本發(fā)明涉及一種特比萘芬藥物中間體叔丁基乙炔的合成方法。

背景技術(shù)：

特比萘芬是一個丙烯胺類藥物，對于皮膚、發(fā)和甲的致病性真菌包括皮膚癬菌，如毛癬菌(如紅色毛癬菌、須癬毛癬菌、疣狀毛癬菌、斷發(fā)毛癬菌、紫色毛癬菌)、小孢子菌(如犬小孢子菌)、絮狀表皮癬菌以及念珠菌屬(如白念珠菌)和糠秕癬菌屬的酵母菌均有廣泛的抗真菌活性。對于酵母菌，根據(jù)菌種的不同而具有殺菌效應(yīng)或抑菌效應(yīng)。特比萘芬特異地干擾真菌固醇生物合成的早期步驟，由此引起麥角固醇的缺乏以及角鯊烯在細胞內(nèi)的積聚，從而導(dǎo)致真菌細胞死亡。特比萘芬通過抑制真菌細胞膜上的角鯊烯環(huán)氧化酶來發(fā)揮作用。角鯊烯環(huán)氧化酶與細胞色素P450系統(tǒng)無關(guān)系。特比萘芬不影響激素或其它藥物的代謝。

口服給藥時，皮膚、發(fā)和甲中的藥物濃度均可達到殺真菌活性的水平?？诜蝿┝?50mg特比萘芬在2小時內(nèi)達到血漿峰值，濃度為0.97ug/mL。吸收半衰期為0.8小時，分布半衰期為4.6小時。食物對特比萘芬的生物利用度有中度影響，但并不需要因此而調(diào)整劑量。特比萘芬與血漿蛋白結(jié)合緊密(99％),它迅速經(jīng)真皮彌散，聚集于親脂性的角質(zhì)層。特比萘芬也能經(jīng)皮脂腺排泄，這樣在毛囊、毛發(fā)和富含皮脂的皮膚達到高濃度。也有證據(jù)表明特比萘芬在開始治療后第一周內(nèi)即可以分布到甲板。特比萘芬經(jīng)過至少7種CYP異構(gòu)酶，主要包括CYP2C9、CYP1A2、CYP3A4、CYP2C8及CYP2C19，迅速和廣泛地代謝。生物轉(zhuǎn)化后的代謝產(chǎn)物無抗真菌活性，主要經(jīng)尿排出。終末清除半衰期是17小時，無體內(nèi)蓄積的證據(jù)。特比萘芬的血漿穩(wěn)態(tài)濃度無年齡依賴性的改變，但在肝功能或腎功能受損的患者中，清除率可能會降低，可引起特比萘芬的血漿水平升高。對有肝臟疾病的患者，單劑量藥代動力學(xué)研究表明，特比萘芬的清除率降低約50％。叔丁基乙炔作為特比萘芬藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟意義。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種特比萘芬藥物中間體叔丁基乙炔的合成方法，包括如下步驟：

(i)在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗、冷凝器的反應(yīng)容器中，加入亞硫酸氫鉀溶液310ml,己烷300ml,升高溶液溫度至90--95℃，控制攪拌速度在150—170rpm,滴加1，1-二氨基-3,3-二甲基丁烷(2)0.73mol,滴加時間控制在3—5h,加入次氯酸苯酯(3)0.81—0.84mol,反應(yīng)90—120min,升高溶液溫度至110--115℃，繼續(xù)反應(yīng)3—5h,降低溶液溫度至10--15℃，析出固體，過濾，鹽溶液洗滌，乙腈洗滌，減壓蒸餾，收集100--108℃的餾分，在環(huán)己烷中重結(jié)晶，得晶體體叔丁基乙炔(1)；其中，步驟(i)所述的亞硫酸氫鉀溶液質(zhì)量分數(shù)為30—35％，步驟(i)所述的己烷質(zhì)量分數(shù)為60—65％，步驟(i)所述的鹽溶液為碘化鉀、氯化銨中的任意一種，步驟(i)所述的乙腈質(zhì)量分數(shù)為80—85％，步驟(i)所述的減壓蒸餾所處壓力為1.1—1.3kPa,步驟(i)所述的環(huán)己烷質(zhì)量分數(shù)為90—95％。

整個反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：

本發(fā)明優(yōu)點在于：減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時間，提高了反應(yīng)收率。

具體實施方式

下面結(jié)合具體實施實例對本發(fā)明作進一步說明：

一種特比萘芬藥物中間體叔丁基乙炔的合成方法

實例1：

在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗、冷凝器的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分數(shù)為30％亞硫酸氫鉀溶液310ml,質(zhì)量分數(shù)為60％己烷300ml,升高溶液溫度至90℃，控制攪拌速度在150rpm,滴加1，1-二氨基-3,3-二甲基丁烷(2)0.73mol,滴加時間控制在3h,加入次氯酸苯酯(3)0.81mol,反應(yīng)90min,升高溶液溫度至110℃，繼續(xù)反應(yīng)3h,降低溶液溫度至10℃，析出固體，過濾，碘化鉀溶液洗滌，質(zhì)量分數(shù)為80％乙腈洗滌，1.1kPa減壓蒸餾，收集100--108℃的餾分，在質(zhì)量分數(shù)為90％環(huán)己烷中重結(jié)晶，得晶體體叔丁基乙炔41.30g，收率69％。

實例2：

在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗、冷凝器的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分數(shù)為32％亞硫酸氫鉀溶液310ml,質(zhì)量分數(shù)為62％己烷300ml,升高溶液溫度至92℃，控制攪拌速度在160rpm,滴加1，1-二氨基-3,3-二甲基丁烷(2)0.73mol,滴加時間控制在4h,加入次氯酸苯酯(3)0.83mol,反應(yīng)110min,升高溶液溫度至112℃，繼續(xù)反應(yīng)4h,降低溶液溫度至12℃，析出固體，過濾，氯化銨溶液洗滌，質(zhì)量分數(shù)為82％乙腈洗滌，1.2kPa減壓蒸餾，收集100--108℃的餾分，在質(zhì)量分數(shù)為92％環(huán)己烷中重結(jié)晶，得晶體體叔丁基乙炔43.09g，收率72％。

實例3：

在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗、冷凝器的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分數(shù)為35％亞硫酸氫鉀溶液310ml,質(zhì)量分數(shù)為65％己烷300ml,升高溶液溫度至95℃，控制攪拌速度在170rpm,滴加1，1-二氨基-3,3-二甲基丁烷(2)0.73mol,滴加時間控制在5h,加入次氯酸苯酯(3)0.84mol,反應(yīng)120min,升高溶液溫度至115℃，繼續(xù)反應(yīng)5h,降低溶液溫度至15℃，析出固體，過濾，碘化鉀溶液洗滌，質(zhì)量分數(shù)為85％乙腈洗滌，減壓蒸餾，收集100--108℃的餾分，在1.3kPa環(huán)己烷中重結(jié)晶，得晶體體叔丁基乙炔47.29g，收率79％。