本發(fā)明屬于藥物中間體合成技術領域，具體涉及一種手性β²-氨基酸衍生物及其制備方法。

背景技術：

非天然氨基酸很多具有良好的生理活性且作為重要中間體，而被廣泛用于上市藥物及大量正在開發(fā)的新藥當中，在醫(yī)藥領域越來越重要。但合成這類分子的難點在于手性控制，現(xiàn)有的方法有：一、手性拆分，包括結晶法、化學拆分法、萃取拆分法，這一方法的缺點是損失至少一半的原料，大部分拆分效率不高；二、生物酶拆分法，這一方法穩(wěn)定性較差，不利于應用于大規(guī)模生產(chǎn)（PCT Int. Appl., 2005085462）；三、色譜拆分法，這一方法好處在于簡單通用，但限制也很明顯，設備成本高，制備量少，不適合大規(guī)模制備；四，不對稱合成，這類方法優(yōu)點是，能夠最為直接的構建手性中心，效率最高，難點是尋找合適的手性催化劑，以及該催化劑的催化效率。現(xiàn)階段已工業(yè)化的不對稱反應中，不對稱氫化約占到70%（CN102249833B），其它不對稱合成還有很大的開發(fā)空間。相較于傳統(tǒng)的貴金屬催化，有機小分子催化具有無重金屬毒性以及反應條件溫和等特點。

β-氨基酸作為一類重要的化合物，在藥物合成以及蛋白質(zhì)修飾等方面有著很多用途?，F(xiàn)階段，有部分β-氨基酸已經(jīng)商業(yè)化，但大部分報道的方法是由手性輔基誘導出來，手性控制一般，且結構多樣性以及衍生物有限（Chem. Commun. 2004, 2778；J. Org. Chem. 2008, 73, 3970.）。

技術實現(xiàn)要素：

針對背景技術中所存在的問題，本發(fā)明提供一種手性β²-氨基酸衍生物及其制備方法。

為了實現(xiàn)本發(fā)明目的而采用的技術方案為：一種手性β²-氨基酸衍生物，所述手性β²-氨基酸衍生物具有如下結構通式：

其中，R選自C₁-C₁₆直鏈或者支鏈烷氧羰基，取代基取代的苯基、呋喃、噻吩、吡啶、萘基，所述取代基選自鹵素、烷基、烷氧基、硝基、酯基、氨基中的一種。

為了實現(xiàn)本發(fā)明另一目的而采用的技術方案為：一種手性β²-氨基酸衍生物的制備方法，包括如下制備步驟：

1）混合酸酐的制備：在冰水浴和氮氣保護條件下，由化合物-V與特戊酰氯，二氯甲烷為反應溶劑，反應濃度為0.2～1M，加入三乙胺，反應溫度為0～30^oC，制成混合酸酐；所制得的混合酸酐不經(jīng)過分離，直接用于反應；

2）化合物-III的制備：向步驟1）中制得的混合酸酐中，繼續(xù)加入氮雜卡賓催化劑前體NHC-I和保護芐基胺，反應溫度為0～40^oC，攪拌至反應完成，旋干，過快速硅膠柱，得到化合物-III純品；

3）化合物-IV的制備：在步驟2）制得化合物-III后，旋干，加入甲醇，反應濃度為0.2～1M，在催化劑5% Pd/C，12N HCl條件下，在氫氣氛圍下，攪拌，過濾，旋干，得到的固體用乙酸乙酯洗滌，即得到β²-氨基酸甲酯的鹽酸鹽。

優(yōu)選的，在步驟1）中所述化合物-V具有如下結構通式：

，

其中R選自C₁-C₁₆直鏈或者支鏈烷氧羰基，取代基取代的苯基、呋喃、噻吩、吡啶、萘基，所述取代基選自鹵素、烷基、烷氧基、硝基、酯基、氨基中的一種。

步驟1）中，所述化合物-V、特戊酰氯和三乙胺的摩爾比為1（1～3）：（1～3），優(yōu)選為1：1：1.2，所述反應溫度為0^oC，反應濃度為0.3M，反應時間為2小時。

優(yōu)選的，在步驟2）所述化合物-III的制備中，混合酸酐、氮雜卡賓催化劑前體NHC-I和保護芐基胺的摩爾比為2：（0.05～1）：（1～3），優(yōu)選為1.2：0.1：1，反應溫度為35^oC，反應時間為24小時。

優(yōu)選的，在步驟（3）所述化合物-IV的制備中，化合物-III生成后不經(jīng)過純化，直接旋干，加入甲醇氫化脫芐基，優(yōu)選甲醇濃度為0.3M，以化合物-III 100%收率計算，化合物-III、Pd/C和濃鹽酸的摩爾比為1：（0.05～0.5）：（2～20），優(yōu)選為1：0.05：5，反應壓力為1個大氣壓，反應溫度為室溫，反應時間48小時。

在在步驟2）中，所述化合物-III具有如下結構通式：

其中，R選自C₁-C₁₆直鏈或者支鏈烷氧羰基，取代基取代的苯基、呋喃、噻吩、吡啶、萘基，所述取代基選自鹵素、烷基、烷氧基、硝基、酯基、氨基中的一種。

作為本發(fā)明的優(yōu)選實施例，本發(fā)明所述手性β²-氨基酸衍生物的結構為：

。

該手性β²-氨基酸衍生物由如下步驟制得：

1）在冰水浴下，氮氣保護下，向250mL圓底燒瓶中，加入苯丙酸（3.6g，24.0mmol）溶解于80mL干燥的二氯甲烷中，加入三乙胺（4.0mL，28.8mmol），慢慢滴加入特戊酰氯（2.95mL，24.0mmol），保持此溫度下攪拌反應2小時，制得混合酸酐溶液；

2）室溫下，繼續(xù)向步驟1）所制得的混合酸酐溶液中，加入保護芐基胺（4.83g，20mmol）以及氮雜卡賓催化劑前體NHC-I（ 838mg，2.0mmol），加熱并保持反應溫度35^oC，反應時間為24小時，旋干反應溶劑，快速柱層析，其中乙酸乙酯：石油醚=1：10，得到白色固體化合物-III-a；

3）將上述步驟2）制得的化合物-III-a 用TLC檢測反應完成后，直接旋干，得到的粗產(chǎn)品不經(jīng)過純化，加入甲醇80mL，5%鈀碳（2.12g，1.0mmol）和濃鹽酸（12N，8mL），氫氣球置換3次氣體，反應溫度為室溫，反應時間48小時，墊硅藻土過濾掉鈀碳，旋干，得到的固體用乙酸乙酯洗滌，得到淡黃色固體，即制得手性β²-氨基酸衍生物。

本發(fā)明提供的制備化合物-IV 所示化合物的方法，反應通式如下：

上面路線每個結構式中的R的定義相同，代表以下基團：C1-C16 直鏈或者支鏈烷氧羰基；苯基，呋喃，噻，吡啶，萘基（其中取代基為鹵素、烷基、烷氧、硝基、酯基、氨基）

本發(fā)明的技術優(yōu)點在于：本發(fā)明以混合酸酐（化合物-I）以及保護芐基胺（化合物-II）為起始原料，經(jīng)過氮雜卡賓催化，得到芐基保護β²-氨基酸甲酯（化合物-III），加氫脫除保護，得到β²-氨基酸甲酯鹽酸鹽（化合物-Ⅳ）。本方法原料簡單易得，后處理簡單，e.r值和總收率高，可以為工業(yè)化生產(chǎn)提供重要參考。

具體實施方式

下面結合具體實施例子對本發(fā)明進行進一步闡述，所述方法如無特殊說明均為常規(guī)方法。案例1為具體實施方案，案例2-9參考案例1而來，但本發(fā)明并不限于以下實施例。

本發(fā)明一種手性β²-氨基酸衍生物的方法方法，包括以下步驟：

1）混合酸酐（化合物-I）的制備：

化合物-I由酸（化合物-V）與特戊酰氯，二氯甲烷為反應溶劑，反應濃度為0.2～1M, 加入三乙胺，反應溫度為0～30^oC，原位制備的混合酸酐不經(jīng)過分離，直接用于反應。所述化合物-I的制備中，化合物-V、特戊酰氯和三乙胺的摩爾比為1：1～3：1～3，優(yōu)選為1：1：1.2，優(yōu)選反應溫度為0 ^oC，反應濃度為0.3M, 反應時間為2小時。

2）保護芐基胺（化合物-II）的制備：

參考文獻Angew. Chem. 1996, 108, 1059制備而得。

3）化合物-III的制備：

向原位制備的混合酸酐（化合物-I）中，加入氮雜卡賓催化劑前體（NHC-I），保護芐基胺（化合物-II），反應溫度為0～40^oC，攪拌至反應完成，旋干，過快速硅膠柱，得到化合物-III純品。所述化合物-III的制備中，酸酐（化合物-I）、氮雜卡賓催化劑前體（NHC-I）和保護芐基胺（化合物-II）的摩爾比為2：0.05～1：1～3，優(yōu)選為1.2：0.1：1，反應溫度為35^oC，反應時間為24小時。

4）化合物-IV的制備：

在制備化合物-III時，反應完成后，旋干，加入甲醇（反應濃度為0.2～1M），5% Pd/C，12N HCl，氫氣氛圍下，攪拌，過濾旋干，得到的固體用乙酸乙酯洗滌，得到β²-氨基酸甲酯的鹽酸鹽（化合物-IV）。所述化合物-IV的制備中，化合物-III生成后不經(jīng)過純化，直接旋干，加入甲醇氫化脫芐基，優(yōu)選甲醇濃度為0.3M， 以化合物-III 100%收率計算，化合物-III、Pd/C和濃鹽酸的摩爾比為1：0.05～0.5：2～20，優(yōu)選為1：0.05：5，反應壓力為1個大氣壓，反應溫度為室溫，反應時間48小時。

實施例1

按照如下制備路線：

1）在冰水浴下，氮氣保護下，向250ml圓底燒瓶中，加入苯丙酸（化合物-V-a）（3.6g，24.0mmol）溶解于干燥的二氯甲烷（80ml）中，三乙胺（4.0ml，28.8mmol），慢慢滴加入特戊酰氯（2.95ml，24.0mmol），保持此溫度下攪拌反應2小時，制得混合酸酐溶液。所制得的混合酸酐直接用于卡賓催化反應。

2）室溫下，繼續(xù)向步驟1）所制得的混合酸酐溶液中，加入保護芐基胺（化合物-II）（4.83g，20mmol）以及氮雜卡賓催化劑前體（NHC-I）（838mg，2.0mmol），加熱并保持反應溫度35^oC，反應時間為24小時。旋干反應溶劑，快速柱層析（乙酸乙酯：石油醚=1：10），得到白色固體化合物-III-a，5.22g，收率為70%。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.32-7.15 (m, 13H), 7.06 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.66 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.43 (d, J= 13.2 Hz, 2H), 3.02-2.95 (m, 1H), 2.82 (dd, J₁ = 12.4 Hz, J₂ = 8.8 Hz, 1H), 2.76 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.51 (dd, J₁ = 12.4 Hz, J₂ = 5.6 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 174.9, 139.2, 139.0, 129.0, 128.7, 128.4, 128.1, 126.9, 126.3, 58.4, 55.9, 51.4, 46.9, 36.4; HRMS (ESI, m/z): calcd. For C25H27NO2H+ 374.2120, found 374.2114. [α]²¹ D = +22.6 (c = 1.0 in CHCl3); HPLC analysis: 95:5 er。

3）將上述步驟2）制得的化合物-III-a 用TLC檢測反應完成后，直接旋干后，得到的粗產(chǎn)品不經(jīng)過純化，加入甲醇（80ml），5%鈀碳（2.12g，1.0mmol）和濃鹽酸（12N，8ml），氫氣球置換3次氣體，反應溫度為室溫，反應時間48小時。墊硅藻土過濾掉鈀碳，旋干，得到的固體用乙酸乙酯洗滌，得到淡黃色固體，化合物-IV-a 2.89g，總收率為63%。1H NMR (400 MHz, CD₃OD) d = 7.42–7.14 (m, 5H), 3.72 (s, 3H), 3.25–2.83 (m, 5H). ¹³C NMR (100 MHz, CD₃OD) d = 174.4, 138.8, 130.2, 129.7, 128.3, 52.7, 46.0, 41.2, 37.0. HRMS (ESI, m/z): [M-Cl]⁺ calcd. For C11H16NO2 194.11756，F(xiàn)ound: 194.11745. HPLC analysis: 96:4 er。

實施例2

依照實施例1方法，制備化合物III-b：

白色固體，收率為70%。1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.29-7.22 (m, 10H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.66 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.42 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.00-2.93 (m, 1H), 2.81 (dd, J₁ = 12.8 Hz, J₂ = 9.2 Hz, 1H), 2.71 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.51 (dd, J₁ = 12.8 Hz, J₂ = 6.0 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 175.0, 139.1, 136.1, 135.7, 129.1, 129.0, 128.5, 128.1, 126.9, 58.4, 55.8, 51.4, 46.9, 36.0, 21.0; HRMS (ESI, m/z): calcd. for C26H29NO2H⁺ 388.2277, found 388.2278. [α]²¹ D = +21.4 (c = 1.0 in CHCl₃); HPLC analysis: 95:5 er。

實施例3

依照實施例1方法，制備化合物III-c：

白色固體，收率為72%。1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.32-7.21 (m, 10H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.66 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.42 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 2.98-2.91 (m, 1H), 2.81 (dd, J₁ = 12.4 Hz, J₂ = 8.8 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.51 (dd, J₁ = 12.8 Hz, J₂ = 5.6 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 175.0, 158.1, 139.1, 131.2, 129.6, 128.9, 128.1, 126.9, 113.8, 58.4, 55.8, 55.2, 51.4, 47.0, 35.7; HRMS (ESI, m/z): calcd. For C26H29NO3H⁺ 404.2226, found 404.2229. [α]²¹ D = +14.8 (c = 1.0 in CHCl₃); HPLC analysis: 95:5 er。

實施例4

依照實施例1方法，制備化合物III-d：

白色固體，收率為68%。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.31-7.24 (m, 10H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.45 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 2.95-2.88 (m, 1H), 2.80 (dd, J₁ = 12.4 Hz, J₂ = 8.4 Hz, 1H), 2.75-2.67 (m, 2H), 2.51 (dd, J₁ = 12.4 Hz, J₂ = 6.0 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 174.6, 139.0, 137.7, 132.1, 130.0, 128.9, 128.5, 128.2, 127.0, 58.6, 55.8, 51.4, 46.8, 35.7; HRMS (ESI, m/z): calcd. for C25H26ClNO2H⁺ 408.1730, found 408.1729. [α]²¹D = +10.8 (c = 1.0 in CHCl₃); HPLC analysis: 96:4 er。

實施例5

依照實施例1方法，制備化合物III-e：

黃色固體，收率為65% yield。1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.32-7.25 (m, 10H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.52 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 2.96-2.88 (m, 2H), 2.85-2.78 (m, 2H), 2.56 (dd, J₁ = 12.8 Hz, J₂ = 6.4 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 174.1, 147.2, 146.6, 138.9, 129.5, 128.9, 128.3, 127.1, 123.6, 58.9, 55.9, 51.6, 46.4, 35.9; HRMS (ESI, m/z): calcd. For C25H26N2O4H⁺ 419.1971, found 419.1970. [α]²¹ D = +8.4 (c = 1.0 in CHCl₃); HPLC analysis: 95:5 er。

實施例6

依照實施例1方法，制備化合物III-f：

淡黃色固體，收率為65% yield。1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33-7.22 (m, 10H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.64 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.46 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.00-2.92 (m, 1H), 2.86-2.75 (m, 3H), 2.53 (dd, J₁ = 12.4 Hz, J₂ = 6.0 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 174.5, 167.0, 144.7, 139.0, 129.7, 128.9, 128.7, 128.3, 128.2, 127.0, 58.7, 55.9, 52.0, 51.5, 46.6, 36.3; HRMS (ESI, m/z): calcd. for C27H29NO4H⁺ 432.2175, found 432.2172. [α]²¹D = +18.2 (c = 1.0 in CHCl₃); HPLC analysis: 96:4 er。

實施例7

依照實施例1方法，制備化合物III-g：

淡黃色固體，收率為66% yield。1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.79-7.77 (m, 1H), 7.74-7.71 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.29-7.19 (m, 11H), 3.67 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.44 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.12-3.05 (m, 1H), 2.92 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.86 (dd, J₁ = 12.8 Hz, J₂ = 9.2 Hz, 1H), 2.56 (dd, J₁ = 12.4 Hz, J₂ = 5.6 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 174.9, 139.1, 136.7, 133.5, 132.2, 129.0, 128.2, 128.0, 127.6, 127.5, 127.2, 127.1, 127.0, 125.9, 125.4, 58.5, 56.0, 51.4, 46.8, 36.6; HRMS (ESI, m/z): calcd. for C29H29NO2H⁺ 424.2277, found 424.2280. [α]²¹D = +22.1 (c = 1.0 in CHCl₃); HPLC analysis: 95:5 er。

實施例8

依照實施例1方法，制備化合物III-h：

白色固體，收率為69% yield。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.22 (m, 11H), 6.23-6.22 (m, 1H), 5.92-5.91 (m, 1H), 3.65 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.45 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.11-3.04 (m, 1H), 2.82-2.76 (m, 3H), 2.52 (dd, J₁ = 12.4 Hz, J₂ = 6.4 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 174.6, 153.0, 141.2, 139.0, 129.0, 128.2, 127.0, 110.1, 106.1, 58.4, 55.5, 51.6, 43.9, 28.7; HRMS (ESI, m/z): calcd. For C23H25NO3H⁺ 364.1913, found 364.1911. [α]²¹D = +15.9 (c = 1.0 in CHCl₃); HPLC analysis: 94:6 er。

實施例9

依照實施例1方法，制備化合物III-i：

白色固體，收率為61% yield。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.33-7.22 (m, 10H), 7.10-7.09 (m, 1H), 6.87-6.85 (m, 1H), 6.69-6.68 (m, 1H), 3.66 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.46 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.83-2.77 (m, 1H), 2.58-2.54 (m, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 174.5, 141.5, 139.0, 129.0, 128.2, 127.0, 126.8, 125.4, 123.7, 58.5, 55.6, 51.6, 47.2, 30.3; HRMS (ESI, m/z): calcd. for C23H25NO2SH⁺ 380.1684, found 380.1685. [α]²¹ D = +15.3 (c = 1.0 in CHCl₃); HPLC analysis: 96:4 er。

實施例10

依照實施例1方法，制備化合物III-j：

淡黃色固體，收率為62% yield。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.43-8.42 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.35-7.22 (m, 11H), 7.16-7.13 (m, 1H), 3.65 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.49 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.94-2.88 (m, 1H), 2.85-2.68 (m, 3H), 2.55 (dd, J₁ = 12.4 Hz, J₂ = 6.4 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 174.3, 150.1, 147.8, 138.9, 136.1, 134.7, 128.9, 128.2, 127.1, 123.3, 58.7, 55.9, 51.5, 46.6, 33.4; HRMS (ESI, m/z): calcd. For C24H26N2O2H⁺ 375.2073, found 375.2067. [α]²¹D = +12.7 (c = 1.0 in CHCl₃); HPLC analysis: 94:6 er。

實施例11

依照實施例1方法，制備化合物III-k：

白色固體，收率為32%。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.30-7.21 (m, 10H), 3.68 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.39 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 2.79-2.66 (m, 2H), 2.43 (dd, J₁ = 12.0 Hz, J₂ = 4.8 Hz, 1H), 1.45-1.11 (m, 6H), 0.84 (t, J = 6.8 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 175.8, 139.2, 128.9, 128.1, 126.9, 58.4, 56.2, 51.3, 44.8, 30.1, 29.5, 22.6, 13.9; HRMS (ESI, m/z): calcd. for C22H29NO2H⁺ 340.2277, found 340.2273. [α]²¹D = +17.2 (c = 1.0 in CHCl₃); HPLC analysis: 95:5 er。

實施例12

依照實施例1方法，制備化合物III-l：

白色固體，收率為69% 。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.11 (br, 1H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31-7.19 (m, 13H), 3.67 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.46 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.13-3.06 (m, 1H), 2.91-2.79 (m, 3H), 2.60 (dd, J₁= 12.4 Hz, J₂ = 5.6 Hz, 1H), 1.65 (s, 9H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 175.2, 149.7, 139.0, 135.5, 130.4, 129.0, 128.2, 127.0, 124.3, 123.2, 122.4, 118.8, 118.1, 115.2, 83.4, 58.5, 56.1, 51.6, 44.9, 28.2, 25.8; HRMS (ESI, m/z): calcd. for C32H36N2O4H⁺ 513.2753, found 513.2748. [α]²¹ D = -11.0 (c = 1.0 in CHCl₃); HPLC analysis: 92:8 er。

實施例13

依照實施例1方法，制備化合物III-m：

白色固體，收率為46% yield。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.35-7.21 (m, 15H), 5.10-5.03 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.58 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 3.50 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.19-3.10 (m, 1H), 2.72 (dd, J₁ = 12.8 Hz, J₂ = 7.2 Hz, 1H), 2.67-2.57 (m, 2H), 2.53 (dd, J₁ = 12.4 Hz, J₂ = 8.4 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 174.2, 171.8, 138.8, 135.8, 129.0, 128.9, 128.5, 128.2, 128.1, 127.0, 66.4, 58.4, 54.9, 51.8, 40.3, 34.2; HRMS (ESI, m/z): calcd. for C27H29NO4H⁺ 432.2175, found 432.2169. [α]²¹D = +11.0 (c = 1.0 in CHCl₃); HPLC analysis: 92:8 er。