本發(fā)明涉及藥物中間體合成技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種高純度紅霉素6,9亞胺醚的制備方法。

背景技術(shù)：

紅霉素6,9亞胺醚，化學(xué)名：(3R，4R，5S，6R，9R，10S，11S，12R，13R，15R)-10-[2,6-二脫氧-3-C-3-O-甲基-α-L-核-己吡喃糖基)氧]-6-乙基-4,5-二羥基-3，5，9，11，13，15-六甲基-12{[3，4，6-三脫氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-己吡喃糖基)氧]-7，16-二氧雜-2-氮雜并環(huán)[11,2,1]十六烷-1-烯-8-酮，CAS號為99290-97-8。紅霉素6,9亞胺醚為白色結(jié)晶性粉末或顆粒。其是合成第二代大環(huán)內(nèi)脂類抗生素---阿奇霉素等的關(guān)鍵中間體。其結(jié)構(gòu)式如下：

目前合成紅霉素6,9亞胺醚的主流工藝是：以紅霉素肟為原料，以水溶性有機(jī)溶劑(如丙酮)及水為反應(yīng)溶劑體系，輔以無機(jī)堿或有機(jī)堿，加入酰氯進(jìn)行重排反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后離心過濾，并對母液進(jìn)行再回收的操作，以進(jìn)一步提高收率。其反應(yīng)方程式如下：

但是，此方法合成的紅霉素6,9亞胺醚HPLC純度在90％左右，且產(chǎn)生的廢水量大，并且含有大量有機(jī)溶劑，COD高，污染嚴(yán)重，后處理操作繁瑣，產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定，生產(chǎn)成本高。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明主要解決的技術(shù)問題是提供一種高純度紅霉素6,9亞胺醚的制備方法，能夠提高紅霉素6,9亞胺醚的純度，廢水后處理容易，COD低，對環(huán)境影響小，且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定、生產(chǎn)成本低、生產(chǎn)周期短、適用于大規(guī)模放大生產(chǎn)。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的一個(gè)技術(shù)方案是：提供一種高純度紅霉素6,9亞胺醚的制備方法，所述方法包括：提供紅霉素肟，并加入水及催化劑；在預(yù)定的溫度及時(shí)間條件下，加入酰氯進(jìn)行反應(yīng)，至反應(yīng)體系的pH為3.5～4.6；向所述反應(yīng)體系加入堿性物質(zhì)，以控制所述反應(yīng)體系的pH為4.6-6.5；待所述紅霉素肟反應(yīng)完全后，通過加入非水溶性溶劑進(jìn)行萃取，分離出雜質(zhì)，獲得溶解有所述紅霉素6,9亞胺醚的水相；向所述水相中加入所述堿性物質(zhì)，調(diào)節(jié)體系pH為8.0～11.0，進(jìn)而對析出的固體物質(zhì)進(jìn)行過濾并干燥，得到所述高純度的紅霉素6,9亞胺醚。

其中，所述催化劑為4-二甲氨基吡啶、四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、芐基三乙基氯化銨、多聚醇類、異丙醇、異丁醇、磺酸酯中的至少一種。

其中，所述多聚醇類包括聚乙二醇、乙二醇二甲醚、乙二醇單甲醚、丙二醇二甲醚、丙二醇單甲醚、冠醚、二丙二醇二甲醚、二丙二醇單甲醚中的至少一種。

其中，所述冠醚為18冠6或15冠5中的至少一種。

其中，所述磺酸酯為苯磺酸甲酯、苯磺酸乙酯、苯磺酸異丙酯、對甲苯磺酸甲酯、對甲苯磺酸乙酯、對甲苯磺酸異丙酯、甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、甲磺酸異丙酯中的至少一種。

其中，所述堿性物質(zhì)為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氨水中的至少一種。

其中，所述堿性物質(zhì)為碳酸氫鈉和氫氧化鈉。

其中，所述非水溶性溶劑為二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙醚、甲基叔丁基醚中的至少一種。

其中，所述非水溶性溶劑為氯仿和二氯乙烷。

其中，所述酰氯為甲磺酰氯、對甲苯磺酰氯、苯磺酰氯中的至少一種。

其中，所述催化劑的質(zhì)量為所述紅霉素肟的質(zhì)量的0.1％～10％。

本發(fā)明的有益效果是：區(qū)別于現(xiàn)有技術(shù)的情況，本發(fā)明以單一水體系為溶劑體系，加入催化劑，反應(yīng)更為穩(wěn)定，并通過體系pH控制，萃取洗滌分層操作，最終除去反應(yīng)體系的多種雜質(zhì)。在加如堿性物質(zhì)后，紅霉素6,9亞胺醚可充分析出，離心母液為單一的水體系，不含有有機(jī)溶劑，無需進(jìn)行二次回收操作，COD低，對環(huán)境影響較小，廢水處理較為容易，紅霉素6,9亞胺醚一次得率及產(chǎn)品質(zhì)量較為穩(wěn)定。經(jīng)檢測獲得的紅霉素6,9亞胺醚的純度≥94％，單雜含量≤2.0％，總雜含量≤6.0％，優(yōu)于現(xiàn)有一般工藝生產(chǎn)的紅霉素6,9亞胺醚的品質(zhì)。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施方式對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。

本發(fā)明實(shí)施方式提供一種高純度紅霉素6,9亞胺醚的制備方法，該方法包括：

步驟S101：提供紅霉素肟，并加入水及催化劑。

在本步驟中，反應(yīng)溶劑僅僅只是水溶劑，而沒有有機(jī)溶劑，這樣可以避免后續(xù)產(chǎn)生含有大量有機(jī)溶劑的廢水。

此處的催化劑是指用量很小、有利于反應(yīng)進(jìn)行或有助于促進(jìn)反應(yīng)的物質(zhì)。例如，可以是相轉(zhuǎn)移催化劑，或者是有助于增加反應(yīng)物質(zhì)溶解度的物質(zhì)，如很小量的促進(jìn)溶解的有機(jī)溶劑等。

步驟S102：在預(yù)定的溫度及時(shí)間條件下，加入酰氯進(jìn)行反應(yīng)，至反應(yīng)體系的pH為3.5～4.6。

預(yù)定的溫度和時(shí)間需要根據(jù)實(shí)際應(yīng)用和反應(yīng)來確定，現(xiàn)有技術(shù)中紅霉素肟與酰氯發(fā)生重排反應(yīng)的溫度均可。一般是降溫至一定溫度范圍內(nèi)。

酰氯是指含有-C(O)Cl官能團(tuán)的化合物，屬于酰鹵的一類，是羧酸中的羥基被氯替換后形成的羧酸衍生物。常見的酰氯有：甲磺酰氯、對甲苯磺酰氯、苯磺酰氯等。

加入酰氯，以與紅霉素肟進(jìn)行重排反應(yīng)，反應(yīng)至反應(yīng)體系的pH為3.5～4.6，例如：pH3.5、pH4.0、pH4.6等，在此pH范圍下，酰氯與紅霉素肟進(jìn)行縮合反應(yīng)。

在一實(shí)施方式中，酰氯加入反應(yīng)體系中滴加完畢后，進(jìn)行反應(yīng)，并反應(yīng)至反應(yīng)體系的pH為3.5～4.6。

步驟S103：向反應(yīng)體系加入堿性物質(zhì)，以控制反應(yīng)體系的pH為4.6-6.5。

堿性物質(zhì)可以是無機(jī)堿水溶液、無機(jī)酸鹽水溶液等等，主要是為了調(diào)節(jié)pH?？梢允羌尤氩糠謮A性物質(zhì)的水溶液，繼續(xù)反應(yīng)一段時(shí)間后，再加入剩余堿性物質(zhì)水溶液，并控制反應(yīng)體系pH為4.6～6.5，例如：pH4.6、pH5.0、pH6.5等；在此pH范圍下，繼續(xù)進(jìn)行重排反應(yīng)，并最終生成紅霉素6,9亞胺醚。

其反應(yīng)方程式如下：

步驟S104：待紅霉素肟反應(yīng)完全后，通過非水溶性溶劑進(jìn)行萃取，獲得溶解有紅霉素6,9亞胺醚的水相。

非水溶性溶劑是指與水不相溶的有機(jī)溶劑。因?yàn)榕c水不相溶，非水溶性溶劑可與水分層并分離。由于反應(yīng)生成的紅霉素6,9亞胺醚在該工藝條件中溶解在水里的，大量雜質(zhì)溶于非水溶性溶劑，從而使得紅霉素6,9亞胺醚和雜質(zhì)通過兩類溶劑不互溶的特性實(shí)現(xiàn)分離。具體操作時(shí)可以是：待紅霉素肟反應(yīng)完全后，加入非水溶性溶劑，進(jìn)行攪拌以使得大部分雜質(zhì)從水相充分轉(zhuǎn)移到非水溶性溶劑相，然后靜置一段時(shí)間，以便于分層，此時(shí)，水相中溶解有紅霉素6,9亞胺醚。

步驟S105：向水相中加入堿性物質(zhì)，調(diào)節(jié)體系pH為8.0～11.0，進(jìn)而對析出的固體物質(zhì)進(jìn)行過濾并干燥，得到高純度的紅霉素6,9亞胺醚。

當(dāng)水溶液中加入堿性物質(zhì)，調(diào)節(jié)體系pH為8.0～11.0，例如：pH8.0、pH9.5、pH11等，紅霉素6,9亞胺醚在水中的溶解度變小，紅霉素6,9亞胺醚從水溶液中析出固體，對析出的固體物質(zhì)進(jìn)行過濾并干燥，即可得到高純度的紅霉素6,9亞胺醚。

在一實(shí)施方式中，在60℃下進(jìn)行干燥，得到紅霉素6,9亞胺醚固體。

本發(fā)明實(shí)施方式以單一水體系為溶劑體系，反應(yīng)更為穩(wěn)定，并通過體系pH控制，萃取洗滌分層操作，最終除去紅霉素6,9亞胺醚內(nèi)的多種雜質(zhì)。在加入堿性物質(zhì)后，紅霉素6,9亞胺醚可充分析出，離心母液為單一的水體系，不含有非水溶性溶劑，無需進(jìn)行二次回收操作，對環(huán)境影響較小，廢水處理較為容易，紅霉素6,9亞胺醚一次得率及產(chǎn)品質(zhì)量較為穩(wěn)定。經(jīng)檢測獲得的紅霉素6,9亞胺醚的純度≥94％，單雜含量≤2.0％，總雜含量≤6.0％，優(yōu)于現(xiàn)有一般工藝生產(chǎn)的紅霉素6,9亞胺醚的品質(zhì)。另外，廢水后處理容易，且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定、生產(chǎn)成本低、生產(chǎn)周期短、適用于大規(guī)模放大生產(chǎn)。本工藝安全環(huán)保、收率高、質(zhì)量好、成本低，能用于工業(yè)化生產(chǎn)。

其中，催化劑為4-二甲氨基吡啶、四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、芐基三乙基氯化銨、多聚醇類、異丙醇、異丁醇、磺酸酯中的至少一種。

其中，多聚醇類包括聚乙二醇、乙二醇二甲醚、乙二醇單甲醚、丙二醇二甲醚、丙二醇單甲醚、冠醚、二丙二醇二甲醚、二丙二醇單甲醚、中的至少一種。

進(jìn)一步地，多聚醇類為聚乙二醇、乙二醇二甲醚、丙二醇二甲醚、冠醚、二丙二醇二甲醚中的至少一種。

其中，冠醚為18冠6或15冠5中的至少一種。

其中，磺酸酯為苯磺酸甲酯、苯磺酸乙酯、苯磺酸異丙酯、對甲苯磺酸甲酯、對甲苯磺酸乙酯、對甲苯磺酸異丙酯、甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、甲磺酸異丙酯中的至少一種。

其中，堿性物質(zhì)為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氨水中的至少一種。

進(jìn)一步地，堿性物質(zhì)為碳酸氫鈉和氫氧化鈉。

其中，非水溶性溶劑為二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙醚、甲基叔丁基醚中的至少一種。

進(jìn)一步地，非水溶性溶劑為氯仿和二氯乙烷。

其中，酰氯為甲磺酰氯、對甲苯磺酰氯、苯磺酰氯中的至少一種。

進(jìn)一步地，酰氯為苯磺酰氯。

其中，催化劑的質(zhì)量為紅霉素肟的質(zhì)量的0.1％～10％，例如：0.1％、5％、10％等等。這樣可以在保證有利于反應(yīng)進(jìn)行或有助于促進(jìn)反應(yīng)的基礎(chǔ)上進(jìn)一步減少催化劑的用量，進(jìn)一步減少廢水中有機(jī)物質(zhì)的含量，從而進(jìn)一步有助于廢水的后處理。

下面通過具體實(shí)例進(jìn)一步描述本發(fā)明的方法，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實(shí)施例范圍之中，任何未超出本發(fā)明構(gòu)思的改進(jìn)方案，均在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。

實(shí)施例1

于500mL反應(yīng)瓶中，加入120.0g紅霉素肟，600mL水，4.8g聚乙二醇，開啟攪拌，攪拌均勻后，將體系降溫至2～3℃。滴加40.2g苯磺酰氯，滴加時(shí)控制溫度為0-10℃，滴加時(shí)間45～60min；滴畢，5-10℃保溫，攪拌至pH為4.1，加入10.0g10％碳酸氫鈉水溶液，繼續(xù)保溫?cái)嚢?0min；保溫?cái)嚢杞Y(jié)束后，滴加入10％碳酸氫鈉水溶液，控制反應(yīng)體系pH為4.6，滴加時(shí)間30-60min，滴加結(jié)束保溫10～20min；保溫結(jié)束，薄層色譜(Thin Layer Chromatography，簡寫TLC)點(diǎn)板確認(rèn)紅霉素肟反應(yīng)完全，反應(yīng)結(jié)束，加入100.0g氯仿，攪拌5～15min，靜置分層，水相體系降溫至0-5℃，緩慢滴加堿液至pH為9.0，保溫?cái)嚢?.0～1.5h，繼續(xù)滴加堿液至體系pH為9.5，繼續(xù)保溫0.5～1.0h，保溫結(jié)束，離心過濾，濾餅用40.0g水浸泡淋洗，濾餅于60-75℃鼓風(fēng)干燥2.0-5.0h，得紅霉素6,9亞胺醚濕品：153.0g，干品：109.04g，純度94.57％(HPLC峰面積歸一化法)，單步收率93.12％。

實(shí)施例2

于500mL反應(yīng)瓶中，加入120.0g紅霉素肟，600mL水，0.12g乙二醇二甲醚，開啟攪拌，攪拌均勻后，將體系降溫至2～3℃。滴加40.2g苯磺酰氯，滴加時(shí)控制溫度為0-10℃，滴加時(shí)間45～60min；滴畢，5-10℃保溫，攪拌至pH為3.5，加入10.0g10％碳酸氫鈉水溶液，繼續(xù)保溫?cái)嚢?0min；保溫?cái)嚢杞Y(jié)束，滴加入10％碳酸氫鈉水溶液，控制反應(yīng)體系pH為4.6，滴加時(shí)間30-60min，滴加結(jié)束保溫10～20min；保溫結(jié)束，TLC點(diǎn)板確認(rèn)紅霉素肟反應(yīng)完全，反應(yīng)結(jié)束，加入100.0g氯仿，攪拌5～15min，靜置分層，水相體系降溫至0-5℃，緩慢滴加液堿至8.5，保溫?cái)嚢?.0～1.5h，繼續(xù)滴加堿液至體系pH為10.0，繼續(xù)保溫0.5～1.0h，保溫結(jié)束，離心過濾，濾餅用40.0g水浸泡淋洗，濾餅于60-75℃鼓風(fēng)干燥2.0-5.0h，得紅霉素6,9亞胺醚濕品：156.0g，干品：110.86g，純度96.5％(HPLC峰面積歸一化法)，單步收率94.67％。

實(shí)施例3

于500mL反應(yīng)瓶中，加入120.0g紅霉素肟，600mL水，5.0g正丁基溴化銨，開啟攪拌，攪拌均勻后，將體系降溫至2～3℃。滴加40.2g苯磺酰氯，滴加時(shí)控制溫度為0-10℃，滴加時(shí)間45～60min；滴畢，5-10℃保溫，攪拌至pH為4.1，加入10.0g10％碳酸氫鈉水溶液，繼續(xù)保溫?cái)嚢?0min；保溫?cái)嚢杞Y(jié)束，滴加入10％碳酸氫鈉水溶液，控制反應(yīng)體系pH為5.4，滴加時(shí)間30-60min，滴加結(jié)束保溫10～20min；保溫結(jié)束，TLC點(diǎn)板確認(rèn)紅霉素肟反應(yīng)完全，反應(yīng)結(jié)束，加入100.0g二氯甲烷，攪拌5～15min，靜置分層，水相體系降溫至0-5℃，緩慢滴加液堿至pH為8.5，保溫?cái)嚢?.0～1.5h，繼續(xù)滴加液堿至體系pH為10.5，繼續(xù)保溫0.5～1.0h，保溫結(jié)束，離心過濾，濾餅用40.0g水浸泡淋洗，濾餅于60-75℃鼓風(fēng)干燥2.0-5.0h，得紅霉素6,9亞胺醚濕品：154.8g，干品：109.9g，純度96.74％(HPLC峰面積歸一化法)，單步收率93.85％。

實(shí)施例4

于500mL反應(yīng)瓶中，加入120.0g紅霉素肟，600mL水，12g甲基磺酸酯，開啟攪拌，攪拌均勻后，將體系降溫至2～3℃。滴加40.2g苯磺酰氯，滴加時(shí)控制溫度為0-10℃，滴加時(shí)間45～60min；滴畢，5-10℃保溫，攪拌至pH為4.6，加入10.0g10％碳酸氫鈉水溶液，繼續(xù)保溫?cái)嚢?0min；保溫?cái)嚢杞Y(jié)束，滴加入10％碳酸氫鈉水溶液，控制反應(yīng)體系pH為6.5，滴加時(shí)間30-60min，滴加結(jié)束保溫10～20min；保溫結(jié)束，TLC點(diǎn)板確認(rèn)紅霉素肟反應(yīng)完全，反應(yīng)結(jié)束，加入100.0g氯仿，攪拌5～15min，靜置分層，水相體系降溫至0-5℃，緩慢滴加液堿至pH為9.0，保溫?cái)嚢?.0～1.5h，繼續(xù)滴加液堿至體系pH為9.5，繼續(xù)保溫0.5～1.0h，保溫結(jié)束，離心過濾，濾餅用40.0g水浸泡淋洗，濾餅于60-75℃鼓風(fēng)干燥2.0-5.0h，得紅霉素6,9亞胺醚濕品：164.0g，干品：111.6g，純度96.32％(HPLC峰面積歸一化法)，單步收率95.30％。

實(shí)施例5

于500mL反應(yīng)瓶中，加入120.0g紅霉素肟，600mL水，2.0g冠醚(18冠6)，開啟攪拌，攪拌均勻后，將體系降溫至2～3℃。滴加40.2g苯磺酰氯，滴加時(shí)控制溫度為0-10℃，滴加時(shí)間45～60min；滴畢，5-10℃保溫，攪拌至pH為4.1，加入10.0g10％碳酸氫鈉水溶液，繼續(xù)保溫?cái)嚢?0min；保溫?cái)嚢杞Y(jié)束，滴加入10％碳酸氫鈉水溶液，控制反應(yīng)體系pH為5.5，滴加時(shí)間30-60min，滴加結(jié)束保溫10～20min；保溫結(jié)束，TLC點(diǎn)板確認(rèn)紅霉素肟反應(yīng)完全，反應(yīng)結(jié)束，加入100.0g氯仿，攪拌5～15min，靜置分層，水相體系降溫至0-5℃，緩慢滴加液堿至pH為8.0，保溫?cái)嚢?.0～1.5h，繼續(xù)滴加液堿至體系pH為10.5，繼續(xù)保溫0.5～1.0h，保溫結(jié)束，離心過濾，濾餅用40.0g水浸泡淋洗，濾餅于60-75℃鼓風(fēng)干燥2.0-5.0h，得紅霉素6,9亞胺醚濕品：163.2g，干品：110.73g，純度94.24％(HPLC峰面積歸一化法)，單步收率94.56％。

實(shí)施例6

于500mL反應(yīng)瓶中，加入120.0g紅霉素肟，600mL水，2.4g異丁醇，開啟攪拌，攪拌均勻后，將體系降溫至2～3℃。滴加40.2g苯磺酰氯，滴加時(shí)控制溫度為0-10℃，滴加時(shí)間45～60min；滴畢，5-10℃保溫，攪拌至pH為3.8，加入10.0g10％碳酸氫鈉水溶液，繼續(xù)保溫?cái)嚢?0min；保溫?cái)嚢杞Y(jié)束，滴加入10％碳酸氫鈉水溶液，控制反應(yīng)體系pH為6.5，滴加時(shí)間30-60min，滴加結(jié)束保溫10～20min；保溫結(jié)束，TLC點(diǎn)板確認(rèn)紅霉素肟反應(yīng)完全，反應(yīng)結(jié)束，加入100.0g氯仿，攪拌5～15min，靜置分層，水相體系降溫至0-5℃，緩慢滴加液堿至pH為8.8，保溫?cái)嚢?.0～1.5h，繼續(xù)滴加液堿至體系pH為10.0，繼續(xù)保溫0.5～1.0h，保溫結(jié)束，離心過濾，濾餅用40.0g水浸泡淋洗，濾餅于60-75℃鼓風(fēng)干燥2.0-5.0h，得紅霉素6,9亞胺醚濕品：158.6g，干品：113.6g，純度94.87％(HPLC峰面積歸一化法)，單步收率90.99％。

以上過程是該合成方法的具體合成實(shí)例，工藝生產(chǎn)可以依據(jù)該工藝的指導(dǎo)原則設(shè)計(jì)操作規(guī)程，實(shí)現(xiàn)同等效果的紅霉素6,9亞胺醚的合成方法。

以上所述僅為本發(fā)明的實(shí)施方式，并非因此限制本發(fā)明的專利范圍，凡是利用本發(fā)明說明書及附圖內(nèi)容所作的等效結(jié)構(gòu)或等效流程變換，或直接或間接運(yùn)用在其他相關(guān)的技術(shù)領(lǐng)域，均同理包括在本發(fā)明的專利保護(hù)范圍內(nèi)。