本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種6-溴-4-氯喹啉的制備方法。
背景技術(shù)：
Omipalisib(GSK2126458,GSK458)是一種高選擇性的，有效的p110α/β/γ/δ和mTORC1/2抑制劑，是一種主要用于治療實(shí)體瘤、淋巴瘤、特發(fā)性肺纖維化和特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的治療藥物。
6-溴-4-氯喹啉英文名稱為6-Bromo-4-chloroquinoline，分子式為C9H5BrClN，它是Omipalisib的一個(gè)重要中間體。
由于Omipalisib目前處于臨床研究階段，因此國(guó)內(nèi)外對(duì)于該藥物的合成研究報(bào)道較少。
同樣，作為Omipalisib的一個(gè)重要中間體，現(xiàn)有技術(shù)對(duì)其合成路徑的研究也較少。如后續(xù)對(duì)比實(shí)施例1-2所述，現(xiàn)有6-溴-4-氯喹啉的合成工藝收率僅有26-42％，操作復(fù)雜，工藝步驟長(zhǎng)，反應(yīng)難，收率低經(jīng)濟(jì)效益和環(huán)境影響都不佳。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的上述不足，根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，希望提供一種操作簡(jiǎn)便、收率高、環(huán)境友好、生產(chǎn)成本低，適合工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)的6-溴-4-氯喹啉的制備方法。
根據(jù)實(shí)施例，如以下合成路線所示，本發(fā)明提供的一種6-溴-4-氯喹啉的制備方法，包括如下步驟：
1)將丙炔酸乙酯在氮?dú)饣蚨栊詺怏w保護(hù)下加入到裝有4-溴苯胺和甲醇的三口瓶中，加熱到30～50℃，攪拌反應(yīng)，旋干甲醇得到3-(4-溴苯胺)丙烯酸乙酯；
2)將3-(4-溴苯胺)丙烯酸乙酯溶于二苯醚中，并在200℃～220℃下滴入裝有的二苯醚的三口瓶中，將反應(yīng)液冷卻到室溫后倒入石油醚中，靜置后過濾，濾渣用乙酸乙酯打漿，過濾，干燥得到6-溴喹啉-4(1H)-酮；
3)將6-溴喹啉-4(1H)-酮、甲苯和三氯化磷加入到三口瓶中，升溫回流，冷卻后旋干，固體用乙醚打漿，過濾，干燥得黃色粉末；
步驟1)中,4-溴苯胺與丙炔酸乙酯的摩爾比為1∶1～2；
步驟2)中,3-(4-溴苯胺)丙烯酸乙酯與二苯醚的質(zhì)量比為1∶5～8；
步驟3)中,6-溴喹啉-4(1H)-酮與三氯氧磷的摩爾比為1∶2～4。
經(jīng)檢測(cè)，黃色粉末的核磁譜圖如下，可以確定最終產(chǎn)物為6-溴-4-氯喹啉。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝4.4Hz,1H,Ar-H),8.35(d,J＝1.6Hz,1H,Ar-H),8.04(m,2H,Ar-H),7.84(d,J＝4.4Hz,1H,Ar-H)
隨后的實(shí)施例和對(duì)比實(shí)施例可以證明，本發(fā)明具有如下有益效果：
1)相比對(duì)比實(shí)施例1：本發(fā)明的綜合收率為70％以上，較對(duì)比實(shí)施例1中25.6％的收率，具有顯著的提升，大幅降低了現(xiàn)有藥物生產(chǎn)成本。
2)相比對(duì)比實(shí)施例2：本發(fā)明極大地簡(jiǎn)化了反應(yīng)過程和后處理過程，操作簡(jiǎn)單，大大降低了生產(chǎn)成本，對(duì)減少環(huán)境污染和節(jié)能減排起到非常重要的提升作用，環(huán)境友好，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。這些實(shí)施例應(yīng)理解為僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。在閱讀了本發(fā)明記載的內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)或修改，這些等效變化和修改同樣落入本發(fā)明權(quán)利要求所限定的范圍。
實(shí)施例1
第一步：3-(4-溴苯胺)丙烯酸乙酯的合成
將28.51g(290.66mmol)丙炔酸乙酯在氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌下加入到裝有50g(290.66mol)4-溴苯胺和甲醇(500ml)的1L三口瓶中，加熱到40℃，攪拌反應(yīng)48h，TLC檢測(cè)反應(yīng)完成后，旋干溶劑，得到3-(4-溴苯胺)丙烯酸乙酯(78g，收率99％)作為粗品直接用于下一步。
第二步：6-溴喹啉-4(1H)-酮的合成
將78g 3-(4-溴苯胺)丙烯酸乙酯粗品溶于150ml二苯醚中，并在200℃下慢慢滴入裝有的二苯醚(470ml)的1L三口瓶中。反應(yīng)2小時(shí)后點(diǎn)板原料點(diǎn)消失。將反應(yīng)液冷卻到室溫后倒入1500ml石油醚中，靜置過夜后過濾，濾渣用乙酸乙酯(150ml)打漿，過濾，干燥得50g6-溴喹啉-4(1H)-酮(收率77％)。
第三步：6-溴-4-氯喹啉的合成
將10g(44.63mol)6-溴喹啉-4(1H)-酮、100ml甲苯和12.25g(89.26mol)三氯化磷加入到250ml三口瓶中，升溫回流2小時(shí)，點(diǎn)板原料點(diǎn)消失，冷卻后旋干，固體用乙醚(100ml)打漿，過濾，干燥得10g黃色粉末(收率92.6％)。
經(jīng)檢測(cè)，黃色粉末的核磁譜圖如下，可以確定最終產(chǎn)物為6-溴-4-氯喹啉。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝4.4Hz,1H,Ar-H),8.35(d,J＝1.6Hz,1H,Ar-H),8.04(m,2H,Ar-H),7.84(d,J＝4.4Hz,1H,Ar-H)
經(jīng)測(cè)算，本實(shí)施例中，三步反應(yīng)的總收率為70.59％。
實(shí)施例2
第一步：3-(4-溴苯胺)丙烯酸乙酯的合成
將57.02g(581.32mmol)丙炔酸乙酯在氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌下加入到裝有50g(290.66mol)4-溴苯胺和甲醇(500ml)的1L三口瓶中，加熱到30℃，攪拌反應(yīng)72h，TLC檢測(cè)反應(yīng)完成后，旋干溶劑，得到3-(4-溴苯胺)丙烯酸乙酯(80g，收率100％)作為粗品直接用于下一步。
第二步：6-溴喹啉-4(1H)-酮的合成
將80g 3-(4-溴苯胺)丙烯酸乙酯粗品溶于150ml二苯醚中，并在220℃下慢慢滴入裝有的二苯醚(400ml)的1L三口瓶中。反應(yīng)10小時(shí)后點(diǎn)板原料點(diǎn)消失。將反應(yīng)液冷卻到室溫后倒入1500ml石油醚中，靜置過夜后過濾，濾渣用乙酸乙酯(150ml)打漿，過濾，干燥得53g6-溴喹啉-4(1H)-酮(收率81.06％)。
第三步：6-溴-4-氯喹啉的合成
將10g(44.63mol)6-溴喹啉-4(1H)-酮、100ml甲苯和24.48g(178.52mol)三氯化磷加入到250ml三口瓶中，升溫回流2小時(shí)，點(diǎn)板原料點(diǎn)消失，冷卻后旋干，固體用乙醚(100ml)打漿，過濾，干燥得9.7g黃色粉末(收率89.64％)。
同實(shí)施例1，經(jīng)核磁譜圖檢測(cè)，黃色粉末確定為6-溴-4-氯喹啉。
經(jīng)測(cè)算，本實(shí)施例中，三步反應(yīng)的總收率為72.66％。
實(shí)施例3
第一步：3-(4-溴苯胺)丙烯酸乙酯的合成
將42.76g(435.99mmol)丙炔酸乙酯在氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌下加入到裝有50g(290.66mol)4-溴苯胺和甲醇(500ml)的1L三口瓶中，加熱到50℃，攪拌反應(yīng)32h，TLC檢測(cè)反應(yīng)完成后，旋干溶劑，得到3-(4-溴苯胺)丙烯酸乙酯(80g，收率100％)作為粗品直接用于下一步。
第二步：6-溴喹啉-4(1H)-酮的合成
將80g 3-(4-溴苯胺)丙烯酸乙酯粗品溶于150ml二苯醚中，并在220℃下慢慢滴入裝有的二苯醚(250ml)的1L三口瓶中。反應(yīng)2小時(shí)后點(diǎn)板原料點(diǎn)消失。將反應(yīng)液冷卻到室溫后倒入1500ml石油醚中，靜置過夜后過濾，濾渣用乙酸乙酯(150ml)打漿，過濾，干燥得52g6-溴喹啉-4(1H)-酮(收率79.53％)。
第三步：6-溴-4-氯喹啉的合成
將10g(44.63mmol)6-溴喹啉-4(1H)-酮、100ml甲苯和15.28g(111.58mmol)三氯化磷加入到250ml三口瓶中，升溫回流2小時(shí)，點(diǎn)板原料點(diǎn)消失，冷卻后旋干，固體用乙醚(100ml)打漿，過濾，干燥得9.9g黃色粉末(收率91.5％)。
同實(shí)施例1，經(jīng)核磁譜圖檢測(cè)，黃色粉末可確定為6-溴-4-氯喹啉。
經(jīng)測(cè)算，本實(shí)施例中，三步反應(yīng)的總收率為72.77％。
對(duì)比實(shí)施例1
本對(duì)比實(shí)施例的合成路線如下：
第一步：5-[(4-溴苯基氨基)亞甲基]-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮的合成
將4-溴苯胺(100g,0.58mol)和原甲酸三乙酯(103.5mL,0.62mol)溶于乙醇(300mL)中，丙二酸環(huán)(亞)異丙酯(98.03g,0.68mol)慢慢加入上述溶液中。反應(yīng)液升溫至85℃反應(yīng)4小時(shí),然后冷卻到0℃.過濾，用無水乙醇(300mL)洗滌得到一個(gè)白色固體(176g,92％)作為粗品直接用于下一步。
第二步：6-溴喹啉-4(1H)-酮的合成
將5-[(4-溴苯基氨基)亞甲基]-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(50g,154mmol)加入裝有鄰二氯苯(500mL)的1升三口瓶中，將反應(yīng)加熱到188℃反應(yīng)3.5小時(shí).緩慢降溫到0度并攪拌3小時(shí)，過濾，濾渣用甲基叔丁基醚(100ml)洗滌得到棕色的固體(30.6g,87％)作為粗品直接用于下一步。
第三步：6-溴-4-氯喹啉的合成
將三氯氧磷加入到6-溴喹啉-4(1H)-酮(14.55g,64.9mmol)和甲苯(20mL)的溶液中。該反應(yīng)在115℃下攪拌4小時(shí),冷卻到0℃，然后用二氯甲烷(400mL)稀釋，反應(yīng)液依次用4M NaOH(70mL)和鹽水(100mL)洗滌,有機(jī)相干燥，旋干，用正庚烷(150ml)重結(jié)晶得到一個(gè)黃色固體(5.5g,32％)。
經(jīng)核磁譜圖檢測(cè)，黃色粉末可確定為6-溴-4-氯喹啉。
經(jīng)測(cè)算，本對(duì)比實(shí)施例中，三步總收率為25.61％。
對(duì)比實(shí)施例2
本對(duì)比實(shí)施例的合成路線如下：
第一步：4-溴苯基氨乙烯基丙二酸二乙酯的合成
將4-溴苯胺(4,10.0g,58.0mmol)和乙氧基甲叉丙二酸二乙酯(13.8g,12.9mL,63.8mmol,1.1equiv)的混合液加熱回流1小時(shí).反應(yīng)液冷卻至室溫后倒入正己烷(300mL)中過濾，正己烷洗滌，干燥得16.7g(82％)白色固體。
第二步：6-溴-4-羥基-3-喹啉羧酸乙酯的合成
4-溴苯基氨乙烯基丙二酸二乙酯(6.0g，17.5mmol)加入二苯醚(60mL)中，反應(yīng)液加熱回流1小時(shí)。反應(yīng)液冷卻至室溫，然后加入正己烷(200ml)中，過濾，用正己烷洗滌得3.18g(61％)白色固體。
第三步：6-溴-4-羥基-3-喹啉羧酸的合成
將6-溴-4-羥基-3-喹啉羧酸乙酯(3.0g,10.1mmol)加入NaOH 10％(40mL)中，該反應(yīng)加熱回流1小時(shí)。反應(yīng)液冷卻至0℃，用鹽酸(10N)調(diào)PH到1。過濾，濾渣用水洗，干燥得2.6g(96％)白色固體。
第四步：6-溴喹啉-4(1H)-酮的合成
將6-溴-4-羥基-3-喹啉羧酸(2.5g,9.3mmol)加入二苯醚(30mL)中，反應(yīng)液加熱回流1小時(shí)。反應(yīng)液冷卻后倒入正己烷(200mL)中，過濾，用正己烷洗滌，干燥得2.0g(96％)白色固體。
第五步：6-溴-4-氯喹啉的合成
6-溴喹啉-4(1H)-酮(2.0g,8.9mmol)加入三氯氧磷(20mL)中，該反應(yīng)液回流反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)液冷卻后加到水(200mL)中，用飽和氫氧化鉀水溶液中和到PH＝7。過濾，水洗，干燥得淺棕色固體2.0g(93％)。
經(jīng)核磁譜圖檢測(cè)，淺棕色固體可確定為6-溴-4-氯喹啉。
經(jīng)測(cè)算，本對(duì)比實(shí)施例中，五步反應(yīng)的總收率為42％。