專利名稱：2－吡咯烷－2－基－[1,3,4]－噁二唑衍生物和其作為抗抑制藥的用途的制作方法
專利說明2-吡咯烷-2-基-[1，3，4]-噁二唑衍生物 和其作為抗抑制藥的用途 本發(fā)明涉及取代的2-吡咯烷-2-基-[1，3，4]-噁二唑衍生物，用于生產(chǎn)該衍生物的方法，含有所述化合物的藥物組合物，所述物質(zhì)用于制備優(yōu)選治療抑郁癥的藥物的用途，和治療抑郁癥的方法。
抑郁癥是一種情感作用病癥，其中以壓抑綜合癥為主，抑郁癥與壓抑的情緒有關(guān)或表現(xiàn)出傷心氣質(zhì)。用于治療的抗抑制藥還是用于疼痛治療的重要的助劑(van Schayck等人，MMP 1998，第21卷第10期，304-313；Jung等人，J.Gen.Intern.Med.1997，12/6，384-389；Onghena和Van Houdenhove，Pain 1992，49，205-219；Feuerstein，Der Schmerz 1997，11，213-226；Rowbotham，The Pain MedicineJournal Club 1997，3/3，119-122)，尤其可用于慢性疼痛病癥，因為長期的疼痛煩擾會導(dǎo)致患者壓抑的情緒。在患有癌癥的疼痛病人中這尤其是常見的情形(Berard，Int.Med.J.1996，3/4，257-259)。因為以前沒有具有臨床相關(guān)的抗壓抑活性組分的止痛藥，必須向鎮(zhèn)痛藥劑中加入抗抑制藥作為藥物補充。由于患有慢性疼痛的患者常常需要大量不同的藥品，所以額外的抗抑制藥劑進(jìn)一步增加了機體的負(fù)擔(dān)。由于這個緣故并為了增加適應(yīng)性，一種具有抗壓抑活性組分的止痛有效的物質(zhì)可能特別有益。
抗壓抑效果的基礎(chǔ)是血清素再攝取的抑制作用。由文獻(xiàn)可得知各種取代的2-吡咯烷-2-基-[1，3，4]-噁二唑衍生物。它們?nèi)康墓餐c是它們可用于神經(jīng)元疾病的治療。
取代的2-吡咯烷-2-基-[1，3，4]-噁二唑衍生物的合成已由Borg等人作出了描述(J.Org.Chem.1995，60，3112-3120)，使用天然的氨基酸作為原料并進(jìn)行二?；碌拿撍?，和通過Brain等人的方法(Synlett 2001，No.3，382-384)，在微波條件下用聚苯乙烯承載的脫水試劑進(jìn)行1，2-二?；碌沫h(huán)化脫水作用。這些合成是固相合成。
WO 01/04116描述了合成用于治療和預(yù)防神經(jīng)元疾病的吡咯烷或哌啶衍生物的另一種方法。
JP 2001247569還描述了吡咯烷或哌啶衍生物的制備和它們用于預(yù)防和/或治療伴有神經(jīng)或神經(jīng)變性損害的疾病的用途。
本發(fā)明的目的是提供一種全新結(jié)構(gòu)類別的有效止痛物質(zhì)，該物質(zhì)還特別適合于治療抑郁癥和/或焦慮癥。
人們令人吃驚地發(fā)現(xiàn)通式I的取代的2-吡咯烷-2-基-[1，3，4]-噁二唑衍生物具有顯著的抗抑郁和鎮(zhèn)痛作用。
因此本發(fā)明涉及通式I的取代的2-吡咯烷-2-基-[1，3，4]-噁二唑衍生物。

其中 R1代表芳基或雜芳基， R2代表H，SO2R3或COR4；其中 R3和R4各自獨立地代表C1-10烷基，C3-10環(huán)烷基，(C1-6烷基)-C3-10環(huán)烷基，芳基，(C1-6烷基)-芳基，雜環(huán)基，具有3-10個碳原子的羧酸酯基團，二甲基酰胺或NR5R6，其中 R5和R6各自獨立地代表H或芳基。
優(yōu)選在按照式I的化合物中 R1代表芳基或雜芳基，其中 芳基代表未取代的苯基或被F，Cl，O-烷基或苯基取代的苯基和 雜芳基代表吡啶基或噻吩基， R2代表H，SO2R3或COR4，其中 R3和R4各自獨立地代表C1-10烷基，C3-10環(huán)烷基，(C1-6烷基)-C3-10環(huán)烷基，芳基，(C1-6烷基)-芳基，雜環(huán)基，具有3-10個碳原子的羧酸酯基團，二甲基酰胺或NR5R6，其中 C1-10烷基代表甲基，丙基，丁基，丁烯基，異丁基，戊基，戊-3-基，庚-3-基，庚-4-基，2，2-二甲丙基，CH2OCH3，CH2O(CH2)2OCH3，或CH(芐基)NSO2C6H4CH3， C3-10環(huán)烷基代表環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，金剛烷-1-基，2-苯基-環(huán)丙基或4，7，7-三甲基-2-氧雜-二環(huán)[2.2.1]庚-3-酮-1-基， (C1-6烷基)-C3-10環(huán)烷基代表CH2-環(huán)戊基，(CH2)2-環(huán)戊基或7，7-二甲基-1-甲基-二環(huán)[2.2.1]庚-2-酮， 芳基代表苯基，芐基或萘基，其是未取代的、被下列取代基單取代的或相同或不同多取代的苯基，NO2，C1-6烷基，其中碳原子鏈被一個或多個雜原子N、O或S、優(yōu)選O所任選間隔，O-烷基，CO2-烷基，C(＝O)C1-6烷基，CH2OC(＝O)C6H5，F(xiàn)，Cl，Br，N(CH3)2，OCF3，CF3，SCHF2，SCF3或(C＝O)CH3， (C1-6烷基)-芳基代表3，4-二甲氧基苯基-CH2，4-氯苯基-CH2，苯基-CH＝CH，芐基-OCH2，苯基-(CH2)2，2-溴苯基-CH2，1-苯基-丙基，2-氯苯基-CH＝CH，3-三氟甲基-苯基-CH＝CH，苯氧基-CH2，苯氧基-(CH2)3或苯氧基CH(CH3)， 雜環(huán)基代表吡啶基，異噁唑，噻吩基，呋喃基，三唑，苯并噁二唑，噻二唑，吡唑或異喹啉，其是未取代的、被下列取代基單取代的或相同或不同多取代的Cl，C1-6烷基，苯基，其中苯基也可是未取代的或由下列取代基單取代的或相同或不同多取代的Cl或C1-6烷基，CF3，C(＝O)CF3或SCH3， 具有3-10個碳原子的羧酸酯基團代表 CH3OC(＝O)CH2 CH3OC(＝O)(CH2)3 CH3CH2OC(＝O)CH2 CH3CH2OC(＝O)(CH2)2 CH3C(＝O)OCH2 CH3C(＝O)OC(CH3)2或 CH3C(＝O)OCH(C6H5) 和 R5和R6各自獨立地代表H或芳基，其中 芳基代表芐基或苯基，其是分別被F、Cl、O-烷基、CN、CF3或OCF3單取代的或由這些相同的或不同的取代基多取代的。
特別優(yōu)選式I的化合物，其中 R1代表苯基，聯(lián)苯基-4-基，3-甲氧基苯基，4-氯苯基，2-氟苯基，吡啶-3-基，吡啶-4-基或噻吩-2-基， R2代表H，SO2R3或COR4，其中 R3和R4各自獨立地代表CH3CH2OCO(CH2)2-，2，4-二甲氧基-苯基，2-氯-吡啶-3-基，2-氯-吡啶-4-基，7，7-二甲基-1-甲基-二環(huán)[2.2.1]庚-2-酮，3-二甲基-氨基-苯基，3，4-二甲氧基-苯基，2，5-二甲氧基-苯基，4-氯-苯基，-CH(芐基)NSO2C6H4CH3，4，5-二氯-噻吩-2-基，2，4，6-三甲基苯基，4-氯-苯氧基甲基；C6H5CH＝CH-，5-甲基-2-苯基-2H-[1，2，3]三唑-4-基，2，4-二氟苯基，2，6-二氟苯基，4-溴-苯基，4-乙氧基-苯基，4-三氟甲氧基-苯基，2，5-二三氟甲基-苯基，1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-基，3-甲氧基-苯基，2-甲基-6-三氟甲基-吡啶-3-基，4-三氟甲基硫烷基-苯基，2，2，2-三氟-1-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基-乙酮或NR5R6，其中R5和R6各自獨立地代表H或3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，4-乙氧苯基，2，5-二甲氧基-苯基，2，5-二氯苯基，2，5-二氟苯基，4-氟芐基，4-氯-3-三氟甲基-苯基，4-三氟甲氧基-苯基或3-氰基苯基。
特別優(yōu)選的是下列取代的2-吡咯烷-2-基-[1，3，4]噁二唑衍生物 4-氧代-4-[2-(5-吡啶-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-丁酸乙酯 (2，4-二甲氧基-苯基)-[2-(5-吡啶-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮 (2-氯-吡啶-3-基)-[2-(5-吡啶-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮 7，7-二甲基-1-[2-(5-吡啶-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-磺酰基甲基]-二環(huán)[2.2.1]庚-2-酮 (3-二甲基氨基-苯基)-[2-(5-吡啶-3-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮 2-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-[2-(5-吡啶-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-乙酮 [2-(5-聯(lián)苯基-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-(4-氯-苯基)-甲酮 N-{1-芐基-2-氧代-2-[2-(5-吡啶-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-4-甲基-芐基磺酰胺 4-{5-[1-(4，5-二氯-噻吩-2-磺?；?-吡咯烷-2-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-吡啶 3-{5-[1-(2，5-二甲氧基-芐基磺?；?-吡咯烷-2-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-吡啶 2-(2-氟-苯基)-5-[1-(2，4，6-三甲基-芐基磺?；?-吡咯烷-2-基]-[1，3，4]噁二唑 2-(4-氯-苯氧基)-1-[2-(5-吡啶-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-乙酮 3-苯基-1-[2-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-丙烯酮(propenone) (5-甲基-2-苯基-2H-[1，2，3]三唑-4-基)-[2-(5-吡啶-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮 3-{5-[1-(2，4-二氟-芐基磺酰基)-吡咯烷-2-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡啶 (4-溴-苯基)-[2-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮 (2-氯-吡啶-4-基)-{2-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮 (2，6-二氟-苯基)-[2-(5-吡啶-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮 (4-乙氧基-苯基)-[2-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮 3-{5-[1-(4-三氟甲氧基-芐基磺?；?-吡咯烷-2-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-吡啶 (2，5-二三氟甲基-苯基)-{2-[5-(4-氯-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮 (2，5-二三氟甲基-苯基)-[2-(5-噻吩-2-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮 (1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-基)-[2-(5-吡啶-3-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮 (2，3-二氟-苯基)-{2-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮 (2-甲基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-[2-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮 [2-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-(4-三氟甲基硫烷基-苯基)-甲酮 2，2，2-三氟-1-{7-[2-(5-吡啶-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-磺?；鵠-3，4-二氫-1 H-異喹啉-2-基}-乙酮 1-{2-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-3-環(huán)戊基-丙-1-酮 1-{2-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-戊-1-酮 按照本發(fā)明的術(shù)語“烷基”、“C1-10烷基”和“C1-6烷基”，包括具有1到10個(即1，2，3，4，5，6，7，8，9或10個)個(如在C1-10烷基的情況下)或1到6個(即1，2，3，4，5或6個)(如在C1-6烷基的情況下)碳原子的無環(huán)的飽和或不飽和烴基，其可以是支鏈或直鏈的，和未取代的、或單取代的或相同或不同多取代的，即C1-10、C1-6烷基(alkanyls)，C2-10、C2-6鏈烯基和C2-10、C2-6炔基。“鏈烯基”具有至少一個C-C雙鍵，“炔基”具有至少一個C-C三鍵。烷基優(yōu)選選自包括下列基團的組甲基，乙基，正丙基，2-丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，新戊基，正己基，2-己基，N-庚基，正辛基，N-壬基，N-癸基；乙烯基(乙烯基)，乙炔基，丙烯基(-CH2CH＝CH2，-CH＝CH-CH3，-C(＝CH2)-CH3)，丙炔基(-CH2-C≡CH，-C≡C-CH3)，丁烯基，丁炔基，戊烯基，戊炔基，己烯基，己炔基，辛烯基和辛炔基。按照本發(fā)明“烷基”還指原子團，其中碳原子鏈任選被一個或多個雜原子N、O或S間隔，優(yōu)選被0間隔。
按照本發(fā)明，“C3-10環(huán)烷基”(或“環(huán)烷基”)表示具有3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子的環(huán)狀的飽和或不飽和烴基，其中每一個基團可以是未取代的或單取代的或相同或不同多取代的，和任選苯并縮合的。還可以包括雙、三或多環(huán)環(huán)系。舉例來說，環(huán)烷基代表環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基和環(huán)辛基和代表金剛烷基和二環(huán)[ 2.2.1]庚基。
對本發(fā)明來說，術(shù)語“芳基”表示選自包括苯基、萘基、菲基、蒽基和聯(lián)苯基的基團，并且是未取代的或單取代的或相同或不同多取代的。芳基優(yōu)選未取代的或單取代的或相同或不同多取代的苯基、1-萘基或2-萘基。
術(shù)語“雜環(huán)基”代表單環(huán)或多環(huán)的有機基團，其中至少一個環(huán)含有1個雜原子或2、3、4或5個相同或不同的雜原子，其選自N、O和S，該基團是飽和或不飽和的，和未取代的、或單取代的、或相同或不同多取代的。按照本發(fā)明雜環(huán)基基團的例子是具有1個雜原子或2、3、4或5個相同或不同雜原子的單環(huán)五、六或七元有機基團，其中雜原子是氮、氧和/或硫，和其苯并縮合類似物。
“雜芳基”基團形成了雜環(huán)基的下位基團，是其中至少一個環(huán)中含有雜原子(s)的雜環(huán)，是雜芳香的，每個雜芳基可以是未取代的、或單取代的或相同或不同多取代的。按照本發(fā)明雜環(huán)基的例子是吡咯烷基，哌啶基和嗎啉基。
雜芳基的例子是吡咯基，呋喃基，噻吩基，噻二唑基，三唑基，異噁唑基，異喹啉，吡唑基，咪唑基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吡啶基和噁二唑基和其苯并縮合類似物(例如苯并噁二唑基)。全部這些基團分別可以是未取代的或取代的。
用于本發(fā)明的術(shù)語“(C1-6烷基)-C3-10環(huán)烷基”和“(C1-6烷基)-芳基”是指環(huán)烷基或芳基是通過C1-6烷基連接到被其取代的化合物上的。
按照本發(fā)明與“烷基”、“烷烴基”、“鏈烯基”、“炔基”和“環(huán)烷基”有關(guān)的術(shù)語“取代的”表示-個或多個氫原子被下列基團單一或多重取代例如F，Cl，Br，I，-CN，NH2，NH-烷基，NH-芳基，NH-烷基-芳基，NH-雜環(huán)基，N(烷基)2，N(烷基-芳基)2，N-烷基-N-芳基，NO2，OH，酮基基團，O-烷基，O-芳基，O-烷基-芳基，C(＝O)C1-6烷基，C(＝O)芳基，C(＝O)C1-6烷基-芳基，C(＝O)-雜環(huán)基，CO2H，CO2-烷基，CO2-烷基-芳基，C(＝O)NH2，C(＝O)NH-烷基，C(＝O)NH-芳基，C(＝O)NH-雜環(huán)基，C(＝O)N(烷基)2，C(＝O)N(烷基-芳基)2，環(huán)烷基，芳基或雜環(huán)基，多重取代或者在不同的原子或者在相同的原子上進(jìn)行，例如雙重或三重取代。多重取代可以用相同的取代基或者不同的取代基來進(jìn)行。還可以用磺酰胺進(jìn)行取代。
按照本發(fā)明，對于“芳基”、“雜環(huán)基”和“雜芳基”，“取代的”是指用適宜的取代基單一或者多重取代，例如雙重、三重或者四重取代環(huán)系中的一個或多個氫原子。如果這些與“芳基”、“雜環(huán)基”或“雜芳基”有關(guān)的合適的取代基的含義在說明書的其它地方或在權(quán)利要求書中沒有給出定義，則合適的取代基是F，Cl，Br，I，-CN，NH2，NH-烷基，NH-芳基，NH-烷基-芳基，NH-雜環(huán)基，N(烷基)2，N(烷基-芳基)2，NO2，SH，S-烷基，OH，O-烷基，O-環(huán)烷基，O-芳基，O-烷基-芳基，O-雜環(huán)基，CHO，C(＝O)C1-6烷基，C(＝O)CF3，C(＝O)芳基，C(＝O)-C1-6烷基-芳基，CO2H，CO2-烷基，-烷基-CO2-芳基，C(＝O)NH2，C(＝O)NH-烷基，C(＝O)NH-芳基，C(＝O)NH-雜環(huán)基，C(＝O)N(烷基)2，SO2NH2，SO3H，CF3，CHF2，CH2F，OCF3，OCHF2，OCH2F，SCF3，SCHF2，烷基，環(huán)烷基，芳基和/或雜環(huán)基；在一個原子上或任選在不同的原子上(其中取代基本身也可以任選被取代)。多重取代在這里可以用相同的取代基或者不同的取代基來進(jìn)行。對于芳基和雜環(huán)基特別優(yōu)選的取代基是C1-6烷基，F(xiàn)，Cl，Br，I，CF3，O-烷基，OCF3，苯基，CN和/或NO2。
用于本發(fā)明的“苯并縮合”是指將苯環(huán)縮合到不同的環(huán)上。
本發(fā)明還涉及一種制備通式I的取代的2-吡咯烷-2-基-[1，3，4]-噁二唑衍生物的方法。按照本發(fā)明的物質(zhì)是用下列合成模式來制備的
為了制備按照本發(fā)明的取代的2-吡咯烷-2-基-[1，3，4]-噁二唑衍生物，將Boc-脯氨酸與氯甲酸乙酯和肼在合適的溶劑，例如THF(四氫呋喃)中反應(yīng)。產(chǎn)物酰肼在合適的溶劑，例如THF中與?；确磻?yīng)，形成二?；ｋ隆榱耸弓h(huán)閉合，將酸和脫水試劑，例如P2O5、CH3SO3H、吡啶和/或SOCl2加入到二?；ｋ轮小?br> 閉環(huán)反應(yīng)后，去除保護基，將產(chǎn)物與?；然虍惽杷狨シ磻?yīng)，得到按照本發(fā)明的通式I的化合物。
按照本發(fā)明的通式I的取代的2-吡咯烷-2-基-[1，3，4]-噁二唑衍生物在毒理學(xué)上是安全的，為此其在藥物組合物中作為藥物活性組分是合適的。
本發(fā)明為此還涉及含有至少一種按照本發(fā)明的通式I的取代的2-吡咯烷-2-基-[1，3，4]-噁二唑衍生物和任選生理學(xué)可接受的助劑的藥物組合物。
優(yōu)選按照本發(fā)明的藥物組合物適合于抗疼痛和適合于治療或預(yù)防抑郁癥，尿失禁，腹瀉，瘙癢，灑精、毒品和/或藥品依賴癥，惡心和嘔吐，適合于焦慮癥，提高警覺和/或增加性欲。
本發(fā)明還涉及至少一種通式I的取代的2-吡咯烷-2-基-[1，3，4]-噁二唑衍生物在制備用于抗疼痛和用于治療或預(yù)防抑郁癥，尿失禁，腹瀉，瘙癢，灑精、毒品與/或藥品依賴癥，惡心和嘔吐，用于焦慮癥，提高警覺和/或增加性欲的藥物組合物中的用途。
本發(fā)明還涉及一種用于治療抑郁癥的方法，其中使用了按照本發(fā)明的化合物。
按照本發(fā)明的藥物組合物可以以液體、半固體或固體藥物形式存在，例如以注射液、滴、汁液、糖漿、噴霧劑、懸浮液、片劑、貼片、膠囊、硬膏劑、栓劑、油膏、乳膏劑、洗劑、凝膠劑、乳劑、氣霧劑的形式，或以多顆粒的形式，例如以丸劑或粒劑的形式，并還可以照此形式給藥。
除含有至少一種按照本發(fā)明的通式I的取代的2-吡咯烷-2-基-[1，3，4]-噁二唑衍生物之外，按照本發(fā)明的藥物組合物通常進(jìn)一步地含有優(yōu)選選自下列的生理學(xué)可接受的藥物助劑賦形劑，填料，溶劑，稀釋劑，表面活性劑，著色劑，防腐劑，爆破劑，潤滑劑，調(diào)味劑和粘合劑。
生理學(xué)可接受的助劑和其用量的選擇取決于藥物組合物是否以下列方式給藥口服，皮下，胃腸外，靜脈內(nèi)，腹膜內(nèi)，皮內(nèi)，肌肉內(nèi)，鼻內(nèi)，向頰，直腸或局部給藥，例如對于皮膚、粘膜或眼的感染。
以片劑，糖衣丸，膠囊，粒劑，丸劑，滴劑，汁液和糖漿形式的制劑適合于口服；液劑，懸浮液，易于加水還原的干燥制劑和噴霧劑適合于以腸胃外、局部和吸入的方式給藥。以沉積物、溶解的形式或硬膏劑的形式，任選添加了促進(jìn)皮膚滲透的試劑的按照本發(fā)明的通式I的化合物是合適的經(jīng)皮給藥制劑。口服或經(jīng)皮的合適的制劑形式還可以延遲釋放按照本發(fā)明的通式I的化合物。
按照本發(fā)明的藥物組合物是用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)手段、裝置、方法和工藝制備的，如例如在A.R.Gennaro(ed.)，Remington’sPharmaceutica1 Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.(1985)，尤其在第8部分，第76-93章中所述。在這里包括文獻(xiàn)的相應(yīng)描述作為參考，并構(gòu)成公開的一部分。
按照本發(fā)明的通式I的相應(yīng)化合物對患者的給藥量是可以改變的，并取決于，例如，患者的重量或年齡和給藥方法、適應(yīng)癥和疾病的嚴(yán)重度。通常使用0.005-500毫克/千克、優(yōu)選0.05-5毫克/千克患者體重的至少一種按照本發(fā)明的通式I的取代的2-吡咯烷-2-基-[1，3，4] -噁二唑衍生物。
盡管按照本發(fā)明的化合物歸入到了申請JP 2001247569的廣泛通式中，但在該申請中并沒有明確這些化合物，它們不屬于其中的優(yōu)選化合物范圍。其中所描述的化合物適于延長神經(jīng)延展度，因此適合于治療和/或預(yù)防以下疾病，比如糖尿病性神經(jīng)病癥，神經(jīng)病，隔斷神經(jīng)，神經(jīng)破壞性疾病，比如ALS或多發(fā)性腦硬化，阿爾茨海默氏病，Parkinson’s疾病，慢性舞蹈病或脊柱帶損傷。
相反，用于有效止痛的按照本發(fā)明的化合物具有明顯的抗壓抑作用。
實施例實施例編號按照本發(fā)明的化合物14-{5-[1-(4-硝基-芐基磺?；?-吡咯烷-2-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-吡啶23-氧代-3-[2-(5-吡啶-3-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-丙酸乙酯34-{5-1-(2，4，6-三甲基-芐基磺?；?-吡咯烷-2-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-吡啶44-氧代-4-[2-(5-吡啶-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-丁酸乙酯5(2，4-二甲氧基-苯基)-[2-(5-吡啶-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]甲酮6(2-氯-吡啶-3-基)-[2-(5-吡啶-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)吡咯烷-1-基]-甲酮77，7-二甲基-1-[2-(5-吡啶-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-磺?；谆鵠-二環(huán)[2.2.1]庚-2-酮81-[2-(5-吡啶基-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-丁-1-酮9[2-(5-聯(lián)苯基-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-(4-甲氧基-苯基)-甲酮102-[1-(3-氯-4-氟-芐基磺?；?-吡咯烷-2-基]-5-噻吩-2-基-[1，3，4]噁二唑113-(2，6-二氯-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-[2-(5-吡啶-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮12(3-二甲基氨基-苯基)-[2-(5-吡啶-3-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮132-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-[2-(5-吡啶-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-乙酮14[2-(5-聯(lián)苯基-4-基-[1，3，4 ]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-(4-氯-苯基)-甲酮154-{5-[1-(4-氯-芐基磺?；?-吡咯烷-2-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-吡啶164-{5-[1-(4-甲氧基-芐基磺酰基)-吡咯烷-2-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-吡啶17異噁唑-5-基-[2-(5-吡啶-3-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮184-{5-[1-(丁烷-1-磺?；?-吡咯烷-2-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-吡啶192-(2-甲氧基-乙氧基)-1-{2-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-乙酮20環(huán)丁基-[2-(5-吡啶-3-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮21N-{1-芐基-2-氧代-2-[2-(5-吡啶-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-乙基)-4-甲基-芐基磺酰胺224-{5-[1-(4，5-二氯-噻吩-2-磺?；?-吡咯烷-2-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-吡啶231-[2-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-乙酮241-{2-[5-(2-氟-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-乙酮25(2-氯-吡啶-4-基)-[2-(5-吡啶-3-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮26[2-(5-吡啶-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-甲酮27(4-溴-苯基)-{2-[5-(4-氯-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮285-{2-[5-(2-氟-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-5-氧代-戊酸甲酯29[2-(5-聯(lián)苯基-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-[3-(2-氯-苯基-5-甲基-異噁唑-4-基]-甲酮303-{5-[1-(2，5-二甲氧基-芐基磺?；?-吡咯烷-2-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-吡啶31(2-甲基硫烷基-吡啶-3-基)-[2-(5-吡啶-3-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮322-苯基-1-[2-(5-吡啶-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-乙酮333-氧代-3-[2-(5-噻吩-2-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-丙酸乙酯34(3-二甲基氨基-苯基)-{2-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮35乙酸2-氧代-2-[2-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-乙酯36(4-乙氧基-苯基)-[2-(5-吡啶-3-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮372-(2，5-二甲氧基-苯基)-1-[2-(5-吡啶-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-乙酮383-氧代-3-[2-(5-噻吩-2-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-丙酸甲酯39(2-乙氧基-苯基)-[2-(5-吡啶-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮403-[5-(1-甲苯磺?；?吡咯烷-2-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡啶412-(5-吡啶-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-磺酸二甲基酰胺424，7，7-三甲基-1-[2-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-2-氧雜-二環(huán)[2.2.1]庚-3-酮43{2-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲酮44[2-(5-吡啶-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-噻吩-2-基-甲酮45[2-(5-吡啶-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基-吡咯烷-1-基]-鄰甲苯基-甲酮461-{2-[5-(4-氯-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-乙酮475-{2-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-基)-5-氧代-戊酸甲酯483-{2-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-3-氧代-丙酸甲酯49聯(lián)苯基-4-基-[2-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮50(2-氯-苯基)-[2-(5-吡啶-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮51(2-氯-吡啶-3-基)-[2-(5-噻吩-2-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮521-[2-(5-噻吩-2-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-丁-1-酮53乙酸1，1-二甲基-2-氧代-2-[2-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-乙酯54[2-(5-吡啶-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-對-甲苯基-甲酮55(2，3-二甲基-苯基)-[2-(5-吡啶-3-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮562-環(huán)戊基-1-[2-(5-吡啶-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-乙酮573-{5-[1-(3-氯-芐基磺酰基)-吡咯烷-2-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-吡啶581-{2-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-戊-1-酮591-{2-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-4，7，7-三甲基-2-氧雜-二環(huán)[2.2.1]庚-3-酮60金剛烷-1-基-[2-(5-吡啶-3-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮612-(2-氟-苯基)-5-[1-(2，4，6-三甲基-芐基磺?；?吡咯烷-2-基]-[1，3，4]噁二唑62[2-(5-吡啶-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-(2-三氟甲基-苯基)-甲酮632-[1-(3，4-二甲氧基-芐基磺酰基)吡咯烷-2-基]-5-(2-氟-苯基)-[1，3，4]噁二唑64乙酸2-氧代-1-苯基-2-[2-(5-吡啶-3-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-乙酯65呋喃-2-基-{2-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]吡咯烷-1-基}-甲酮66(4-溴-苯基)-[2-(5-吡啶-3-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)吡咯烷-1-基]-甲酮672-(4-氯-苯氧基)-1-[2-(5-吡啶-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-乙酮684-[5-(1-芐基磺?；?吡咯烷-2-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]吡啶69呋喃-2-基-[2-(5-噻吩-2-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮701-{2-[5-(2-氟-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-戊-4-烯-1-酮713-{5-[1-(2-氯-芐基磺酰基)-吡咯烷-2-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-吡啶724-{5-[1-(5-氯-噻吩-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-吡啶73[3-(2-氯-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-[2-(5-吡啶-3-基[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮74(5-甲基-異噁唑-3-基)-[2-(5-吡啶-3-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)吡咯烷-1-基]-甲酮75{2-[5-(2-氟-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-五氟苯基-甲酮764-氧代-4-[2-(5-噻吩-2-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-丁酸乙酯772-(3-甲氧基-苯基)-5-[1-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基-芐基磺?；?-吡咯烷-2-基]-[1，3，4]噁二唑784-{5-[1-(2，3，5，6-四甲基-芐基磺?；?-吡咯烷-2-基][1，3，4]噁二唑-2-基}-吡啶791-[2-(5-吡啶-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-己-1-酮80環(huán)戊基-[2-(5-吡啶-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮81(3-氯-2-氟-苯基)-{2-[5-(2-氟-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮822-[1-(4-氯-2，5-二甲氧基-芐基磺?；?-吡咯烷-2-基]-5-(4-氯-苯基)-[1，3，4]噁二唑83(4-氯-苯基)-[2-(5-吡啶-3-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮843-苯基-1-[2-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-丙烯酮85(5-甲基-2-苯基-[1，2，3]三唑-4-基)-[2-(5-吡啶-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮863-{5-[1-(2，4-二氟-芐基磺?；?-吡咯烷-2-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-吡啶872-芐氧基1-{2-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-乙酮88(6-氯-吡啶-3-基)-[2-(5-噻吩-2-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮893，3-二甲基-1-[2-(5-噻吩-2-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-丁-1-酮90(2-乙氧基-苯基)-{2-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-基)-甲酮91(4-乙基-苯基)-[2-(5-吡啶-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮92(4-溴-苯基)-{2-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-基)-甲酮93(5-甲基-異噁唑-3-基)-[2-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮94(2-氯-吡啶-4-基)-{2-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮95{2-[5-(2-氟-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-基)-(4-硝基-苯基)-甲酮961-{2-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-3-苯基-丙-1-酮97(3-氯-噻吩-2-基)-{2-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮982-(2-氟-苯基)-5-[1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-[1，3，4]噁二唑994-{5-[1-(4-丁氧基-芐基磺酰基)-吡咯烷-2-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡啶100環(huán)丙基-[2-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮101(2，6-二氟-苯基)-[2-(5-吡啶-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮102(2，5-二甲基-呋喃-3-基-[2-(5-吡啶-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮1032-[2-(5-吡啶-3-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-磺?；鵠-苯甲酸甲酯1042-乙基-1-[2-(5-噻吩-2-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-丁-1-酮105(3-二氟甲基硫烷基-苯基)-[2-(5-吡啶-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲烷106苯并[1，2，5]噁二唑-5-基-{2-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-基)-甲酮1073-{5-[1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-吡啶1084-{5-[1-(3-三氟甲基-芐基磺酰基)-吡咯烷-2-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-吡啶109(4-乙氧基-苯基)-[2-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮1102-(2-溴-苯基)-1-[2-(5-吡啶-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-乙酮111[2-(5-吡啶-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-(4-三氟甲基-苯基)-甲酮1122-噻吩-2-基-5-[1-(2，4，6-三甲基-芐基磺?；?-吡咯烷-2-基]-[1，3，4]噁二唑1131-{4-[2-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-磺?；鵠-苯基)-乙酮114呋喃-2-基-[2-(5-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮115(3，5-二氟-苯基)-[2-(5-吡啶-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮116[2-(5-聯(lián)苯基-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-(4-硝基-苯基)-甲酮117(4-氟-苯基)-{2-[5-(2-氟-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮118{2-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-(4-丙基-苯基)-甲酮119(3，4-二氟-苯基)-[2-(5-吡啶-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮120(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-[2-(5-吡啶-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮1212-苯基-1-[2-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-乙酮122[2-(5-吡啶-3-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-(3-三氟甲氧基-苯基)-甲酮123(4-氟-苯基)-{2-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮124(4-丙基-苯基)-[2-(5-吡啶-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮1252-苯基-1-[2-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-丁-1-酮126[2-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲酮127(3-硝基-苯基)-[2-(5-吡啶-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮1282-乙基-1-{2-[5-(2-氟-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-丁酮129(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-[2-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮1301-(2-[5-(2-氟-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-丙基-戊-1-酮131{2-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-苯基-2H-[1，2，3]三唑-4-基)-甲酮132[2-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-(2-三氟甲基-苯基)-甲酮1332-(3-甲氧基-苯基)-1-[2-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-乙酮1343-{5-[1-(4-三氟甲氧基-芐基磺?；?-吡咯烷-2-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-吡啶135{2-[5-(4-氯-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-呋喃-2-基-甲酮136{2-[5-(2-氟-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-呋喃-2-基-甲酮137(4-甲基-3-硝基-苯基)-[2-(5-吡啶-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮138(4-甲氧基-苯基)-[2-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮139(2-氯-吡啶-4-基)-{2-[5-(2-氟-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮140(3-溴-苯基)-[2-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮1412-丙基-1-[2-(5-吡啶-3-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-戊-1-酮1422-(4-氯-苯基)-5-{1-[4-(1，1-二甲基-丙基)-芐基磺?；鵠-吡咯烷-2-基-[1，3，4]噁二唑143(3-氯-苯基)-[2-(5-吡啶-3-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮144(3-氯-4-氟-苯基)-[2-(5-吡啶-3-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮145(2，6-二氟-3-甲基-苯基)-[2-(5-吡啶-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮146(3-氟-4-甲基-苯基)-{2-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮147{2-[5-(2-氟-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-基)-甲酮1482-噻吩-2-基-5-[1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-1-基]-[1，3，4]噁二唑149{2-[5-(4-氯-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-(3，4-二甲氧基-苯基)-甲酮150{2-[5-(4-氯-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-(4-乙基-苯基)-甲酮151(4-叔丁基-苯基)-[2-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮152萘-1-基-[2-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮1531-[2-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-基)-戊-4-烯-1-酮154{2-[5-(2-氟-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-(4-丙基-苯基)-甲酮1551-{2-[5-(2-氟-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-3-苯基-丙烯酮1561-{2-[5-(4-氯-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-3，3-二甲基-丁-1-酮1572-[1-(4-氯-芐基磺?；?-吡咯烷-2-基]-5-(4-氯-苯基)-[1，3，4]噁二唑158金剛烷-1-基-[2-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮159{2-[5-(2-氟-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-鄰甲苯基-甲酮160苯并[1，2，5]噁二唑-5-基-[2-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮161(4-硝基-苯基)-[2-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮1623-(2-氯-苯基)-1-{2-[5-(2-氟-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1基}-丙烯酮1634-{5-[1-(4-乙基-芐基磺?；?-吡咯烷-2-基][1，3，4]噁二唑-2-基}-吡啶164(2，5-二三氟甲基-苯基)-{2-[5-(4-氯-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮165(2，5-二三氟甲基-苯基)-[2-(5-噻吩-2-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮166(1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-基)-[2-(5-吡啶-3-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮1671-[2-(5-吡啶-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙烯酮168(2-甲基硫烷基-吡啶-3-基)-[2-(5-噻吩-2-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮169(2，5-二甲基-呋喃-3-基)-{2-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮170{2-[5-(4-氯-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-甲酮171(3-氯-苯基)-[2-(5-噻吩-2-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮172(4-氯-苯基)-[2-(5-噻吩-2-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮173(2，3-二氟-苯基)-{2-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮174(2-甲基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-[2-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮1751-{2-[5-(4-氯-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-乙基-丁-1-酮1761-{2-[5-(4-氯-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-戊-4-烯-1-酮177[2-(5-聯(lián)苯基-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-五氟苯基-甲酮178(3-氟-4-三氟甲基-苯基-[2-(5-噻吩-2-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮1791-{2-[5-(2-氟-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-4-苯氧基-丁-1-酮180[1-(4-氯-苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基]-{2-[5-(2-氟-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-基)-甲酮181[2-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-(4-三氟甲基硫烷基-苯基)-甲酮1822，2，2-三氟-1-{7-[2-(5-吡啶-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-磺?；鵠-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酮1831-[2-(5-聯(lián)苯基-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-乙酮184(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-[2-(5-吡啶-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮185(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-[2-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮1861-{2-[5-(4-氯-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-苯氧基乙酮187(2，3-二氟-4-甲基-苯基)-{2-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮1882-[2-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-磺?；鵠-苯甲酸甲酯1892-聯(lián)苯基-4-基-5-{1-[4-(1，1-二甲基-丙基)-芐基磺?；鵠-吡咯烷-2-基}-[1，3，4]噁二唑1903-環(huán)戊基-1-[2-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-丙-1-酮1913，3-二甲基-1-[2-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-丁-1-酮192(2-氯-4-硝基-苯基)-[2-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮1931-[2-(5-聯(lián)苯基-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙酮1941-(2-[5-(4-氯-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-乙基-己-1-酮1951-[2-(5-聯(lián)苯基-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-2-苯基-丁-1-酮196(2，3-二甲基-苯基)-{2-[5-(2-氟-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-基)-甲酮197(2，5-二三氟甲基-苯基)-[2-(5-吡啶-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮1982-(4-氯-苯氧基)-1-[2-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基-乙酮199(2-乙氧基-苯基)-[2-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮200(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-[2-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮201(4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-基)-[2-(5-噻吩-2-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮202[2-(5-聯(lián)苯基-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-(3，4-二氯-苯基)-甲酮203(4-丙基-苯基)-[2-(5-噻吩-2-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮204(3，4-二氟-苯基)-[2-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮205(3-氯-2-氟-苯基)-[2-(5-噻吩-2-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮206(2-氯-苯基)-[2-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮207[2-(5-聯(lián)苯基-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-間甲苯基-甲酮2081-{2-[5-(4-氯-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-丁-1-酮209{2-[5-(4-氯-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-吡啶-2-基-甲酮210[2-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-(4-三氟甲基-苯基)-甲酮2112-聯(lián)苯基-4-基-5-[1-(4-氯-芐基磺?；?-吡咯烷-2-基]-[1，3，4]噁二唑2121-[2-(5-聯(lián)苯基-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-2-苯氧基乙酮2132-苯基-5-[1-(甲苯-4-磺?；?-吡咯烷-2-基]-[1，3，4]噁二唑214[2-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-(3-三氟甲氧基-苯基)-甲酮215[2-(5-聯(lián)苯基-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-(4-丙基-苯基)-甲酮216苯甲酸2-[2-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-芐基酯217{2-[5-(4-氯-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-(4-硝基-苯基)-甲酮2182-苯氧基1-[2-(5-噻吩-2-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-丙-1-酮2192-(4-氯-苯基)-1-[2-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-乙酮220[2-(5-聯(lián)苯基-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-甲酮221(2，3-二氟-苯基)-[2-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮2222-聯(lián)苯基-4-基-5-[1-(3-氯-4-氟-芐基磺?；?-吡咯烷-2-基]-[1，3，4]噁二唑223(3，4-二氟-苯基)-[2-(5-噻吩-2-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮2241-[2-(5-聯(lián)苯基-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-2-丙基-戊-1-酮225(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-[2-(5-吡啶-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮226(6-氯-2-氟-3-甲基-苯基)-{2-[5-(4-氯-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮227(2-苯基-環(huán)丙基)-[2-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮228(4-溴-3-甲基-苯基)-[2-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮229[2-(5-聯(lián)苯基-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-(2，3-二甲基-苯基)-甲酮230[2-(5-聯(lián)苯基-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-(3-氯-苯基)-甲酮231[2-(5-聯(lián)苯基-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-(2，3-二氟-4-甲基-苯基)-甲酮232(2-氯-6-氟-苯基)-{2-[5-(4-氯-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮233[2-(5-聯(lián)苯基-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-甲酮234{2-[5-(4-氯-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-(2，3-二氯-苯基)-甲酮2352-(5-吡啶-3-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸(4-乙氧基-苯基)-酰胺2362-(5-吡啶-3-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸(2，5-二氯-苯基)-酰胺2372-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸4-氟-芐基酰胺2382-[5-(2-氟-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸(2，5-二甲氧基-苯基)-酰胺2392-(5-聯(lián)苯基-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸(2，5-二甲氧基-苯基)-酰胺2402-(5-聯(lián)苯基-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸(2，5-二氟-苯基)-酰胺2412-(5-聯(lián)苯基-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸(3-氰基-苯基)-酰胺2422-(5-聯(lián)苯基-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸(3-氰基-苯基)-酰胺2432-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸(3-氰基-苯基)-酰胺2442-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰胺2452-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸(4-甲氧基-苯基)-酰胺2462-(5-聯(lián)苯基-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺2471-{2-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-3-環(huán)戊基-丙-1-酮2481-{2-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-戊-1-酮 按照本發(fā)明的化合物是通過上述所描述的步驟來制備的，可參考下列兩個實施例詳細(xì)地說明 實施例247 1-{2-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-3-環(huán)戊基-丙-1-酮 第一步
在5分鐘之內(nèi)將在20毫升干燥THF中的氯甲酸乙酯(10.33毫升)溶液滴加到冷卻到-15℃的在250毫升干燥THF中的Boc-(L)-脯氨酸(23.27克)和15.07毫升三乙胺的攪拌溶液中。將混合物在-15℃下進(jìn)一步的攪拌30分鐘。將冷的反應(yīng)混合物過濾，濾液蒸發(fā)至約125ml的體積，然后在15分鐘之內(nèi)將其滴加到在150ml干燥THF中的肼一水合物(10.5ml)的攪拌并冷卻(0℃)的溶液中。在0℃下將反應(yīng)混合物進(jìn)一步的攪拌15分鐘，而后在室溫下進(jìn)一步的攪拌2h。由在燒瓶的底部的乳白色油中傾析出溶液并將其蒸干。粗產(chǎn)品可不經(jīng)進(jìn)一步提純而使用。產(chǎn)率25.63g。
第二步
在5分鐘之內(nèi)將在10ml干燥THF中的11.42ml 3-氯代苯甲酰氯滴加到在180ml干燥THF中的冷卻到-15℃的酰肼b(18.6g)和三乙胺(13ml)的攪拌溶液中。將混合物在-15℃下進(jìn)一步攪拌20分鐘，在0℃下60分鐘，然后在室溫下2h。將反應(yīng)混合物過濾并將濾液蒸干。將褐色、油狀粗產(chǎn)品用硅膠色譜(DCM，3.75％甲醇)純化。產(chǎn)率18.67g。
第三步
在氮氣氛圍下在無水乙醚中進(jìn)行環(huán)閉合反應(yīng)。將6.3g SOCl2滴加到在干燥乙醚中的冷卻至0℃的酰肼c(15g)和8.4g吡啶的溶液中。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌2小時。將產(chǎn)物鹽濾出，并將濾液在0℃下蒸發(fā)。將殘余物溶于500ml甲苯中，并在氮氣氛圍和回流下加熱。2h之后，將溶液蒸干并用硅膠色譜(乙醚)純化。產(chǎn)率13g。
第4步
將13克噁二唑衍生物d溶于25ml DCM中。在加入5ml三氟乙酸(Tfa)之后，在氮氣氛圍下攪拌混合物6天。在進(jìn)一步的加入10ml三氟乙酸之后，將反應(yīng)混合物進(jìn)一步的攪拌6h，然后蒸干。加入100ml飽和NaHCO3水溶液和100ml DCM，將水相用DCM進(jìn)一步提取兩次。將合并的有機相用Na2SO4干燥，并蒸干。粗產(chǎn)品可不經(jīng)進(jìn)一步提純而使用。產(chǎn)率10g。
第5步
將804毫克噁二唑衍生物e溶于9ml DCM中。在-20℃下，加入在1mlDCM中的326mg三乙胺和517mg 3-環(huán)戊基丙酰氯。將反應(yīng)混合物在-20℃下攪拌2小時，然后蒸干。將產(chǎn)物用柱色譜純化(硅膠，乙酸乙酯/庚烷1∶2，然后堿性Allox，乙酸乙酯/庚烷1∶2)。產(chǎn)率170mg。
實施例248 1-{2-[5-3-氯-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-基)-戊-1-酮 步驟1-4對應(yīng)于實施例247的步驟1-4。
第5步
將1.3克噁二唑衍生物e溶于9ml DCM中。在-20℃下，加入在1mlDCM中的1g三乙胺和620mg 3-戊酰氯。將反應(yīng)混合物在-20℃下攪拌2小時，然后蒸干。將產(chǎn)物用柱色譜純化(硅膠，乙酸乙酯/庚烷1∶2，然后堿性Allox，乙酸乙酯/庚烷1∶2)。產(chǎn)率181毫克。
藥理學(xué)試驗 血清素再攝取抑制試驗(5HT-攝取抑制) 為了能夠進(jìn)行這些體外研究，由大鼠的腦部位新分離出突觸體。將稱之為“P2”的部分用于每個實例。按照Gray and Whittaker的規(guī)則(E.G.Gray and V.P.Whittaker(1962)J.Anat.76，79-88)制備此物質(zhì)。這些泡狀顆粒是從用于5HT攝取的雄性大鼠的腦的髓質(zhì)+腦橋部位分離出來的。
本方法的詳細(xì)說明可以在文獻(xiàn)中(M.Ch.Frink，H.-H.Hennies，W.Englberger，M.Haurand和B.Wilffert(1996)Arzneim.-Forsch./Drug Res.46(III)，11，1029-1036)找到。
通過舉例的方式測定了下列化合物的5HT-攝取抑制作用 表1按照實施例編號的化合物5HT攝取抑制％472581684764125413671469215322603060615067508461856186739258945010154109541345516480165761667817362174611816218252 通過試驗小鼠扭動來進(jìn)行止痛效果的研究 止痛效果的研究是通過苯基醌誘發(fā)的小鼠扭動來進(jìn)行的(由I.C.Hendershot和J.Forsaith(1959)，J.Pharmacol.Exp.Ther.125，237-240改進(jìn))。對此用途使用重量為25-30g的雄性NMRI小鼠。在將試驗用的化合物通過靜脈內(nèi)給藥之后10分鐘，以每個小鼠接受0.3ml 0.02％苯基醌水溶液(苯基苯并醌，Sigma，Deisenhofen；通過加入5％的乙醇并在45℃的水浴上保存來制備)的物質(zhì)劑量對10個動物組腹膜內(nèi)給藥。將動物分別放置在觀察籠中。在苯基醌給藥之后，用一種按鈕式計數(shù)器來記錄5-20分鐘的因疼痛誘發(fā)的伸展活動的數(shù)目(扭動反應(yīng)二后肢伸長的軀干伸直)。提供的對照物是只接受了生理食鹽溶液的動物。
所有的物質(zhì)都是在10mg/kg的標(biāo)準(zhǔn)劑量下試驗的。通過一種物質(zhì)的扭動反應(yīng)的百分比抑制作用(％抑制作用)是按照下列式子計算的
對于一些物質(zhì)來說，具有95％置信度范圍的扭動反應(yīng)的ED50值是通過回歸分析來計算的，與同時研究的苯基醌對照組相比較，從扭動反應(yīng)中的劑量依賴性降低來進(jìn)行回歸分析(評價程序Martens EDVService，Eckental)。
所研究的按照本發(fā)明的化合物顯示了良好的止痛作用。結(jié)果概括在下面的表中。
表2實施例10mg/kg靜脈內(nèi)給藥的扭動反應(yīng)的％抑制作用247332484權(quán)利要求
1.通式I的取代的2-吡咯烷-2-基-[1，3，4]-噁二唑衍生物
其中
R1代表芳基或雜芳基，
R2代表H，SO2R3或COR4；
R3和R4各自獨立地代表C1-10烷基，C3-10環(huán)烷基，(C1-6烷基)-C3-10環(huán)烷基，芳基，(C1-6烷基)-芳基，雜環(huán)基，具有3-10個碳原子的羧酸酯基，二甲基酰胺或NR5R6，
R5和R6各自獨立地代表H或芳基。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其特征在于
R1代表芳基或雜芳基，其中
芳基代表未取代的苯基或被F，Cl，O-烷基或苯基取代的苯基，和雜芳基代表吡啶基或噻吩基，
R2代表H，SO2R3或COR4，其中
R3和R4各自獨立地代表C1-10烷基，C3-10環(huán)烷基，(C1-6烷基)-C3-10環(huán)烷基，芳基，(C1-6烷基)-芳基，雜環(huán)基，具有3-10個碳原子的羧酸酯基，二甲基酰胺或NR5R6，其中
C1-10烷基代表甲基，丙基，丁基，丁烯基，異丁基，戊基，戊-3-基，庚-3-基，庚-4-基，2，2-二甲丙基，CH2OCH3，CH2O(CH2)2OCH3，或CH(芐基)NSO2C6H4CH3，
C3-10環(huán)烷基代表環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，金剛烷-1-基，2-苯基-環(huán)丙基或4，7，7-三甲基-2-氧雜-二環(huán)[2.2.1]庚-3-酮-1-基，(C1-6烷基)-C3-10環(huán)烷基代表CH2-環(huán)戊基，(CH2)2-環(huán)戊基或7，7-二甲基-1-甲基-二環(huán)[2.2.1]庚-2-酮，
芳基代表苯基，芐基或萘基，其是未取代的、被下列取代基單取代的或相同或不同多取代的苯基，NO2，C1-6烷基，其中碳原子鏈被一個或多個雜原子N、O或S、優(yōu)選O所任選間隔，O-烷基，CO2-烷基，C(＝O)C1-6烷基，CH2OC(＝O)C6H5，F(xiàn)，Cl，Br，N(CH3)2，OCF3，CF3，SCHF2，SCF3或(C＝O)CH3，
(C1-6烷基)-芳基代表3，4-二甲氧基苯基-CH2，4-氯苯基-CH2，苯基-CH＝CH，芐基-OCH2，苯基-(CH2)2，2-溴苯基-CH2，1-苯基-丙基，2-氯苯基-CH＝CH，3-三氟甲基-苯基-CH＝CH，苯氧基CH2，苯氧基(CH2)3或苯氧基CH(CH3)，
雜環(huán)基代表吡啶基，異噁唑，噻吩基，呋喃基，三唑，苯并噁二唑，噻二唑，吡唑或異喹啉，其是未取代的、被下列取代基單取代的或相同或不同多取代的Cl，C1-6烷基，苯基，其中苯基也是未取代的或由下列取代基單取代的或相同或不同多取代的Cl或C1-6烷基，CF3，C(＝O)CF3或SCH3，
具有3-10個碳原子的羧酸酯基代表
CH3OC(＝O)CH2
CH3OC(＝O)(CH2)3
CH3CH2OC(＝O)CH2
CH3CH2OC(＝O)(CH2)2
CH3C(＝O)OCH2
CH3C(＝O)OC(CH3)2或
CH3C(＝O)OCH(C6H5)
和R5和R6各自獨立地代表H或芳基，其中芳基代表芐基或苯基，其是分別被F、Cl、O-烷基、CN、CF3或OCF3單取代的或相同的或不同多取代的。
3.按照權(quán)利要求1或2的化合物，其特征在于R1代表苯基，二苯基-4-基，3-甲氧基苯基，4-氯苯基，2-氟苯基，吡啶-3-基，吡啶-4-基或噻吩-2-基，
R2代表H，SO2R3或COR4，其中
R3和R4各自獨立地代表CH3CH2OCO(CH2)2-，2，4-二甲氧基-苯基，2-氯-吡啶-3-基，2-氯-吡啶-4-基，7，7-二甲基-1-甲基-二環(huán)[2.2.1]庚-2-酮，3-二甲基-氨基-苯基，3，4-二甲氧基-苯基，2，5-二甲氧基-苯基，4-氯-苯基，-CH(芐基)NSO2C6H4CH3，4，5-二氯-噻吩-2-基，2，4，6-三甲基苯基，4-氯-苯氧基甲基，C6H5CH＝CH-，5-甲基-2-苯基-2H-[1，2，3]三唑-4-基，2，4-二氟苯基，2，6-二氟苯基，4-溴-苯基，4-乙氧基-苯基，4-三氟甲氧基苯基-苯基，2，5-二三氟甲基-苯基，1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-基，3-甲氧基-苯基，2-甲基-6-三氟甲基-吡啶-3-基，4-三氟甲基硫烷基-苯基，2，2，2-三氟-1-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基-乙酮或NR5R6，其中R5和R6各自獨立地代表H或3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，4-乙氧苯基，2，5-二甲氧基-苯基，2，5-二氯苯基，2，5-二氟苯基，4-氟芐基，4-氯-3-三氟甲基-苯基，4-三氟甲氧基-苯基或3-氰基苯基。
4.選自下列的取代的2-吡咯烷-2-基-[1，3，4]-噁二唑衍生物
4-氧代-4-[2-(5-吡啶-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-丁酸乙酯
(2，4-二甲氧基-苯基)-[2-(5-吡啶-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
(2-氯-吡啶-3-基)-[2-(5-吡啶-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
7，7-二甲基-1-[2-(5-吡啶-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-磺?；谆鵠-二環(huán)[2.2.1]庚-2-酮
(3二甲基-苯基)-[2-(5-吡啶-3-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
2-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-[2-(5-吡啶-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-乙酮
[2-(5-聯(lián)苯基-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-(4-氯-苯基)-甲酮
N-{1-芐基-2-氧代-2-[2-(5-吡啶-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-4-甲基-芐基磺酰胺
4-{5-[1-(4，5-二氯-噻吩-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-吡啶
3-{5-[1-(2，5-二甲氧基-芐基磺?；?-吡咯烷-2-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-吡啶
2-(2-氟-苯基)-5-[1-(2，4，6-三甲基-芐基磺?；?-吡咯烷-2-基]-[1，3，4]噁二唑
2-(4-氯-苯氧基)-1-[2-(5-吡啶-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-乙酮
3-苯基-1-[2-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-丙烯酮
(5-甲基-2-苯基-[1，2，3]三唑-4-基)-[2-(5-吡啶-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
3-{5-[1-(2，4-二氟-芐基磺酰基)-吡咯烷-2-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-吡啶
(4-溴-苯基)-{2-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮
(2-氯-吡啶-4-基)-{2-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮
(2，6-二氟-苯基)-[2-(5-吡啶-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
(4-乙氧基-苯基)-[2-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
3-{5-[1-(4-三氟甲氧基-芐基磺?；?-吡咯烷-2-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-吡啶
(2，5-二三氟甲基-苯基)-{2-[5-(4-氯-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮
(2，5-二三氟甲基-苯基)-[2-(5-噻吩-2-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
(1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-基)-[2-(5-吡啶基-3-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)吡咯烷-1-基]-甲酮
(2，3-二氟-苯基)-{2-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮
(2-甲基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-[2-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
[2-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-]-基](4-三氟甲基硫烷基-苯基)-甲酮
2，2，2-三氟-1-{7-[2-(5-吡啶-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-磺酰基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酮
1-{2-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-3-環(huán)戊基-丙-1-酮
1-{2-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-戊-1-酮
5.按照權(quán)利要求1-4的任一項的通式I的取代的2-吡咯烷-2-基-[1，3，4]-噁二唑衍生物的制備方法，其特征在于使用以下合成模式。
6.含有至少一種權(quán)利要求1-4任一項的通式I的化合物作為活性組分和任選生理學(xué)可接受的助劑的藥物組合物。
7.按照權(quán)利要求6的藥物組合物，其用于抗疼痛。
8.按照權(quán)利要求6的藥物組合物，其用于治療或預(yù)防抑郁癥。
9.按照權(quán)利要求6的藥物組合物，其用于治療或預(yù)防尿失禁。
10.按照權(quán)利要求6的藥物組合物，其用于治療或預(yù)防腹瀉。
11.按照權(quán)利要求6的藥物組合物，其用于治療或預(yù)防瘙癢。
12.按照權(quán)利要求6的藥物組合物，其用于治療或預(yù)防灑精依賴癥。
13.按照權(quán)利要求6的藥物組合物，其用于治療或預(yù)防毒品依賴癥。
14按照權(quán)利要求6的藥物組合物，其用于治療或預(yù)防藥品依賴癥。
15.按照權(quán)利要求6的藥物組合物，其用于焦慮癥。
16.按照權(quán)利要求6的藥物組合物，其用于增加警覺。
17.按照權(quán)利要求6的藥物組合物，其用于增加性欲。
18.按照權(quán)利要求6的藥物組合物，其用于治療和/或預(yù)防惡心和嘔吐。
19.按照權(quán)利要求1-4的任一項的至少一種通式I的化合物在制備抗痛的藥物組合物中的用途。
20.按照權(quán)利要求1-4的任一項的至少一種通式I的化合物在制備治療或預(yù)防抑郁癥和/或尿失禁和/或腹瀉和/或瘙癢、和/或灑精和/或毒品和/或藥品依賴癥、和/或惡心和嘔吐和/或用于焦慮癥和/或增加警覺和/或增加性欲的藥物組合物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及取代的2－吡咯烷－2－基－[1，3，4]－噁二唑衍生物，用于生產(chǎn)該衍生物的方法，含有所述化合物的藥劑，所述物質(zhì)用于制備優(yōu)選治療抑郁癥的藥物的用途，和治療抑郁癥的方法。
文檔編號A61P25/24GK1678609SQ0382019
公開日2005年10月5日 申請日期2003年8月25日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月30日
發(fā)明者H·-H·亨尼斯, C·松德爾曼, H·布施曼, B·松德爾曼 申請人:格呂倫塔爾有限公司