本發(fā)明屬于有機合成領(lǐng)域，具體涉及一種雜環(huán)化合物醫(yī)藥中間體及其制備方法。

背景技術(shù)：

5-氰基-4-甲氧基-2-吡啶甲酸鹽酸鹽化合物是合成化學(xué)藥物：腎外髓鉀通道抑制劑的一種重要的可選擇使用的中間體，含有這種吡啶結(jié)構(gòu)的腎外髓鉀通道抑制劑，可用作利尿劑和促尿鈉排泄藥，也可用于治療和預(yù)防由過量的鹽和水滯留造成的失調(diào)癥，包括心血管病，如高血壓及慢性和急性心力衰竭。

這種可供篩選合成一種腎外髓鉀通道抑制劑的中間體化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：

目前這種結(jié)構(gòu)的化合物合成工藝路線未見報道。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

針對現(xiàn)有技術(shù)存在的不足之處，本發(fā)明的目的是提出以有取代基的吡啶甲酸作為合成5-氰基-4-甲氧基-2-吡啶甲酸鹽酸鹽的起始原料或其中間體，所述的有取代基的吡啶甲酸的鹽酸鹽的制備方法。

本發(fā)明的第二個目的是提出所述有取代基的吡啶甲酸的鹽酸鹽的應(yīng)用。

實現(xiàn)本發(fā)明上述目的的技術(shù)方案為：

一種5-氰基-4-甲氧基-2-吡啶甲酸的鹽酸鹽的制備方法，所述5-氰基-4-甲氧基-2-吡啶甲酸的結(jié)構(gòu)式為：

本發(fā)明涉及具有結(jié)構(gòu)式H4的化合物及其可藥用鹽，即式H4的化合物與無機或有機的酸加成的鹽，例如但不限于，與氯化氫、溴化氫、磷酸、硫酸、硝酸、苯磺酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、三氟乙酸、酒石酸、乳酸、水楊酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、特戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、丁二酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、氨基磺酸、苯基丙酸、葡糖酸、抗壞血酸、檸檬酸、己二酸等形成的鹽。

具體地，本發(fā)明提出一種5-氰基-4-甲氧基-2-吡啶甲酸的鹽酸鹽的制備方法，以5-溴-4-甲氧基-2-甲基吡啶為原料通過氧化，得到5-溴-4-甲氧基-2-吡啶甲酸，再通過5-溴-4-甲氧基-2-吡啶甲酸酯化形成5-溴-4-甲氧基-2-吡啶甲酸甲酯，在四(三苯基膦)鈀(Pd(PPh₃)₄)催化下，與親核試劑反應(yīng)，得到5-氰基-4-甲氧基-2-吡啶甲酸甲酯，在弱堿性條件下水解，得到5-氰基-4-甲氧基-2-吡啶甲酸(H4)；在有機溶劑中與酸作用，形成5-氰基-4-甲氧基-2-吡啶甲酸的鹽。

進一步地，所述的制備方法，包括步驟：

S1以5-溴-4-甲氧基-2-甲基吡啶(CAS號886372-61-8)(H0)為原料，以高錳酸鉀或高錳酸鈉為氧化劑，進行氧化反應(yīng)，達到反應(yīng)終點后，將反應(yīng)產(chǎn)物溶解于堿性溶液中，用有機溶劑萃取除雜，分離水相酸化后用有機溶劑萃取有機相得到5-溴-4-甲氧基-2-吡啶甲酸(H1)；

S2：5-溴-4-甲氧基-2-吡啶甲酸在酸性條件下與醇類化合物發(fā)生酯化反應(yīng)，形成5-溴-4-甲氧基-2-吡啶甲酸甲酯(H2)，所述醇類化合物為甲醇、乙醇、丙醇、丁醇中的一種；

S3：在氣體保護和四(三苯基膦)鈀(Pd(PPh₃)₄)催化條件下，5-溴-4-甲氧基-2-吡啶甲酸甲酯(H2)與親核試劑反應(yīng)，得到5-氰基-4-甲氧基-2-吡啶甲酸甲酯(H3)，所述親核試劑為氰化亞銅(CuCN)、Zn(CN)₂和NaCN中的一種，反應(yīng)的溫度為80～100℃；

S4：5-氰基-4-甲氧基-2-吡啶甲酸甲酯(H3)在氣體保護和弱堿性條件下水解，得到5-氰基-4-甲氧基-2-吡啶甲酸(H4)；所述弱堿性條件是將5-氰基-4-甲氧基-2-吡啶甲酸甲酯(H3)溶于ROH水溶液中而形成，所述弱堿是指氫氧化鋰或氫氧化銨，所述ROH為甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、異丁醇、叔丁醇中的一種或多種；所述ROH水溶液中的弱堿濃度為1～5mol/L。

S5：5-氰基-4-甲氧基-2-吡啶甲酸在無水異丙醇中與鹽酸作用，形成5-氰基-4-甲氧基-2-吡啶甲酸鹽酸鹽。

本發(fā)明還對制備反應(yīng)中的條件進行了優(yōu)化，以下為本發(fā)明優(yōu)選技術(shù)方案，但實現(xiàn)本發(fā)明目的手段不限于此：

所述S1的氧化反應(yīng)在有機溶劑中進行，所述有機溶劑為丙酮、丁酮、戊酮中的一種或多種；所述氧化劑加入的溫度為-2℃～5℃，加入氧化劑后在-2℃～5℃保持1～3小時，再升溫至15～35℃反應(yīng)。

其中，所述S2中，5-溴-4-甲氧基-2-吡啶甲酸以0.1～0.5mol/L濃度溶于ROH中，按與ROH的體積比0.01～0.1：1加入硫酸，在60～70℃下反應(yīng)10～20小時，然后加入酯類化合物。所述硫酸為市購濃硫酸，質(zhì)量分?jǐn)?shù)在96～99％范圍內(nèi)。所述ROH為甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、異丁醇、叔丁醇中的一種或多種。

本制備方法中的氣體保護，指非氧化性氣體保護，具體可以是氮氣、氬氣、氦氣、氖氣、無氧空氣中的一種或多種，或其他有機合成中可采用的氣體保護。

優(yōu)選地，所述S3中，5-溴-4-甲氧基-2-吡啶甲酸甲酯(H2)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和乙腈(MeCN)體積比1：1～3的混合溶劑中，在氬氣或氮氣保護下反應(yīng)。

其中，所述S3中，每摩爾的5-溴-4-甲氧基-2-吡啶甲酸甲酯(H2)加入5～15mol的親核試劑、0.1～2％mol四(三苯基膦)鈀(Pd(PPh₃)₄，以5-溴-4-甲氧基-2-吡啶甲酸甲酯計量)和1～2molPPh₃，反應(yīng)的溫度為80～100℃。

其中，所述S4中，5-氰基-4-甲氧基-2-吡啶甲酸甲酯(H3)與ROH水溶液的摩爾體積比可以為0.1～0.5mol/L；水解反應(yīng)后酸化后用酯類化合物萃取分離。ROH的含義同前，ROH在水溶液中的質(zhì)量分?jǐn)?shù)可以為10～30％。

步驟S5中，反應(yīng)溫度控制-20～0℃，反應(yīng)后用丙酮和石油醚混合溶劑淋洗，得到產(chǎn)物。S5中鹽酸的用量按照化學(xué)計量關(guān)系加入，也可稍過量；丙酮和石油醚混合溶劑中二者的體積比為1：1～5。

本發(fā)明所述制備方法制備得到的5-氰基-4-甲氧基-2-吡啶甲酸的鹽酸鹽。

所述的5-氰基-4-甲氧基-2-吡啶甲酸的鹽酸鹽在腎外髓鉀通道抑制劑的制備中的應(yīng)用。

上述反應(yīng)的反應(yīng)路線如下：

本發(fā)明的有益效果為：

本發(fā)明提出一種新型的以有取代基的吡啶甲酸合成5-氰基-4-甲氧基-2-吡啶甲酸鹽酸鹽的新的合成路線，制得的中間體5-氰基-4-甲氧基-2-吡啶甲酸(H4)，可以在常規(guī)的條件下與鹽酸反應(yīng)得到5-氰基-4-甲氧基-2-吡啶甲酸鹽酸鹽。提供了制備利尿劑、促尿鈉排泄藥、心血管病和由過量的鹽和水滯留造成的疾病的有價值的藥物活性化合物。

本發(fā)明合成路線簡單，以較簡單的方式引入氰基；反應(yīng)條件溫和，降低了危險性。

具體實施方式

下面結(jié)合具體實施例，對本發(fā)明的具體實施方式作進一步詳細(xì)描述。以下實施例用于說明本發(fā)明，但不應(yīng)用來限制本發(fā)明的范圍。

實施例中所用藥劑，如無特別說明，均為市購。

實施例中，如無特別說明，所采用的手段均為本領(lǐng)域常規(guī)的技術(shù)手段。實施例1.由5-溴-4-甲氧基-2-甲基吡啶(H0)合成5-溴-4-甲氧基-2-吡啶甲酸(H1)

其合成方法如下：

在三口瓶中，安裝機械攪拌器和溫度計，將10克(0.05mol)5-溴-4-甲氧基-2-甲基吡啶溶于100ml丙酮溶液，降溫到0℃，慢慢加入5％KMnO₄水溶液100ml，在0℃保持2小時，在升溫到室溫繼續(xù)反應(yīng)16小時，用薄層色譜板TLC檢測反應(yīng)終點，直到5-溴-4-甲氧基-2-甲基吡啶消失，加入20ml乙二醇終止反應(yīng)，繼續(xù)攪拌30min，過濾除去MnO₂固體，將反應(yīng)液濃縮至干，加入100ml 5％NaHCO₃使其完全溶解，轉(zhuǎn)移到分液器，加入50ml乙酸乙酯分別萃取3次，分出水相，用1NHCl調(diào)節(jié)水相pH值到1，分3次每次加入100ml乙醚萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮回收乙醚，用乙酸乙酯和正己烷混合物溶劑結(jié)晶，真空室溫下干燥恒重，得到類白色固體，收率75％，用核磁共振譜表征化合物結(jié)構(gòu)。

¹HNMR(CDCl₃):σ9.23ppm(1H),σ8.30ppm(1H),σ3.83ppm(3H)；

¹³CNMR(CDCl₃):σ170.1ppm(1C),σ167ppm(1C),σ154.2ppm(1C),σ148.3ppm(1C),σ110.2-110.4ppm(2C),σ55.2ppm(1C)。

實施例2.由5-溴-4-甲氧基-2-吡啶甲酸(H1)合成5-溴-4-甲氧基-2-吡啶甲酸甲酯(H2)

其合成方法如下：

在三口瓶中，安裝機械攪拌器和溫度計，將20克(0.05mol)5-溴-4-甲氧基-2-吡啶甲酸(H1)溶于200mL甲醇，加入10ml硫酸(質(zhì)量分?jǐn)?shù)98％的濃硫酸)，升溫至60～70℃，保溫繼續(xù)反應(yīng)16小時，用薄層色譜板TLC檢測，直到原料消失，停止反應(yīng)，濃縮至干，加入100ml乙酸乙酯，加入50ml5％NaHCO₃中和，用水洗到中性，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，用甲苯和乙酸乙酯混合物溶劑結(jié)晶，得到類白色固體，收率95％，用核磁共振譜表征化合物結(jié)構(gòu)。

¹HNMR(CDCl₃):σ9.23ppm(1H),σ8.48ppm(1H),σ3.93ppm(3H),σ3.83ppm(3H).

¹³CNMR(CDCl₃):σ170.1ppm(1C),σ167ppm(1C),σ154.2ppm(1C),σ148.3ppm(1C),σ110.2-110.4ppm(2C),σ55.2ppm(1C),σ51.6ppm(1C).

實施例3.由5-溴-4-甲氧基-2-吡啶甲酸甲酯(H2)合成5-氰基-4-甲氧基-2-吡啶甲酸甲酯(H3)

其合成反應(yīng)如下：

在三口瓶中，安裝機械攪拌器和溫度計，將12.5克(0.05mol)5-溴-4-甲氧基-2-吡啶甲酸甲酯(H2)溶于200ml體積比(1:2)DMF/MeCN溶劑中，通入氬氣置換保護，加入44克(0.5mol)CuCN、1克Pd(PPh₃)₄以及20克PPh₃,保溫90℃，用TLC檢測直到原料消失，停止反應(yīng)，濃縮至干，加入50ml5％NaHCO₃和50ml 5％NaCl溶液，每次用100ml乙酸乙酯萃取，共萃取3次，合并有機相，用水洗到中性，用無水硫酸鎂干燥，過濾濃縮，用乙酸乙酯和石油醚(體積比1：1)溶劑結(jié)晶，得到灰白色固體，收率60％。

用核磁共振譜表征化合物結(jié)構(gòu)：

¹HNMR(CDCl₃):σ9.21ppm(1H),σ8.47ppm(1H),σ3.91ppm(3H),σ3.81ppm(3H)；

¹³CNMR(CDCl₃):σ171ppm(1C),σ166ppm(1C),σ154ppm(1C),σ152.5ppm(1C),σ117ppm(1C),σ110ppm(1C),σ99.8ppm(1C),σ55.3ppm(1C),σ52ppm(1C)。

實施例4.由5-氰基-4-甲氧基-2-吡啶甲酸甲酯(H3)合成5-氰基-4-甲氧基-2-吡啶甲酸(H4)其合成方法如下:

在三口瓶中，安裝機械攪拌器和溫度計，將12.5克(0.05mol)5-氰基-4-甲氧基-2-吡啶甲酸甲酯(H2)溶于200ml、含2mol/L LiOH的20％MeOH水溶液中，通入氬氣保護，在室溫攪拌，用TLC檢測直到原料消失，停止反應(yīng)，加入1mol/L的HCl和水中和到pH＝7-8，濃縮抽干過量的甲醇，加入100ml蒸餾水，同50ml 5％NaHCO₃和50ml 5％NaCl使?jié){狀物完全溶解，每次用50ml乙酸乙酯萃取3次，收集水相，用1mol/L HCl調(diào)節(jié)pH＝1-2，用50ml乙酸乙酯萃取3次，用無水硫酸鎂干燥，過濾濃縮，用乙酸乙酯石油醚(體積比1：1)溶劑結(jié)晶，得到白色固體，收率90％。

用核磁共振譜表征化合物結(jié)構(gòu)。

¹HNMR(CDCl₃):σ9.25ppm(1H),σ8.50ppm(1H),σ3.94ppm(3H)；

¹³CNMR(CDCl₃):σ171ppm(1C),σ167ppm(1C),σ154ppm(1C),σ152.5ppm(1C),σ117ppm(1C),σ110ppm(1C),σ99.8ppm(1C),σ55.3ppm(1C).

實施例5.由5-氰基-4-甲氧基-2-吡啶甲酸(H4)合成5-氰基-4-甲氧基-2-吡啶甲酸鹽酸鹽(H5)

其合成反應(yīng)如下:

在三口瓶中，安裝機械攪拌器和溫度計，將12.5克(0.05mol)5-氰基-4-甲氧基-2-吡啶甲酸溶于200ml異丙醇中，通入氬氣保護，在室溫攪拌，加入計量的濃鹽酸，降低溫度到-10℃，繼續(xù)攪拌3小時，過濾，用丙酮和石油醚(體積比1：2)混合溶劑淋洗，得到白色固體，收率90％。

雖然，上文中已經(jīng)用一般性說明、具體實施方案及物性測試對本發(fā)明作了詳盡的描述，但在本發(fā)明基礎(chǔ)上，可以對之作一些修改或改進，這對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。因此，在不偏離本發(fā)明精神的基礎(chǔ)上所做的這些修改或改進，均屬于本發(fā)明要求保護的范圍。