本發(fā)明涉及在化工領域中S-卡維地洛的制備技術，具體涉及一種利用沸騰床反應器連續(xù)生產(chǎn)卡維地洛重要中間體1-(苯基(2-(2-甲氧基苯氧基)乙基)胺基)-3-氯-2-丙醇的方法。
背景技術：
據(jù)WHO預計，全球每年因心腦血管疾病死亡的人數(shù)至少有1200萬人，心腦血管疾病已成為人類健康的頭號敵人。在2009年得全球20大暢銷藥物中，心腦血管疾病藥物占到了6個。在全球范圍內(nèi)是第一大類藥，約占藥品總市場份額的20％；在國內(nèi)心腦血管藥屬于第二大類藥，約占全國藥品銷售總額的15％。卡維地洛(達利全和Coreg)自上市以來就一直表現(xiàn)出強勁的市場競爭力，2003年Coreg的銷售收入達5.61億美元；到2007年，Coreg的全球藥品銷售額突破10億美元，排名第35位。
根據(jù)Nichols AJ(1989)報道，S-卡維地洛的β-受體阻斷劑活性作用是R-卡維地洛的100倍，兩者的α-受體阻斷劑活性相當。根據(jù)國際相關報道(Stoschitzky K,2001)，目前最新研究發(fā)現(xiàn)僅S-卡維地洛具有β-受體阻斷作用，而R-卡維地洛具有增強交感活性作用，通過α-受體阻斷而降低血壓。S-卡維地洛是卡維地洛的升級換代產(chǎn)品。
1-(苯基(2-(2-甲氧基苯氧基)乙基)胺基)-3-氯-2-丙醇(化合物I)是合成卡維地洛及S-卡維地洛的重要中間體，其是由N-苯基-2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺(化合物II)與環(huán)氧氯丙烷通過親核取代反應得到，該方法有著原料成本低，生產(chǎn)工藝簡單等優(yōu)點，但是該工藝存在著化合物II轉(zhuǎn)化率不高，化合物I難以分離等問題。
若環(huán)氧氯丙烷與化合物II投料摩爾比較低，則會造成化合物II的轉(zhuǎn)化率偏 低。但如果加大環(huán)氧氯丙烷的投料量，會提高化合物II的轉(zhuǎn)化率，但體系中多余的環(huán)氧氯丙烷又會阻礙化合物I的結(jié)晶純化。因此如何既保證化合物II的高轉(zhuǎn)化率，又能使得化合物I的更易結(jié)晶純化，是該工藝能否適應工業(yè)化大生產(chǎn)的關鍵所在。
技術實現(xiàn)要素：
發(fā)明目的：本發(fā)明的目的是提供一種利用沸騰床反應器連續(xù)生產(chǎn)卡維地洛重要中間體1-(苯基(2-(2-甲氧基苯氧基)乙基)胺基)-3-氯-2-丙醇的方法。
技術方案：為了解決上述技術問題，本發(fā)明提供了一種制備1-(苯基(2-(2-甲氧基苯氧基)乙基)胺基)-3-氯-2-丙醇的方法，包括以下步驟：先將N-苯基-2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺裝入沸騰床反應器中，通入導熱油加熱至反應溫度，通入氣態(tài)環(huán)氧氯丙烷，將化合物N-苯基-2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺吹起反應，未反應的環(huán)氧氯丙烷通過內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)再進入反應器中繼續(xù)反應，待反應結(jié)束后，1-(苯基(2-(2-甲氧基苯氧基)乙基)胺基)-3-氯-2-丙醇從反應器底部放出，并通過重結(jié)晶，可得到高純度的1-(苯基(2-(2-甲氧基苯氧基)乙基)胺基)-3-氯-2-丙醇，其中，所述N-苯基-2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺和環(huán)氧氯丙烷的摩爾配比是1:1～1:10。
其中，上述的反應溫度在120～180℃。
其中，上述的重結(jié)晶包括乙酸乙酯、石油醚、正己烷、二氯甲烷。
其中，上述的重結(jié)晶的析晶時間在5～30h。
有益效果：本發(fā)明具有以下優(yōu)點：本發(fā)明主要解決現(xiàn)有技術生產(chǎn)化合物I過程中反應物II轉(zhuǎn)化率不高，產(chǎn)物分離困難的問題。本發(fā)明通過采用高溫沸騰床反應器實現(xiàn)了化合物II與氣態(tài)環(huán)氧氯丙烷的高轉(zhuǎn)化率的親核取代反應，同時使得原料環(huán)氧氯丙烷能及時第從體系中分離出來，實現(xiàn)低能耗、簡單、快速地連續(xù)生產(chǎn)，得到的反應產(chǎn)物I的產(chǎn)率大于87％，化學純度大于98％。
附圖說明
圖1為本發(fā)明沸騰床的結(jié)構示意圖；
圖1中的標記為：1.氣態(tài)環(huán)氧氯丙烷、2.沸騰床反應釜、3.導熱油進口、4.導熱油出口、5.放料口(接結(jié)晶釜)。
具體實施方式
實施例1
反應底物及產(chǎn)物定性定量檢測方法為：采用Kromasil C18柱(12.5cm×4.6mm×5μm)，流動相：乙腈:磷酸鹽緩沖液(pH 3)(30:70)；UV檢測波長248nm；流速：1.0mL/min；柱溫35℃。
將化合物II裝入沸騰床反應器中，通入導熱油加熱至反應溫度180℃，通入氣態(tài)環(huán)氧氯丙烷，控制化合物II與環(huán)氧氯丙烷的摩爾比為1:1，將化合物II吹起反應，未反應的環(huán)氧氯丙烷通過內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)再進入反應器中繼續(xù)反應，反應5h后，將化合物I從反應器底部放出。加入乙酸乙酯加熱溶解，并冷卻至40℃下進行重結(jié)晶30h，得到的化合物I的產(chǎn)率大于87.23％，化學純度大于98.17％。
實施例2
反應底物及產(chǎn)物定性定量檢測方法以及操作均與實施例1相同，改變反應物摩爾配比及各操作參數(shù)的實施步驟如下：
將化合物II裝入沸騰床反應器中，通入導熱油加熱至反應溫度160℃，通入氣態(tài)環(huán)氧氯丙烷，控制化合物II與環(huán)氧氯丙烷的摩爾比為1:8，將化合物II吹起反應，未反應的環(huán)氧氯丙烷通過內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)再進入反應器中繼續(xù)反應，反應1h后，將產(chǎn)物即化合物I從反應器底部放出。加入石油醚加熱溶解，并冷卻至30℃下進行重結(jié)晶24h，得到的產(chǎn)物即化合物I的產(chǎn)率大于88.76％，化學純度大于98.87％。
實施例3
反應底物及產(chǎn)物定性定量檢測方法以及操作均與實施例1相同，改變反應物摩爾配比及各操作參數(shù)的實施步驟如下：
將化合物II裝入沸騰床反應器中，通入導熱油加熱至反應溫度140℃，通入氣態(tài)環(huán)氧氯丙烷，控制化合物II與環(huán)氧氯丙烷的摩爾比為1:12，將化合物II吹起反應，未反應的環(huán)氧氯丙烷通過內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)再進入反應器中繼續(xù)反應，反應11h后，將產(chǎn)物即化合物I從反應器底部放出。加入正己烷加熱溶解，并冷卻至10℃下進行重結(jié)晶12h，得到的產(chǎn)物即化合物I的產(chǎn)率大于90.58％，化學純度大于99.26％。
實施例4
反應底物及產(chǎn)物定性定量檢測方法以及操作均與實施例1相同，改變反應物摩爾配比及各操作參數(shù)的實施步驟如下：
將化合物II裝入沸騰床反應器中，通入導熱油加熱至反應溫度120℃，通入氣態(tài)環(huán)氧氯丙烷，控制化合物II與環(huán)氧氯丙烷的摩爾比為1:4，將化合物II吹起反應，未反應的環(huán)氧氯丙烷通過內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)再進入反應器中繼續(xù)反應，反應14h后，將產(chǎn)物即化合物I從反應器底部放出。加入二氯甲烷加熱溶解，并冷卻至0℃下進行重結(jié)晶5h，得到的產(chǎn)物即化合物I的產(chǎn)率大于92.44％，化學純度大于99.13％。
以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，應當指出：對于本技術領域的技術人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進和潤飾，這些改進和潤飾也應視為本發(fā)明的保護范圍。