本發(fā)明涉及一種氯苯扎利藥物中間體N-鄰羧基苯基-4-氯-2-氨基苯甲酸的合成方法。

背景技術(shù)：

氯苯扎利藥物能夠提高機體的免疫力，具有消炎鎮(zhèn)痛的作用。臨床上用于治療慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，對慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的各種炎癥模型的作用：①可抑制大鼠佐劑關(guān)節(jié)炎各種癥狀(繼發(fā)性炎癥)的發(fā)生。②可預(yù)防NZB/WF1小鼠自發(fā)性腎炎(蛋白尿、腎組織病變等)，并顯著延長其生存期。可抑制胸腺細胞障礙性天然自身抗體的產(chǎn)生及抗DNA抗體、抗核抗體的出現(xiàn)，③可防止小鼠的多發(fā)性關(guān)節(jié)炎、腎炎(腎小球等組織用變，兔疫復(fù)合物沉著，關(guān)節(jié)、滑膜、軟骨組織病變)的發(fā)生。對抗體產(chǎn)生系統(tǒng)的作用：對遺傳性免疫功能不全的NZB/WF1小鼠以及經(jīng)秋水仙堿處理的小鼠的抑制性T細胞活性降低，均可使之恢復(fù)。消炎鎮(zhèn)痛作用等：對角叉萊膠足底水腫及肉芽腫等急性炎癥(大鼠)完全不顯示抑制作用，對醋酸扭體法及熱板法(小鼠)所致疼痛無鎮(zhèn)痛作用。對PGE2生物合成也無抑制作用(大鼠，體外)，對PCA反應(yīng)(大鼠、豚鼠)及補體激活反應(yīng)(體外)等變態(tài)反應(yīng)無影響。N-鄰羧基苯基-4-氯-2-氨基苯甲酸作為氯苯扎利藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟意義。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種氯苯扎利藥物中間體N-鄰羧基苯基-4-氯-2-氨基苯甲酸的合成方法，包括如下步驟：(i)在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入乙醚400ml,2-氨基-4-氯-苯甲酸(2)0.079mol,鄰氨基苯甲酸(3)0.016—0.018mol,乙二胺0.19—0.21mol,鎳粉3.8g,控制攪拌速度180—210rpm,回流反應(yīng)持續(xù)8—9h,抽濾，濾餅溶于500ml鹽溶液，分子篩脫色，加入草酸溶液，使溶液pH值維持在5—6，析出固體，過濾，氯化鉀溶液洗滌，甲胺中重結(jié)晶，得淺黃色固體N-鄰羧基苯基-4-氯-2-氨基苯甲酸；其中，步驟(i)所述的乙醚為無水乙醚，步驟(i)所述的鹽溶液為硫酸銅、硝酸鐵溶液中的任意一種，步驟(i)所述的草酸溶液的質(zhì)量分數(shù)為20—35％，步驟(i)所述的氯化鉀溶液的質(zhì)量分數(shù)為15—20％，步驟(i)所述的甲胺的質(zhì)量分數(shù)為90—95％。

整個反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：

本發(fā)明優(yōu)點在于：減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時間，提高了反應(yīng)收率。

具體實施方式

下面結(jié)合具體實施實例對本發(fā)明作進一步說明：

一種氯苯扎利藥物中間體N-鄰羧基苯基-4-氯-2-氨基苯甲酸的合成方法

實例1：

在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入乙醚400ml,2-氨基-4-氯-苯甲酸(2)0.079mol,鄰氨基苯甲酸(3)0.016mol,乙二胺0.19mol,鎳粉3.8g,控制攪拌速度180rpm,回流反應(yīng)持續(xù)8h,抽濾，濾餅溶于500ml硫酸銅溶液，分子篩脫色，加入質(zhì)量分數(shù)為20％草酸溶液，使溶液pH值維持在5，析出固體，過濾，質(zhì)量分數(shù)為15％氯化鉀溶液洗滌，質(zhì)量分數(shù)為90％甲胺中重結(jié)晶，得淺黃色固體N-鄰羧基苯基-4-氯-2-氨基苯甲酸17.07g,收率74％。

實例2：

在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入乙醚400ml,2-氨基-4-氯-苯甲酸(2)0.079mol,鄰氨基苯甲酸(3)0.017mol,乙二胺0.20mol,鎳粉3.8g,控制攪拌速度190rpm,回流反應(yīng)持續(xù)8h,抽濾，濾餅溶于500ml硝酸鐵溶液，分子篩脫色，加入質(zhì)量分數(shù)為25％草酸溶液，使溶液pH值維持在6，析出固體，過濾，質(zhì)量分數(shù)為18％氯化鉀溶液洗滌，質(zhì)量分數(shù)為92％甲胺中重結(jié)晶，得淺黃色固體N-鄰羧基苯基-4-氯-2-氨基苯甲酸17.99g,收率78％。

實例3：

在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入乙醚400ml,2-氨基-4-氯-苯甲酸(2)0.079mol,鄰氨基苯甲酸(3)0.018mol,乙二胺0.21mol,鎳粉3.8g,控制攪拌速度210rpm,回流反應(yīng)持續(xù)9h,抽濾，濾餅溶于500ml硫酸銅溶液，分子篩脫色，加入質(zhì)量分數(shù)為35％草酸溶液，使溶液pH值維持在6，析出固體，過濾，質(zhì)量分數(shù)為20％氯化鉀溶液洗滌，質(zhì)量分數(shù)為95％甲胺中重結(jié)晶，得淺黃色固體N-鄰羧基苯基-4-氯-2-氨基苯甲酸19.15g,收率83％。