。組合物包括基質(zhì)材料，此基質(zhì)材料包括一種或多種治療藥物、潛在水分、一種或多種濕潤劑，而且此組合物還可包括使此基質(zhì)與甲板直接接觸的工具。
盡管不希望受到任何特殊理論的限制，但認為諸如聚合基質(zhì)結(jié)構(gòu)的傳送賦形劑將會提供一種儲器，它包含一種或多種活性劑、水和濕潤劑組合物，當(dāng)它們被固定在爪甲上時將被傳送至甲板。在應(yīng)用時被傳遞至爪甲的水分和濕潤劑將與甲板水合，并形成一種擴散梯度，以利于活性劑有效地傳送至爪甲器官的無活力區(qū)域。
皮膚結(jié)構(gòu)被各種生物體感染或者為它們提供生長場所，而本發(fā)明的方法包括這些生物體影響的皮膚結(jié)構(gòu)的治療。這些生物體包括在人和動物表皮、真皮或皮膚結(jié)構(gòu)之中或之上生活的生物體，它們包括但不限于微生物，諸如酵母菌、真菌、細菌、病毒、支原體；以及蟲子，諸如塵螨、蜱、虱和其它節(jié)肢動物。
稱為真菌的生物體包括不同種類自由生活的生物體，它們包括霉菌、黑粉菌、蕈、霉菌和酵母菌。這些生物體統(tǒng)稱為異嗜性的，意思是它們利用無生命的復(fù)合有機物質(zhì)作為它們的營養(yǎng)來源。這些生物體在自然界死亡和腐爛有機物質(zhì)的循環(huán)中起重要作用。一些真菌已經(jīng)適應(yīng)了與人類等較高級生物之間的腐生關(guān)系。它們中甚至有少數(shù)能夠侵入哺乳動物爪甲，并建立獨有生態(tài)區(qū)。盡管已經(jīng)描述了大量真菌與爪甲營養(yǎng)不良和其它皮膚病變相關(guān)，但是美國和加拿大的大部分病例是由一群稱為皮膚真菌的真菌引起的。皮膚真菌具有一個共同特性，即它們都能夠侵入并定居在與皮膚關(guān)聯(lián)的組織中。皮膚真菌感染經(jīng)常稱為癬，而且已經(jīng)應(yīng)用短語“甲癬”來描述甲真菌病。皮膚和爪甲中皮膚真菌的主要營養(yǎng)來源是角化蛋白。角蛋白是無活力的基質(zhì)蛋白絡(luò)合物，它們來自表皮組織。一般情況下皮膚真菌侵入不越過無活力角化層。盡管90-96％甲真菌病病例是由皮膚真菌引起，但是發(fā)現(xiàn)其它真菌，諸如酵母菌和霉菌也與此病相關(guān)。
感染爪甲中分離的主要菌群是深紅色發(fā)癬菌，然后是須發(fā)癬菌、表皮癬菌種和小孢子菌種。偶爾分離的非皮膚真菌的霉菌包括黑曲霉和短尾帚霉。這些較少遇見的真菌引起的病例加起來小于4-5％。更少遇見的真菌是酵母菌。分離的酵母菌最常見的是白色念珠菌，它引起的病例占所有病例的3-4％。有趣的是，女性中白色念珠菌甲真菌病比男性常見，它們最常影響指甲。
真菌的細胞壁主要是殼多糖，它是一種天然長鏈多糖，主要是由聚-(N-乙酰葡糖胺)組成。殼多糖廣泛分布于自然界中，構(gòu)成陰虱、蜘蛛和許多其它生物外骨骼的主要成分。真菌的細胞膜與人細胞的細胞膜結(jié)構(gòu)相似，除了真菌細胞膜含有麥角甾醇和酵母甾醇外，麥角甾醇和酵母甾醇與哺乳動物細胞膜中發(fā)現(xiàn)的膽固醇不同。這是一個重要的差異，它已經(jīng)成為特異性抗真菌治療的目標(biāo)。目前所有抗真菌劑都是基于破壞這些甾醇的生物合成。
角鯊烯到麥角甾醇的生物合成描述如下角鯊烯→角鯊烯環(huán)氧化物→羊毛甾醇→14二甲基羊毛甾醇→酵母甾醇→糞甾醇→Episterol→麥角甾醇。
現(xiàn)有幾種抗真菌化合物，已經(jīng)對它們的抗真菌活性進行了廣泛的評價，特別是抗皮膚真菌的活性，皮膚真菌與甲真菌病相關(guān)。特比萘芬是一種烯丙胺，它阻斷角鯊烯至角鯊烯環(huán)氧化物的轉(zhuǎn)化。這樣造成細胞中角鯊烯的蓄積。角鯊烯是麥角甾醇合成中重要的中間化合物，但是隨著角鯊烯在細胞質(zhì)中蓄積，較高濃度的角鯊烯對真菌卻變得有毒。Lamisil是特比萘芬的商品名，它被認為是治療甲真菌病最有效的口服藥物。它比其它藥物具有一定的優(yōu)勢，因為它在長期使用后引起嚴(yán)重副作用的可能性最小。其有效性的基礎(chǔ)是它是殺真菌的，而其它藥物是抑制真菌的。特比萘芬對酵母菌的有效性較小，對霉菌有一定的作用。在治療后它可存留幾個月，而且在一周時可在甲床中檢測到。全身營養(yǎng)不良性甲真菌病(TDO)形式的感染病例，其臨床治愈率為37％。嚴(yán)重副作用包括肝損害和重度全身性皮膚反應(yīng)，諸如需要住院治療的Stevens-Johnson綜合征。盡管嚴(yán)重副作用不常見，但是在16例肝衰竭病例中，到2001年有11例死亡和2例肝移植報告給美國政府。對于大腳趾TDO的治愈率為37％，并且一般需要6個月治療，其每例治愈病例的總費用大約為6500美元。
Azo1抗真菌劑，諸如酮康唑、伊曲康唑和氟康唑，它們都是阻斷中間體羊毛甾醇向14-二甲基羊毛甾醇的轉(zhuǎn)化。此方法使細胞缺乏合成麥角甾醇的中間體。SPORANOX是伊曲康唑的商品名，它已用于治療甲真菌病。大多數(shù)研究通常顯示，在治愈率和復(fù)發(fā)率兩方面，它的有效性低于特比萘芬。通常按照“脈沖”方法進行給藥，即應(yīng)用此口服藥物一周，停藥三周。在治療霉菌方面，以及可能在治療酵母菌方面，它比特比萘芬有效，但它在治療皮膚真菌方面有效性較低。TDO的臨床治愈率約為27％。到2001年為止，58例肺水腫可能與SPORANOX相關(guān)，包括所報告的13例死亡病例。在2001年，SPORANOX引起的肝衰竭病例有24例，其中11例死亡。如果每天服藥，其費用與LAMISIL相同，每片或每個膠囊大約為10美元。如果應(yīng)用“脈沖治療”，其費用較低。SPORANOX需要定期檢查肝功能，以便早期發(fā)現(xiàn)此治療引起的肝損害，這與應(yīng)用LAMISIL的病例相似。DIFLUCAN(氟康唑)通常用于陰道炎，它在治療酵母菌(念珠菌)方面特別有效。在治療后它可在甲板中存留幾個月。對全身營養(yǎng)不良性甲真菌病(TDO)的治愈率約為38％。它與LAMISIL和SPORANOX類似，每丸也約為10美元，也是每天服藥一次，而且也可象伊曲康唑一樣使用“脈沖治療”。治療甲真菌病，不再推薦使用酮康唑和灰黃霉素。
阿莫羅芬在合成途徑中的兩個位點阻斷中間體的轉(zhuǎn)化。它既阻斷14-二甲基羊毛甾醇向酵母甾醇的轉(zhuǎn)化，也阻斷糞甾醇向episterol的轉(zhuǎn)化。這樣也具有限制細胞膜合成的作用，而且可選擇性的殺滅依賴此途徑的真菌。LOCERYL是一種阿莫羅芬，它在局部使用時為5％的溶液，而且在歐洲被批準(zhǔn)用于治療甲真菌病。它的適應(yīng)征是基質(zhì)未受累的輕度甲真菌病，在約40％病例中它是有效的。
PENLAC(環(huán)吡酮胺)是唯一一種FDA批準(zhǔn)用于局部治療甲真菌病的藥物。它是一種局部抗真菌劑，使用時將其涂在爪甲上，通常為一天一次或兩次，使用一年或一年以上。在包括局部加口服給藥的聯(lián)合療法中，已推薦使用此藥物。在體外，它對皮膚真菌、酵母菌和霉菌具有殺真菌作用，這些真菌通常都可引起甲真菌病。在對此疾病的輕度至中度末梢外側(cè)指(趾)甲下甲真菌病(DLSO)(平均40％爪甲受累，并且基質(zhì)未受感染)的研究中，其治愈率為7％。每例治療的藥物費用為420美元，結(jié)合7％的治愈率，假定每位患者就診三次，這樣推算每例治愈病例的費用幾乎為8500美元。
許多爪甲營養(yǎng)不良性疾病患者在尋求治愈時轉(zhuǎn)向應(yīng)用替代的調(diào)合物。已經(jīng)聲稱茶樹油(茶樹精油)是有效的，可作為一種“天然的”治療。可利用的唯一一個臨床研究是將其用作“對照藥”。在此研究的對照組中沒有治愈病例。所宣傳的其它替代治療包括Varisi(50％柑橘類種子提取物、25％抗壞血酸和25％甘油)和Nonyx Gel(乙酸9.75％)，它們每天局部應(yīng)用。對于這些中的任一個，幾乎沒有對照臨床研究資料可供利用，邏輯上它們將不可能是有效的。
抗真菌劑的目標(biāo)明確為阻礙真菌的代謝功能，而且在實驗室條件下可重復(fù)證明這一點。但是，已知藥物，無論是局部使用的，還是全身使用的，或者在某些病例中作為聯(lián)合治療，它們的成功率都較低。理論上，這些藥物的治愈率應(yīng)當(dāng)接近100％。造成低成功率的某些因素如下1、在此病中爪甲基質(zhì)受累，這里難以透過并傳送有效濃度的局部藥物。
2、抗真菌劑穿透至可有效控制真菌生長的區(qū)域是成問題的。爪甲的外側(cè)邊緣是特別難以使有效水平的活性劑蓄積的區(qū)域，不管使用口服藥物，還是使用局部藥物。
3、在甲板和甲床之間存在dermatophytoma，它是一種角蛋白碎屑的厚塊，它可使藥物透入爪甲器官變差，不管是口服藥物還是局部藥物。
4、營養(yǎng)不良性疾病進展到稱為甲剝離癥的狀態(tài)，由此甲板與甲床分離，導(dǎo)致口服或局部藥物的穿透和蓄積變差。
5、深紅色發(fā)癬菌至少有21種變種，它是甲真菌病主要的病原寄生物?？赡芷渲心承σ恍┲委熆僧a(chǎn)生較強的抵抗力。
6、真菌類分節(jié)孢子是一種靜止?fàn)顟B(tài)的真菌，它們對抗真菌劑具有相當(dāng)強的抵抗力。
7、個體對治療方案的依從性很難保持，而且可能是現(xiàn)有各種治療成功率差的主要因素。目前所有治療為了消除感染，需要長期的(通常)每天干預(yù)。一項調(diào)查顯示不能堅持遵從治療安排的發(fā)生率為48％，而且在計劃治療終點前完全停止的個體為25％，經(jīng)常是因為他們認為他們已被治愈，不再需要治療，盡管他們需要治療。
8、未有效地消除媒介物和角化皮膚層的真菌，媒介物諸如鞋類、地板和浴室表面，這樣導(dǎo)致真菌持續(xù)重復(fù)地引入。
對爪甲器官存在唯一的要求。不管活性物質(zhì)是來自全身應(yīng)用，還是來自局部應(yīng)用，其穿透依賴于此藥物通過真菌寄居的無活力組織。在此類型環(huán)境中最有效的分布方法可能將是擴散。水分或脂質(zhì)是爪甲器官中唯一的流體相成分，它們可為藥物的擴散分布提供支持。不幸的是甲板和甲床基底內(nèi)的這些流體相成分中沒有一種的濃度足以有效地傳送活性劑。另外，典型感染的甲板對真菌活動產(chǎn)生反應(yīng)，通常變得相當(dāng)厚，因此對于通過爪甲內(nèi)小量正常的潛在水分進行擴散來說，它成為一種較大的障礙。
幸虧甲板是親水性的，而且易于將水分吸進基底中。因此無論是暴露于水分，還是相反地使用可從周圍環(huán)境中吸引水分的藥物，都基本上可以增加甲板中的水分含量。然后這樣將會為抗真菌劑輸送至甲板下基質(zhì)提供一種擴散梯度，以便對真菌產(chǎn)生作用。已知增加甲板基質(zhì)中的水分含量可使化合物透過甲板明顯增強。因此，在儲器中加入活性劑和水分控制系統(tǒng)的裝置，將會改進現(xiàn)有裝置，此裝置有助于甲真菌病治療。
大部分甲真菌病包括真菌侵入爪甲的甲床。某些酵母菌和霉菌例外，而且大多數(shù)繼發(fā)于須發(fā)癬菌的病例累及實際的甲板。侵入甲板堅硬無活性的角蛋白結(jié)構(gòu)需要得到基底酶降解作用的幫助。須發(fā)癬菌的這種能力最顯著，它所具有的酶可使它消化甲板，這樣則為腐生生物進入此結(jié)構(gòu)更深的區(qū)域打開一條通道。其它生物體也可在其病程中在表面下建立一個同時發(fā)生的感染。在甲真菌病的晚期通常甲板和甲床兩者均受累及。甲床或基質(zhì)持久受損將導(dǎo)致甲板的永久缺失，但大部分真菌感染不引起持久損傷。隨著感染的消除，通常可長出新的甲板結(jié)構(gòu)，則正常的爪甲可得到恢復(fù)。
這種病在趾甲和指甲之間的分布存在明顯不同。趾甲受累更常見，它至少是指甲的4倍。一個原因可能是鞋和襪子提供了溫暖潮濕的環(huán)境，它最適于皮膚真菌的生長。引起趾甲發(fā)病率高的其它原因是它們生長較慢，它們被清洗的頻率較低，以及它們不斷地遭到寄居在鞋類中的真菌攻擊。甲真菌病與個體其它部位的皮膚真菌感染同時發(fā)生，此發(fā)現(xiàn)可支持上面這一點。大約三分之一腳癬或足癬的患者將會發(fā)展為甲真菌病。
試圖改善活性劑傳送過甲板的輔助劑并不是新穎的。美國專利5,840,283和5,972,317描述了蛋白水解酶與藥物聯(lián)合應(yīng)用治療爪甲真菌。水分可為另一種可使用的藥劑，它可用于促進活性劑通過甲板。本發(fā)明的組合物還可包括濕潤劑，它可從空氣中吸引水分，還可吸引正常情況下蒸散進甲板中的水分。本發(fā)明的濕潤劑的實施方式將會具有足夠低的分子大小，以便可穿透并留在甲板中，這樣可使此濕潤劑吸引的水分也會留在爪甲中。
大量有機化合物和鹽可用作濕潤劑或者保水劑。濕潤劑可包括但不必限于幾種有機醇中的任一種，這幾種有機醇諸如為甘油、丁醇、丙醇、異丙醇、乙醇、甲醇、丙二醇、聚乙二醇、乙烯醇和丁醇。另外，幾種鹽可用作保水劑，以促進基質(zhì)的水合作用，它們包括但不限于氯化鈉、氯化鋰、氯化銅、氯化鎂、硫酸鎂、硫酸錳、硫酸鋁、硫酸鋅和氯化鋅。在本發(fā)明中，優(yōu)選的濕潤劑是有機醇，因為這些可被組織較好地耐受，而且分子尺寸也足夠小，這樣利于它們攜帶水分移行進甲板基質(zhì)。最優(yōu)選的有機醇為甘油，其濃度為組合物總重量的4-40％。盡管不希望受到任何特殊理論的限制，但是相信此濕潤劑可有助于此組合物，這是因為它不僅可吸引水分，而且可使水分沉積在組合物中，另外還可保持此水分成分，防止其通過蒸發(fā)丟失。打算當(dāng)將本發(fā)明的實施方式放置并固定在甲板上時，它們可將水分傳送進甲板，使此材料中的活性劑形成擴散梯度。然后均衡分布將使本發(fā)明組合物和甲板的濃度均勻。另外已知甲板水合作用增強可增加不同分子量的原料通過此基底的滲透性。因此，加入濕潤劑所增加的益處將會促進各種分子大小的藥物透過甲板，此濕潤劑諸如為有機醇，其實例為甘油。
本發(fā)明包括的組合物包含一種基質(zhì)，它可在此產(chǎn)品的生產(chǎn)過程中為一種或多種活性劑，以及水分和一種或多種濕潤劑的加入提供分子空間。另外，在治療過程中，應(yīng)用后，此原料的組合物應(yīng)當(dāng)適于將基質(zhì)中的原料傳送至甲板。適宜的成分應(yīng)當(dāng)是由彈性原料組成的任意成分，此彈性原料將與爪甲的輪廓相適應(yīng)。此原料也應(yīng)能夠含有有效量的水分，以便在使用時在基質(zhì)和應(yīng)用部位之間形成擴散梯度，另外還可包括此傳送系統(tǒng)的其它成分，直到它們在使用過程中發(fā)揮作用。
很多物質(zhì)可適用于基質(zhì)。這些包括天然和合成親水聚合物，它們可包括，但不限于橡膠、膠原、動物皮、透明質(zhì)酸、右旋糖酐、藻酸鹽、纖維素、羧甲基纖維素、羥甲基纖維素、彈性體、聚乙烯、聚丙烯、聚丁酸酯、聚丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、polybuterate、聚氨酯泡沫塑料、硅氧烷彈性體、尼龍、乙烯或交聯(lián)右旋糖酐。如果使用交聯(lián)右旋糖酐，優(yōu)選此右旋糖酐聚合物的分子量為50,000至500,000。本發(fā)明搭建材料的聚合結(jié)構(gòu)既可為交聯(lián)聚合物，也可為非交聯(lián)聚合物。優(yōu)選實施方式由聚丙烯酸酯家族聚合物的交聯(lián)聚合物組成。最優(yōu)選實施方式為交聯(lián)聚丙烯酰胺，因為它具有運載水分、活性劑和濕潤劑的能力，而且它是不可降解的，這樣它將在應(yīng)用和治療期間存留下來。Nangia等的美國專利5,196,190描述了這種聚丙烯酰胺基質(zhì)的實例，此專利在此全部引用為參考文獻。
本發(fā)明實施方式的另一個成分是一種新的抗真菌劑。計劃做的是，如果一種或多種藥物可通過水梯度中的擴散而分布，則將本發(fā)明的實施方式用于一種或多種已知或期待的抗真菌劑的傳送。除了已知的治療性抗真菌化合物，還已知許多其它物質(zhì)可抑制或殺滅皮膚真菌。在某些體外培養(yǎng)方法中，已發(fā)現(xiàn)增強酸度可用于控制皮膚真菌的生長。低pH(即高氫離子濃度)阻止皮膚真菌的生長，皮膚真菌是引起甲真菌病的主要真菌。本發(fā)明包括的組合物包含一種或多種酸性劑，它們能夠提高介質(zhì)中氫離子的濃度。此組合物中優(yōu)選的酸度來源是有機弱酸。
本發(fā)明中所期待的是，有機弱酸可在水梯度中獲得相當(dāng)?shù)偷膒H值，而且當(dāng)與組織接觸時可被較好地耐受。適宜的有機酸有很多，它們包括但不限于檸檬酸、山梨酸、抗壞血酸、水楊酸、鞣酸、琥珀酸、乳酸、丙酮酸、α-酮戊二酸、谷氨酸、乙酸和丁酸。水楊酸具有角質(zhì)溶解(keratinolytic)特性，而且是一種質(zhì)子供體。其它抗霉菌活性劑包括碘、DMSO、唑系衍生物、十一碳烯酸、茶樹油和尿素。
此組合物優(yōu)選的實施方式包括至少一種活性劑，其中至少一種活性劑為檸檬酸。檸檬酸是一種優(yōu)選的有機酸，因為它具有3個羧基殘基，它們對于質(zhì)子在水環(huán)境中的離解具有顯著不同的pK值。因此，可在整個應(yīng)用期間將此緩沖的pH保持在相對較低的水平。另外，通常認為檸檬酸是安全的。
優(yōu)選的實施方式包括足夠的檸檬酸，以便在水分所建立的擴散梯度平衡后，使爪甲器官無活力部分的檸檬酸濃度達到并保持在0.1-10％w/w，其水分是由本發(fā)明的基質(zhì)傳送的。理想的是，此基質(zhì)將含有大約1-20％檸檬酸以達到此目的。此基質(zhì)所含檸檬酸的濃度為5-15％更優(yōu)選，最優(yōu)選的實施方式是此基質(zhì)中的檸檬酸濃度為7-13％。
本發(fā)明組合物實施方式另外的成分是水分控制系統(tǒng)，它對于此基質(zhì)來說是必不可少的。水分控制系統(tǒng)可包括吸引水分并將水分保持在基質(zhì)中的物質(zhì)。粘多糖與水分相互作用，這樣導(dǎo)致它們的聚合結(jié)構(gòu)發(fā)生水合作用。經(jīng)常認為水是被多糖“結(jié)合”的。這種水的松散結(jié)合可使粘多糖起到儲器的作用，這樣可將水包含著，直到另一種較干的物質(zhì)可將其帶走。許多多糖可起到這種作用，但是可用于本發(fā)明目的的將是那些接受過量水后不會膠化的多糖。眾多多糖可滿足本發(fā)明粘多糖的功能性目的，它們包括但不限于阿拉伯膠、己二酸雙淀粉、海藻酸、瓊脂、阿拉伯半乳聚糖、角叉菜膠、槐樹豆膠、甲基纖維素、麒麟菜屬海草(eucheumaseaweed)、黃原膠。一種這樣的粘多糖是源自Guar樹，并稱為瓜耳膠。一般情況下瓜耳膠約為0.01kg-100kg是足夠的，優(yōu)選約為0.1kg-10kg，最優(yōu)選約為0.5kg-2kg。其它非可膠凝多糖和半乳甘露聚糖大分子包括但不限于紫花苜蓿、胡蘆巴、蜜槐樹豆膠、白三葉草豆膠和角豆膠。本發(fā)明組合物的優(yōu)選實施方式應(yīng)含有瓜耳膠，以將水保持在基底中。
本發(fā)明組合物的實施方式所包括的組合物，能夠被固定在感染或者有害生物體生長的部位，而且這些組合物是通過附著單元固定的。無論此裝置只是一種具有上述特性的基質(zhì)，還是通過附著單元提供了某些固定能力，此裝置的應(yīng)用大致是相同的。本發(fā)明的實施方式是一種基質(zhì)，它能夠水合并酸化甲床，而且易于使用。如果此裝置具有的附著單元是一種背襯粘合劑的膠帶或薄膜，它可延長超過基質(zhì)的邊緣，這樣可周此粘合劑包裹腳趾或手指，將裝置固定在受累區(qū)域，這樣將可便于使用。理想的是，此附著單元的水分蒸發(fā)傳輸率將會相當(dāng)?shù)停@樣可有助于基質(zhì)中水分的保持，并阻止蒸發(fā)引起的水分丟失。盡管這樣，任何有助于應(yīng)用的方式將是本裝置值得期待的特征。另外還期望附著單元包括粘合劑的使用，將此粘合劑應(yīng)用于基質(zhì)接觸部位的表面，這樣可通過該粘合劑將基質(zhì)牢固地固定于受累區(qū)域，由此可防止它從爪甲上滑落下來。開孔型粘合劑將會帶來更多優(yōu)勢，因為許多粘合劑是疏水性的，而且它使通過基底的水分極小。這種開孔型粘合劑將不會妨礙水分和活性劑從基質(zhì)傳遞至接受治療的受累區(qū)域。此基質(zhì)還可包括一種加入該基質(zhì)中的粘性或粘合原料，這樣可將此原料塑模到受累區(qū)域，并通過其固有的粘合特性保持附著。不應(yīng)將這些實例看作是進行限制，但是能夠?qū)⒒|(zhì)固定或者保持在應(yīng)用部位的任何附著單元都是本發(fā)明所期待的，而且許多這種附著單元是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，例如用于固定繃帶的那些。
附著單元的實例包括壓敏粘合劑，它包括但不限于聚硅氧烷(例如聚二甲基硅氧烷、聚二苯基硅氧烷和硅氧烷摻合物)、聚異丁烯、聚丙烯酸酯、丙烯酸-丙烯酸酯共聚物(例如丙烯酸共聚物與2-乙基己基丙烯酸酯或異辛基丙烯酸酯的共聚物)和粘性橡膠，諸如聚異丁烯、聚丁二烯、聚苯乙烯-異戊二烯共聚物、聚苯乙烯-丁二烯共聚物和氯丁橡膠(聚氯丁二烯)。
附著單元，諸如壓敏粘合劑原料，對于諸如粘膜組織等高度水合的生物組織來說，當(dāng)它粘附于水合生物基底時，可表現(xiàn)出良好的粘性。為了獲得生物粘合，水應(yīng)當(dāng)對此聚合物起到塑化作用，即此聚合物應(yīng)當(dāng)是親水性的。例如，典型的粘合劑包括輕度交聯(lián)的聚丙烯酸和聚甲基丙烯酸(EP 0371 421)以及親水性纖維素衍生物(40-95％)與聚乙二醇(PEG)的摻合物(U.S.Pat.No.4,713,243)。隨著交聯(lián)聚合物在大量水中膨脹，生物粘合劑變得發(fā)粘。美國專利6,576,712描述了這種粘合劑，此專利在此全部引用為參考文獻。
在本發(fā)明中，期望此傳送平臺組合物的實施方式可在與甲板接觸中發(fā)揮作用，以便傳送水分，此水分將會提高甲板中的水合水平。然后此原料中的有機酸可離開該傳送平臺，在整個裝置以及甲板和爪甲其它無活力組織中建立一種酸度的均勻分布。
具有上述特性的裝置包括一片基質(zhì)材料，它可被切成指甲和趾甲的大小和形狀。通過此基質(zhì)聚合物的粘合性所提供的附著單元將其適當(dāng)固定，和/或通過諸如粘合劑聚合物涂層或粘合劑背襯固定裝置，直接將此材料應(yīng)用于爪甲。這種裝置可耐用幾天，優(yōu)選它為透明的，這樣符合美觀要求，而且它可保持水分梯度，此梯度是濕潤劑或該材料的水保留特性產(chǎn)生的。
該組合物的另一種實施方式為非晶形水凝膠材料形式，它由塑化劑組成，諸如含于水中的羧甲基纖維素或羥甲基纖維素。直接從包裝中將這種非晶形凝膠應(yīng)用到使用部位，并進行涂抹，使它們與治療部位的輪廓一致。這種材料的優(yōu)點是便于使用，它具有粘性，這樣它可定位到應(yīng)用區(qū)域，而且它具有的優(yōu)勢是在應(yīng)用期間可穿透爪甲側(cè)面和近端的甲褶。制備非晶形水凝膠的原型，使其含有8、12、或者16％w/w的檸檬酸。通過將10％w/w甘油混和至水中而生產(chǎn)這種水凝膠。然后加入適宜量的檸檬酸(8-16％)，通過攪拌將其溶解。將1.5％羧甲基纖維素和0.3％粉狀聚丙烯酰胺基質(zhì)(例如Nangia專利所述的基質(zhì)或者實施例1中描述的那些，除了未加入甘油或檸檬酸外)混和至含有檸檬酸和甘油的水中，形成一種粘性凝膠。然后將這些凝膠裝進箔片擠壓管中，并用條形密封器密封。擠出足夠的材料覆蓋整個甲板，厚度約為1-2mm，通過這樣將此材料應(yīng)用于受染趾甲，據(jù)此對這些非晶形凝膠進行評價。此粘性凝膠適當(dāng)?shù)卣掣接诩装?，這樣不管是否用衣著、襪子遮蓋，還是不遮蓋，它都可以穩(wěn)定地保留在那里。各種凝膠樣品都可充分地水合甲板，這樣在受累區(qū)域上進行爪甲清創(chuàng)術(shù)沒有困難。從甲床上抬起水合的受染爪甲，然后將其切除或者拔除，沒有疼痛或不適。隨后每天應(yīng)用一次8％或者12％檸檬酸樣品，這樣可使健康的新爪甲重新生長。含有16％的原型也可引起新爪甲的生長，有時也可對受染爪甲周圍的皮膚產(chǎn)生輕度刺激。
本發(fā)明組合物的另一種實施方式包括霜劑、油膏、乳劑、洗劑、糊劑、白凡士林組合物或者其它洗劑型原料，它們提供一種或多種活性劑。這種實施方式對皮膚的角化層將具有增加水分的作用。大家認為周圍皮膚是皮膚真菌的有效儲器，它們可以再感染爪甲。這種實施方式水合角化皮膚，并產(chǎn)生一種擴散梯度，以利于諸如檸檬酸等的活性劑傳送至真菌可寄居的無活力層?？深A(yù)防性地或者主動地使用這種實施方式，以消除角化皮膚的真菌或者其它寄居微生物。
例如，通常與甲真菌病相關(guān)的真菌是皮膚真菌。這組真菌獨特地適應(yīng)于在無活力材料中生存，諸如上皮或毛發(fā)的角化層。許多個體帶有這些真菌，但不知道它們的存在。在諸如創(chuàng)傷、超水合(例如汗腳)或者天然抵抗力降低等的條件下，這些真菌可擴散到其它區(qū)域。已用此現(xiàn)象來解釋一些個體甲床感染的高度復(fù)發(fā)，雖然這些個體已經(jīng)解決了甲真菌病的一次發(fā)作。在油和水乳膠中加入有機酸，諸如檸檬酸，這樣提供了一種便于應(yīng)用的傳送賦形劑，而且它利于在皮膚中形成水分?jǐn)U散梯度，足以使活性劑移入應(yīng)用部位的無活力角化層中。
這種組合物的實例為油乳膠。通過將檸檬酸粉末溶解在市售水包油溶膠(Eucerin)中而生產(chǎn)含3％檸檬酸的油乳膠。將此摻合物裝入250g化妝用罐中。每天在腳上應(yīng)用此乳劑，并通過摩擦使其進入皮膚。此材料具有一種冰涼而鎮(zhèn)靜的感覺，并對皮膚無任何不良反應(yīng)。在使用這種霜劑期間沒有發(fā)生新的爪甲感染。
本發(fā)明組合物還可包括洗發(fā)劑，其中將水分帶給頭皮和毛囊，或者此洗發(fā)劑制劑可用作局部霜劑，以便將活性劑用于皮膚。其它組合物包括霜劑或泡沫。
本發(fā)明的組合物包括一種或多種活性劑。這些活性劑包括，但不限于有機酸，以及抗真菌劑，諸如硫化硒、間苯二酚、酮康唑(NIZORAL)、克霉唑(諸如LOTRIMIN)、特比萘芬(LAMISIL)、環(huán)吡酮胺(LOPROX)、大扶康、抗酵母菌化合物、抗菌化合物和抗病毒化合物。將這些組合物可局部應(yīng)用于有害生物體感染或生長的部位。
本發(fā)明中期待使用的化合物包括，但不限于局部給藥的那些制劑，例如皮膚洗劑、曬黑洗劑、美容洗劑、保濕劑、潤唇膏、眼用化妝品、面霜等。典型的制劑包括此處所述的一種或多種化合物，并與保濕劑、抗氧化劑等聯(lián)合使用。
期待用于此組合物的保濕劑包括，但不限于閉塞性保濕劑，例如烴油和蠟、凡士林、硅油、硅氧烷衍生物、植物脂肪和動物脂肪、椰子油、礦物油、脂肪酸、脂肪醇、羊毛脂、磷脂等；濕潤劑，例如甘油、蜂蜜、乳酸、乳酸鈉、神經(jīng)酰胺、尿素、丙二醇、山梨醇、吡咯烷酮羧酸、羥基乙酸、明膠、維生素、蛋白等；親水性基質(zhì)，例如透明質(zhì)酸、膠態(tài)燕麥粉等；必需脂肪酸(例如Dermasil)、彈性蛋白、niosomes等。
期待用于局部制劑的抗氧化劑包括，但不限于超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶、谷胱甘肽還原酶、γ-生育酚、α-生育酚、泛醌醇(ubiquinol)10、泛醌10、抗壞血酸、尿酸、谷胱甘肽等。
防曬產(chǎn)品中通常使用的活性組分包括對氨基苯甲酸(PABA)、二苯甲酮、帕地馬酯0、肉桂酸鹽、水楊酸三甲環(huán)己酯、羥苯甲酮、水楊酸辛酯等。代表性的防曬產(chǎn)品包括SHADE SPF15(生產(chǎn)商Schering-PloughCorp.，Memphis，Tenn.)、PRE-SUN SPF15霜(生產(chǎn)商Westwood-BristolMyers，Buffalo，N.Y.)、SUNDOWN SPF15(生產(chǎn)商Proctor and Gamble，Cincinnati，Ohio)、BULLFROG SPF36(生產(chǎn)商Chattern，Inc.，Chattanooga，Tenn.)、DAYLONG 16(生產(chǎn)商SpirigAG，CH-Egerkingen)、一種乳化凝膠，它含有70％水、乙醇、磷脂、聚羧乙烯、山梨醇、硅氧烷、氨苯唑、十六烷醇、生育酚、三乙醇胺、防腐劑和白凡士林為賦形劑的制劑等。
皮膚護理產(chǎn)品中常用的活性組分包括α-羥酸、生育酚山梨酸酯、抗壞血酸鹽、羥基乙酸等。
本發(fā)明局部傳送組合物三種可選擇的制劑簡述如下。這些制劑是根據(jù)本發(fā)明的實施例提供的，而且并不是要對本發(fā)明進行任何限制。
制劑1活性組分，諸如檸檬酸，以優(yōu)選的百分率甘油 2.0％w/v丙二醇 2.0％w/v二甲基異山梨醇 0.5％w/v乙醇 35.00％v/v防腐劑 按需要水 加至終容積制劑2活性組分，諸如檸檬酸，以優(yōu)選的百分率甘油 2.40％w/v丙二醇 0.60％w/v二辛基馬來酸酯 1.00％w/v乙醇 28.50％v/v防腐劑 按需要水 加至終容積制劑3活性組分，諸如檸檬酸，以優(yōu)選的百分率辛酸/癸酸甘油三酯0.25％w/v
丙二醇 2.00％w/v二甲基異山梨醇 1.00％w/v乙醇 40.00％v/v羥泛酸 0.25％v/v防腐劑 按需要UV A，B和其它防輻射劑 按需要自由基抑制劑或猝滅劑按需要水 加至終容積本發(fā)明的方法包括皮膚結(jié)構(gòu)的治療，它包括應(yīng)用本發(fā)明的組合物，直到有害生物體的生長或感染減輕或停止，所應(yīng)用的組合物可有效地阻止此有害生物體的生長或感染。例如，治療皮膚結(jié)構(gòu)的方法包括a)在皮膚疾病的部位使用一種組合物，它包括至少一種活性劑，b)在該部位使此組合物保持足夠長的時間，以便傳送有效量的活性劑。在此所述的任意組合物可用于這些方法。
這種方法還可包括通過合并使用口服藥物而治療整個宿主生物體，這些口服藥物有助于預(yù)防或中止有害生物體的生長或感染。這些口服治療包括抗真菌藥丸?？拐婢幫杩蓛H僅服用一次(單劑形式)或者也可每天一次，服用5-10天，或者連續(xù)服用。短期給藥可緩和副作用或危險，這些通常與長期服藥相關(guān)?？色@得的抗真菌藥丸包括酮康唑(NIZORAL)、氟康唑(DIFLUCAN)、灰黃霉素和伊曲康唑(SPORANOX)。
本發(fā)明的方法和組合物所治療的皮膚疾病包括，但不限于痤瘡、Grover′s病、斑丘疹性紅皮病、黑棘皮癥、脫發(fā)(斑禿)、糠疹、Rosea、軟垂疣、脫發(fā)(雄激素性脫發(fā))、糠疹、Rubra、紅糠疹、光化性角化病、脫發(fā)(休止期頭發(fā)猝落)、足跖疣、老年斑、暈痣、毒葛皮炎、變應(yīng)性接觸性皮炎、手皮炎、槲葉毒葛皮炎、肛門疣、痱子、汗皰、血管瘤、單純皰疹、皮膚癌前病變、口瘡性潰瘍、帶狀皰疹(帶狀皰疹)、肛門瘙癢(Itchy Butt)、腳癬、化膿性汗腺炎、假性毛囊炎、變應(yīng)性濕疹、蕁麻疹、銀屑病、非典型胎塊、多汗癥、剃刀球孢子病、Barnaclesof Aging、魚鱗病、漆樹變態(tài)反應(yīng)、基底細胞癌、膿皰病、Rhyniophyma、Bateman′s紫癜、毛發(fā)內(nèi)長、癬菌病(身體)、伯洛克皮炎、刺激性對變應(yīng)性皮炎、癬菌病(頭皮)、癤、股癬、上臂背側(cè)擦傷、瘢痕瘤、疥瘡、大皰性天皰瘡、角化棘皮瘤、疤痕、異常念珠菌感染、毛發(fā)角化病、山伯格氏病、癰和癤、著色斑(雀斑)、硬皮病、局限性櫻桃色血管瘤、扁平苔癬、皮脂腺增生、恙螨、耳輪軟骨皮炎、單純慢性苔癬、皮脂溢性角化病、Clark′s痣、硬化萎縮苔癬、老年血管瘤、唇皰疹、條紋狀苔癬、濕疣、皮膚狼瘡、皮膚老年性囊腫、Lyme′s病、皮膚乳頭狀瘤、頭皮屑、淋巴瘤樣丘疹病、日光性角化病、妊娠面斑、鱗狀上皮細胞癌、毛囊角化病、黑素瘤、停滯性皮膚病、皮膚纖維瘤、黑斑病、日光灼傷、尿布皮炎、汗疹、日光損傷、盤狀紅斑狼瘡、痣、雀斑、干燥病、觸染性軟疣、出汗障礙性皮炎、蕈樣真菌病、靜止期脫發(fā)、濕疹、特應(yīng)性粘液性囊腫、頭癬、汗皰、爪甲崩裂、爪甲脆弱、體癬、爪甲真菌病、股癬、糖尿病脂性漸進性壞死、腳癬、鎳變態(tài)反應(yīng)、花斑癬、多形性紅斑、錢幣狀皮炎、蕁麻疹、結(jié)節(jié)性紅斑、甲癬、著色性蕁麻疹、毛囊炎、甲脫離、白癜風(fēng)、項部瘢痕瘤性毛囊炎、口周皮炎、疣、福代斯氏病、Pfiesteria、黃色瘤、環(huán)形肉芽腫、丘疹、干燥病(干燥病)、白糠疹和酵母菌感染。
前面描述包括實現(xiàn)本發(fā)明目前期待的最佳方式。進行這種描述的目的是舉例說明本發(fā)明的原則，不應(yīng)當(dāng)將其認為是進行限制。另外還通過下面實施例對本發(fā)明進行舉例說明，但無論如何不能認為是對其范圍進行限制。相反，將會清楚地認識到可采用不同的其它實施方式、修改和相等物，在閱讀本發(fā)明說明書后，本領(lǐng)域技術(shù)人員在不背離本發(fā)明精神的情況下可提出這些實施方式、修改和相等物。
我們認為這里所用的所有術(shù)語可被本領(lǐng)域技術(shù)人員理解為它們正?？山邮艿挠梅ā＿@里引用的專利和專利申請或參考資料，在此全部加入，整個引用為參考文獻。
實施例1包括丙烯酰胺的一種基質(zhì)的制劑用161.4kg水充滿混和槽，加入9.1894kg丙烯酰胺、0.10347kgNNNN′-亞甲基雙丙烯酰胺和9.3046kg甘油，并混和。然后將1.0213kg瓜耳膠不可凝膠化的多糖分散在含有0.9770kg異丙醇和2kg水的混合物中。然后在此丙烯酰胺混合物中加入瓜耳膠溶液，并分散。適當(dāng)混和后，加入0.1042kg TEMED，并用0.0999kg過硫酸銨催化聚合反應(yīng)。
當(dāng)這批原料還是液體時，將其倒入模子中，形成薄片。發(fā)生凝膠化后，將這些薄片轉(zhuǎn)移至吸濕器中，脫水，形成穩(wěn)定的中間原料片。在將它們裁切成一定尺寸之前，在濕潤的環(huán)境中將這些原料再次水合。裁切后，用凡士林涂敷此原料。然后將所得組合物封裝在合適的包裝中，并照射滅菌。
本發(fā)明一種實施方式為水凝膠基質(zhì)，它由交聯(lián)聚丙烯酰胺架組成，其中含有一些組分，它們有助于甲板中水?dāng)U散梯度的建立和保持。原型中應(yīng)用的基質(zhì)采用基于Nangia專利(US 5196390)的制劑，諸如上面所述的那些。生產(chǎn)此基質(zhì)的方法是在水進料中溶解丙烯酰胺、雙丙烯酰胺、瓜耳膠、甘油和檸檬酸，然后用TEMED和過硫酸鈉啟動并催化聚合反應(yīng)。所得凝膠是含有水分、甘油和檸檬酸的交聯(lián)水凝膠聚合物。在用除濕器將最終水含量調(diào)節(jié)至基質(zhì)重量的50％左右后，此制劑中檸檬酸的濃度約為6-16％w/w。
實施例2執(zhí)行一個生產(chǎn)聚丙烯酰胺基質(zhì)的替代方法，此基質(zhì)中檸檬酸為活性劑。除了不加入檸檬酸外，遵從實施例1的步驟。此基質(zhì)聚合后，將其制成所需要的形狀，典型的是一種薄片，大小約為25×25×0.5cm。在45℃下脫水，使水分約為3％w/w，由此生成親水性基質(zhì)薄片。然后加入檸檬酸濃溶液，形成薄片，使水分含量按重量計約為50％，這樣對薄片進行重新構(gòu)成。原型中檸檬酸的濃度按重量計為6％、8％、10％、12％和16％。
含有這些酸濃度的聚合基質(zhì)仍保持普通基質(zhì)的正常特性，并適于應(yīng)用。將按此方法生產(chǎn)的薄片封裝在醫(yī)療級聚乙烯袋中，直至使用。
實施例3裁切基質(zhì)，使其尺寸與爪甲相似，這樣可將此薄片應(yīng)用于感染爪甲。然后將其放在爪甲上，用醫(yī)療級聚氨酯粘合劑薄膜敷料(OPSITE，Smith& Nephew)固定。應(yīng)用這種敷料，以便完全覆蓋基質(zhì)部分。這樣不僅防止基質(zhì)從爪甲上滑落，而且隔絕空氣與基質(zhì)的接觸，這種接觸可引起脫水。按這種方式使用的基質(zhì)可保持長達一周，但通常每2-3天左右進行更換。
不管檸檬酸的濃度如何，各種原型都可有效地水合爪甲，特別是直接覆蓋活動真菌侵入的那部分(根據(jù)爪甲白色褪色可清楚地辨認)。幾名志愿者試戴不同長度的樣品，他們抱怨在試戴16％樣品時有燒灼感。試戴12％樣品時也偶爾發(fā)生這種情況。但是中止后，這種感覺可緩解。而且對較高濃度表現(xiàn)出刺激反應(yīng)的個體，全都可以試戴8％濃度的樣品，沒有任何刺激反應(yīng)。
使用1-2次后，被真菌感染的爪甲部分完全與甲床分離，并可自由移動。然后可用剪子或鉗子將分離的部分除去，這樣本發(fā)明后續(xù)應(yīng)用即可直接接觸甲床，那里是真菌通常寄存的地方。
通常應(yīng)用約14天后，甲床區(qū)域呈現(xiàn)出幾乎正常的外觀。有趣的是，此基質(zhì)對健康爪甲沒有任何顯著影響，這樣在長期應(yīng)用中可能沒有任何不利影響，需要長期應(yīng)用的部位存在被周圍區(qū)域再感染的高度危險，這種情況在并發(fā)腳癬感染的人群中經(jīng)常發(fā)生。
在一名7個腳趾感染(左腳4個，右腳3個)的個體病例中應(yīng)用含檸檬酸的基質(zhì)。在左腳的趾甲上定期使用基質(zhì)，每隔一天一次，持續(xù)21天。在第一次應(yīng)用內(nèi)所有趾甲被水合。清除受染區(qū)域上分離的甲板基底，并繼續(xù)使用。在第10天觀察到新爪甲生長，繼續(xù)應(yīng)用直到達到正常的爪甲長度。未接受治療的右腳受染區(qū)域未觀察到任何變化。
實施例4皮膚敏感性按照實施例1或2構(gòu)造基質(zhì)，它們含有不同量的檸檬酸、甘油和水。通過在志愿者皮膚表面進行應(yīng)用，而篩選這些基質(zhì)的刺激性和敏感性。原型和處理結(jié)果見表2。CA＝檸檬酸。
表2人類志愿者皮膚刺激性和敏感性反應(yīng)
含16％檸檬酸基質(zhì)的應(yīng)用部位發(fā)生不適反應(yīng)，由于此反應(yīng)，中止了對這種酸含量的材料的研究。
實施例5對真菌生長的抑制通過生長抑制而測定抗真菌活性，這是應(yīng)用改進的區(qū)帶抑制類型分析法進行的。在薩布羅氏葡萄糖瓊脂上繁殖真菌菌株，直至融合。用含Tween20的鹽水輕洗培養(yǎng)基，收獲黑曲霉孢子。也用含Tween20的鹽水收獲皮膚真菌的生長菌絲。將生長菌絲轉(zhuǎn)移至15ml無菌塑料管中，此塑料管中含有10ml Tween和3-4個玻璃珠。用手將這些管搖晃約2-3分鐘，打碎菌絲。將1.5ml等分菌絲或孢子懸浮液分配至Sab-Hi瓊脂培養(yǎng)基(含Trypticase Soy Broth的薩布羅氏培養(yǎng)基)表面。將此懸浮液平攤在表面上，然后倒出多余流體，并拋棄。應(yīng)用一種5mm鉆孔沖壓機沖壓裁切，制備實施例1和2所述含檸檬酸的樣品和對照基質(zhì)。將這些樣品轉(zhuǎn)移至平板上，加壓，確保與平板接觸。然后在30℃潮濕環(huán)境中將這些平板孵育3-5天，使真菌生長。觀察這些平板出現(xiàn)明顯的抑制區(qū)帶，然后通過顯微鏡觀察這些樣品下菌絲侵入接觸區(qū)域。
此系統(tǒng)中試驗的樣品為對照品(FlexiGel水凝膠創(chuàng)傷敷料(普通基質(zhì)))、含8％檸檬酸的基質(zhì)(50％水合的)和含12％檸檬酸的基質(zhì)(又是50％水合的)。試驗生物體為深紅色發(fā)癬菌、表皮癬菌屬、小孢子菌屬和黑曲霉。這些結(jié)果見表3。
表3原型對固體瓊脂培養(yǎng)基上真菌生長的作用[區(qū)帶直徑/接觸區(qū)域的真菌生長]
這些結(jié)果表明，任一種試驗樣品都不抑制黑曲霉。這種真菌的菌絲生長達到含檸檬酸的基質(zhì)、遍布于此基質(zhì)上，以及在其下生長。這種情況并不使人感到意外，因為通常是從柑橘屬水果中分離曲霉菌，而且事實上在商業(yè)中應(yīng)用曲霉菌將蔗糖、糖蜜和葡萄糖發(fā)酵為檸檬酸。含檸檬酸的樣品抑制皮膚真菌的所有菌株。發(fā)癬菌屬和小孢子菌屬的抑制區(qū)帶最大。連續(xù)孵育所有平板最后導(dǎo)致菌絲侵入皮膚真菌抑制區(qū)帶。這可能是由于檸檬酸在培養(yǎng)基中均衡分布，導(dǎo)致試驗樣品直接相鄰區(qū)域的濃度下降。在掃描時(接種后第4天)，在置于皮膚真菌上的含CA樣品下未檢測到菌絲。相反，在對照樣品下以及所有對曲霉菌試驗的樣品下存在大量菌絲生長。
實施例6檸檬酸轉(zhuǎn)移過甲板對引起爪甲感染的皮膚真菌的有效抑制，需要檸檬酸穿透至甲床和甲板之間的接合處。通過由牛蹄制備“人造”甲板而形成一種傳送模型。
牛蹄的制備用肥皂和水洗凈從abitor獲得的牛蹄，然后風(fēng)干。然后將其安放在一種夾具中，使其固定，以便可用手刨削出均勻的薄片，它們是小片的牛蹄。按照與牛蹄正面平面平行的方向削切這些薄片。收集這些薄片，在4℃下保存，直至需要時再使用。
酸度轉(zhuǎn)移。將含檸檬酸的基質(zhì)放置在牛蹄薄片之上，此薄片放在對照基質(zhì)樣品之上，由此評價原型的酸度轉(zhuǎn)移。理論上，如果酸通過牛蹄，則會在對照基質(zhì)中出現(xiàn)酸的蓄積。為了證實這一點，建立相似的裝置，除了在對照樣品和試驗基質(zhì)之間還放置一層聚乙烯薄片外，放置這層聚乙烯薄片是為了證實酸“通過”牛蹄是存在的。在室溫下孵育過夜后，通過測定pH變化、酚紅轉(zhuǎn)變和檸檬酸檢測(吡啶酸酐試驗)顯示酸的蓄積。結(jié)果見表4。
表4通過角化牛蹄的甲板模擬物的酸轉(zhuǎn)移
此研究結(jié)果表明，質(zhì)子容易通過牛蹄而到基底層中。這種移動不是在牛蹄薄片周圍發(fā)生，因為用一種不透性塑料阻擋層進行了阻擋。傳送至下面基質(zhì)的檸檬酸鹽的量小于傳送基質(zhì)中的量。
實施例7酸度透過人甲板取一名志愿者剪下的爪甲樣品作為對照物。然后在該志愿者的腳趾上應(yīng)用12％CA基質(zhì)一整夜。第二天從治療腳趾上剪取另一段趾甲。然后確定這兩個樣品的方向，以便每段爪甲的腹側(cè)對著酚紅瓊脂板的表面。然后將這些平板在室溫下孵育2小時，以確定酸度是否透過甲板。未治療爪甲段酚紅周圍的顏色沒有任何改變，而接受治療的爪甲段在酚紅周圍直徑約1英寸的區(qū)域中，所有的紅色被清除，表明發(fā)生酸化反應(yīng)。這個簡單的試驗表明酸度快速通過治療期間在爪甲中建立的水合梯度。
上面研究表明，在大多數(shù)病例中，此藥物和傳送方法可有效地治療甲真菌病，因為皮膚真菌引起的病例為96％。
根據(jù)本發(fā)明最優(yōu)選的實施方式，已對本發(fā)明進行了詳細的描述，應(yīng)當(dāng)認識到，如此前所述和后面所附權(quán)利要求的定義，在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)可對本發(fā)明進行改變和修改。下面權(quán)利要求中相應(yīng)的結(jié)構(gòu)、原料、作用和各種裝置加功能單元的相等物，如果有的話，它們是要包括執(zhí)行這些功能的任意結(jié)構(gòu)、原料或作用，這些均按照特別的要求，與要求的其它單元一起聯(lián)合應(yīng)用。
權(quán)利要求
1.一種治療皮膚疾病的方法，它包括a)在皮膚疾病的部位使用一種組合物，它包括至少一種活性劑，b)在該部位使此組合物保持足夠長的時間，以便傳送有效量的活性劑。
2.權(quán)利要求1的方法，其中至少一種活性劑包括有機酸。
3.權(quán)利要求2的方法，其中有機酸包括檸檬酸。
4.權(quán)利要求3的方法，其中檸檬酸的濃度為1至16％，優(yōu)選為4至12％且更優(yōu)選為6至12％。
5.權(quán)利要求1的方法，其中該組合物還包括基質(zhì)，至少一種濕潤劑和有效量的水分，以便在應(yīng)用此組合物后，在該組合物和皮膚結(jié)構(gòu)之間建立一種擴散梯度。
6.權(quán)利要求5的方法，其中該基質(zhì)由天然或合成親水聚合物、橡膠、膠原、動物皮、透明質(zhì)酸、右旋糖酐、藻酸鹽、纖維素、羧甲基纖維素、羥甲基纖維素、彈性體、聚乙烯、聚丙烯、聚丁酸酯、聚丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、polybuterate、聚氨酯泡沫、硅氧烷彈性體、尼龍、乙烯或交聯(lián)右旋糖酐制成。
7.權(quán)利要求5的方法，其中濕潤劑為甘油。
8.權(quán)利要求1的方法，其中該組合物還包括至少一個附著單元。
9.權(quán)利要求1的方法，其中該組合物為一種非晶形水凝膠。
10.權(quán)利要求1的方法，其中該組合物為霜劑、油膏、洗劑或乳劑。
11.一種組合物，它包括a)基質(zhì)材料；b)至少一種活性劑；c)濕潤劑；和d)水分含量，當(dāng)此組合物被放置在皮膚結(jié)構(gòu)上時可有效地形成一種擴散梯度。
12.權(quán)利要求11的組合物，它還包括水分控制系統(tǒng)。
13.權(quán)利要求11的組合物，它還包括至少一種附著單元。
14.權(quán)利要求11的組合物，其中該基質(zhì)材料包括天然或合成親水聚合物、橡膠、膠原、動物皮、透明質(zhì)酸、右旋糖酐、藻酸鹽、纖維素、羧甲基纖維素、羥甲基纖維素、彈性體、聚乙烯、聚丙烯、聚丁酸酯、聚丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、polybuterate、聚氨酯泡沫、硅氧烷彈性體、尼龍、乙烯或交聯(lián)右旋糖酐。
15.權(quán)利要求11的組合物，其中至少一種活性劑選自檸檬酸、山梨酸、抗壞血酸、水楊酸、鞣酸、琥珀酸、乳酸、丙酮酸、α-酮戊二酸、谷氨酸、乙酸、丁酸、水楊酸碘、DMSO、唑系衍生物、十一碳烯酸、茶樹油、尿素、硫化硒、間苯二酚、酮康唑、克霉唑、特比萘芬、環(huán)吡酮胺、Diflucan、抗酵母菌化合物、抗菌化合物和抗病毒化合物。
16.權(quán)利要求11的組合物，其中濕潤劑選自一種有機醇、甘油、丁醇、丙醇、異丙醇、乙醇、甲醇、丙二醇、聚乙二醇、乙烯醇、丁基醇、氯化鈉、氯化鋰、氯化銅、氯化鎂、硫酸鎂、硫酸錳、硫酸鋁、硫酸鋅或氯化鋅。
17.權(quán)利要求11的組合物，其中該組合物的水分含量為0.1％至50％水。
18.一種治療皮膚結(jié)構(gòu)的組合物，它包括a)交聯(lián)聚丙烯酰胺基質(zhì)、不可膠凝的多糖、檸檬酸和水。
19.權(quán)利要求18的組合物，其中檸檬酸的濃度為8％-16％w/w。
20.權(quán)利要求18的組合物，其中水含量為0.1％-50％。
全文摘要
本發(fā)明包括的方法和組合物用于治療動物和人的真皮和皮膚結(jié)構(gòu)的病變。特別是，本發(fā)明包括使用局部傳送賦形劑，其中包括水凝膠，它加入諸如有機酸的活性劑，用于治療皮膚疾病。
文檔編號A61K31/60GK1678277SQ03820077
公開日2005年10月5日 申請日期2003年7月29日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月29日
發(fā)明者J·馬萊, B·吉賓斯 申請人:艾克里麥德公司