本發(fā)明涉及四氫呋喃衍生物的合成方法技術領域，具體說是一種2-（2-甲氧基苯基）-5-氧代四氫呋喃-3-羧酸的制備方法。

背景技術：

2-（2-甲氧基苯基）-5-氧代四氫呋喃-3-羧酸俗稱2-甲氧基仲康酸，cas號：117621-06-4。它是芳基取代的3-羧酸-5-氧代四氫呋喃衍生物，主要用于醫(yī)藥、農(nóng)藥中間體的合成，是新型抗糖尿病藥物米格列奈ii的關鍵中間體。

專利wo2008089461公開了一種用于糖尿病、癌癥、炎癥、神經(jīng)性衰退病癥、感染和心血管疾病的二酮類化合物的合成及應用方法。其中包含相關中間體芳基取代的-3-羧酸-5-氧代四氫呋喃的合成和異構體拆分過程。其中鄰甲氧基苯甲醛與丁二酸酐在氯化鋅/三乙胺催化下室溫反應24h，得到2-（2-甲氧基苯基）-5-氧代四氫呋喃-3-羧酸，收率僅有49%。

專利wo2005040109公開了一種用于治療黑皮質(zhì)激素紊亂的黑皮質(zhì)激素受體化合物的結構和使用方法。其中涉及一步重要中間體芳基取代的仲康酸合成方法。在甲苯溶劑中，以無水乙酸鈉為催化劑，4-氯苯甲醛與丁二酸酐回流反應得到2-（4-氯苯基）-5-氧代四氫呋喃-3-羧酸，收率33%。

美國神經(jīng)內(nèi)分泌生物科學研究所的joea.tran（bioorganic&medicinalchemistryletters18（2008）1124-1130）等人研究了作為黑皮質(zhì)激素-4受體的四氫噻吩和四氫呋喃衍生物的合成方法。其中也包含了對氯苯甲醛與丁二酸酐反應制備相應仲康酸的步驟，其所用合成工藝方法與專利wo2005040109一致。

上述合成方法的存在重要的缺陷：1、反應收率低，最高僅有49%，處理過程繁瑣，合成成本高。2、實驗人員在實驗過程中發(fā)現(xiàn)，氯化鋅吸濕性強，不易干燥除水，要想取得較好的收率，氯化鋅需要高溫焙燒除水，對反應環(huán)境的要求高，轉料困難，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術實現(xiàn)要素：

為解決上述問題，本發(fā)明的目的是提供一種2-（2-甲氧基苯基）-5-氧代四氫呋喃-3-羧酸的制備方法。

本發(fā)明為實現(xiàn)上述目的，通過以下技術方案實現(xiàn)：

一種2-（2-甲氧基苯基）-5-氧代四氫呋喃-3-羧酸的制備方法，包括以下步驟：

①將鄰甲氧基苯甲醛、丁二酸酐溶于非質(zhì)子溶劑中，然后向其中加入氯化鎘，得到混合液，將混合液的溫度降低至0~5℃，并在該溫度下向其中滴加三乙胺，滴加完畢升溫至反應溫度20~140℃，反應6~48小時，得到反應液；

鄰甲氧基苯甲醛、丁二酸酐、非質(zhì)子溶劑、氯化鎘和三乙胺的摩爾體積比為0.1mol：0.1~0.2mol：100~150ml：0.2~0.25mol：0.2~0.25mol；

所述非質(zhì)子溶劑為二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、甲苯或二甲苯；

②向步驟①所得反應液中加入水，用鹽酸調(diào)節(jié)ph至2~3，分液，有機相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，合并水相，將合并水相用鹽酸調(diào)節(jié)ph至2~3，析出黃色固體，過濾，得濾餅；將所得濾餅用甲苯重結晶，得到2-（2-甲氧基苯基）-5-氧代四氫呋喃-3-羧酸；步驟①所得反應液、水和甲苯的體積比為1：0.8~1：0.5~1。

優(yōu)選的，非質(zhì)子溶劑為二氯甲烷或二甲苯。

優(yōu)選的，鄰甲氧基苯甲醛、丁二酸酐、二甲苯、氯化鎘和三乙胺的摩爾體積比為0.1mol：0.15mol：120ml：0.2mol：0.2mol。

優(yōu)選的，反應溫度為20~50℃。

優(yōu)選的，步驟①所得反應液、水和甲苯的體積比為1：1：0.5。

進一步優(yōu)選的制備方法，包括以下步驟：

①將鄰甲氧基苯甲醛、丁二酸酐溶于非質(zhì)子溶劑二甲苯中，然后向其中加入氯化鎘，得到混合液，將混合液的溫度降低至0℃，并在該溫度下向其中滴加三乙胺，滴加完畢升溫至反應溫度50℃，反應15小時，得到反應液；

鄰甲氧基苯甲醛、丁二酸酐、非質(zhì)子溶劑二甲苯、氯化鎘和三乙胺的摩爾體積比為0.1mol：0.15mol：120ml：0.2mol：0.2mol；

②向步驟①所得反應液中加入水，用鹽酸調(diào)節(jié)ph至2，分液，有機相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，合并水相，將合并水相用鹽酸調(diào)節(jié)ph至2，析出黃色固體，過濾，得濾餅；將所得濾餅用甲苯重結晶，得到2-（2-甲氧基苯基）-5-氧代四氫呋喃-3-羧酸；步驟①所得反應液、水和甲苯的體積比為1：1：0.5。

本發(fā)明相比現(xiàn)有技術具有以下優(yōu)點：

本發(fā)明提供了2-（2-甲氧基苯基）-5-氧代四氫呋喃-3-羧酸的合成的新的工藝路線，以鄰甲氧基苯甲醛和丁二酸酐為原料，以氯化鎘/三乙胺為催化劑，反應原料廉價易得，反應過程簡單容易控制，產(chǎn)品后處理步驟少，收率高，產(chǎn)品純度高，成本低，適應大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明的制備方法克服了現(xiàn)有技術中采用氯化鋅作為催化劑的時必須高溫除水以獲得較高收率的缺點，氯化鎘不需要高溫焙燒除水，不會出現(xiàn)轉料困難的情況，適宜工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實施方式

本發(fā)明的目的是提供一種2-（2-甲氧基苯基）-5-氧代四氫呋喃-3-羧酸的制備方法，通過以下技術方案實現(xiàn)：

本發(fā)明的合成方法，以鄰甲氧基苯甲醛、丁二酸酐為原料，采用氯化鎘/三乙胺為催化劑，經(jīng)過一步反應得到目標產(chǎn)物，其反應路線為：

。

一種2-（2-甲氧基苯基）-5-氧代四氫呋喃-3-羧酸的制備方法，包括以下步驟：

①將鄰甲氧基苯甲醛、丁二酸酐溶于非質(zhì)子溶劑中，然后向其中加入氯化鎘，得到混合液，將混合液的溫度降低至0~5℃，并在該溫度下向其中滴加三乙胺，滴加完畢升溫至反應溫度20~140℃，反應6~48小時，得到反應液；

鄰甲氧基苯甲醛、丁二酸酐、非質(zhì)子溶劑、氯化鎘和三乙胺的摩爾體積比為0.1mol：0.1~0.2mol：100~150ml：0.2~0.25mol：0.2~0.25mol；

所述非質(zhì)子溶劑為二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、甲苯或二甲苯；

②向步驟①所得反應液中加入水，用鹽酸調(diào)節(jié)ph至2~3，分液，有機相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，合并水相，將合并水相用鹽酸調(diào)節(jié)ph至2~3，析出黃色固體，過濾，得濾餅；將所得濾餅用甲苯重結晶，得到2-（2-甲氧基苯基）-5-氧代四氫呋喃-3-羧酸；步驟①所得反應液、水和甲苯的體積比為1：0.8~1：0.5~1。

優(yōu)選的，非質(zhì)子溶劑為二氯甲烷或二甲苯。

優(yōu)選的，鄰甲氧基苯甲醛、丁二酸酐、二甲苯、氯化鎘和三乙胺的摩爾體積比為0.1mol：0.15mol：120ml：0.2mol：0.2mol。

優(yōu)選的，反應溫度為20~50℃。

優(yōu)選的，步驟①所得反應液、水和甲苯的體積比為1：1：0.5。

進一步優(yōu)選的制備方法，包括以下步驟：

①將鄰甲氧基苯甲醛、丁二酸酐溶于非質(zhì)子溶劑二甲苯中，然后向其中加入氯化鎘，得到混合液，將混合液的溫度降低至0℃，并在該溫度下向其中滴加三乙胺，滴加完畢升溫至反應溫度50℃，反應15小時，得到反應液；

鄰甲氧基苯甲醛、丁二酸酐、非質(zhì)子溶劑二甲苯、氯化鎘和三乙胺的摩爾體積比為0.1mol：0.15mol：120ml：0.2mol：0.2mol；

②向步驟①所得反應液中加入水，用鹽酸調(diào)節(jié)ph至2，分液，有機相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，合并水相，將合并水相用鹽酸調(diào)節(jié)ph至2，析出黃色固體，過濾，得濾餅；將所得濾餅用甲苯重結晶，得到2-（2-甲氧基苯基）-5-氧代四氫呋喃-3-羧酸；步驟①所得反應液、水和甲苯的體積比為1：1：0.5。

以下結合具體實施例來對本發(fā)明作進一步的描述。

實施例1

一種2-（2-甲氧基苯基）-5-氧代四氫呋喃-3-羧酸的制備方法，包括以下步驟：

①將13.6g鄰甲氧基苯甲醛、10g丁二酸酐溶于100ml二氯甲烷中，然后向其中加入36.6g氯化鎘，得到混合液，將混合液的溫度降低至0℃，并在該溫度下向其中滴加20.2g三乙胺，滴加完畢升溫至反應溫度20℃，反應48小時，得到反應液；

②向步驟①所得反應液中加入0.8倍反應液體積的水，用鹽酸調(diào)節(jié)ph至2，分液，有機相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，合并水相，將合并水相用鹽酸調(diào)節(jié)ph至2，析出黃色固體，過濾，得濾餅；將所得濾餅用0.5倍反應液體積的甲苯重結晶，得到21.54g2-（2-甲氧基苯基）-5-氧代四氫呋喃-3-羧酸，產(chǎn)品為淡黃色固體，收率為91.2%，用hplc檢測純度為98.6%。

實施例2

一種2-（2-甲氧基苯基）-5-氧代四氫呋喃-3-羧酸的制備方法，包括以下步驟：

①將13.6g鄰甲氧基苯甲醛、20g丁二酸酐溶于150ml氯仿中，然后向其中加入45.75g氯化鎘，得到混合液，將混合液的溫度降低至5℃，并在該溫度下向其中滴加25.25g三乙胺，滴加完畢升溫至反應溫度140℃，反應6小時，得到反應液；

②向步驟①所得反應液中加入等體積的水，用鹽酸調(diào)節(jié)ph至3，分液，有機相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，合并水相，將合并水相用鹽酸調(diào)節(jié)ph至3，析出黃色固體，過濾，得濾餅；將所得濾餅用和水等體積的甲苯重結晶，得到21.68g2-（2-甲氧基苯基）-5-氧代四氫呋喃-3-羧酸，產(chǎn)品為淡黃色固體，收率為91.8%，用hplc檢測純度為99.0%。

實施例3

一種2-（2-甲氧基苯基）-5-氧代四氫呋喃-3-羧酸的制備方法，包括以下步驟：

①將13.6g鄰甲氧基苯甲醛、12g丁二酸酐溶于140ml四氯化碳中，然后向其中加入43.92g氯化鎘，得到混合液，將混合液的溫度降低至4℃，并在該溫度下向其中滴加22.22g三乙胺，滴加完畢升溫至反應溫度100℃，反應20小時，得到反應液；

②向步驟①所得反應液中加入0.9倍反應液體積的水，用鹽酸調(diào)節(jié)ph至3，分液，有機相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，合并水相，將合并水相用鹽酸調(diào)節(jié)ph至3，析出黃色固體，過濾，得濾餅；將所得濾餅用0.6倍反應液體積的甲苯重結晶，得到21.83g2-（2-甲氧基苯基）-5-氧代四氫呋喃-3-羧酸，產(chǎn)品為淡黃色固體，收率為92.4%，用hplc檢測純度為99.0%。

實施例4

一種2-（2-甲氧基苯基）-5-氧代四氫呋喃-3-羧酸的制備方法，包括以下步驟：

①將13.6g鄰甲氧基苯甲醛、15g丁二酸酐溶于120ml二甲苯中，然后向其中加入36.6g氯化鎘，得到混合液，將混合液的溫度降低至0℃，并在該溫度下向其中滴加20.2g三乙胺，滴加完畢升溫至反應溫度50℃，反應15小時，得到反應液；

②向步驟①所得反應液中加入等體積的水，用鹽酸調(diào)節(jié)ph至2，分液，有機相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，合并水相，將合并水相用鹽酸調(diào)節(jié)ph至2，析出黃色固體，過濾，得濾餅；將所得濾餅用0.5倍反應液體積的甲苯重結晶，得到22.16g2-（2-甲氧基苯基）-5-氧代四氫呋喃-3-羧酸，產(chǎn)品為淡黃色固體，收率為93.8%，用hplc檢測純度為99.5%。

對比實施例1

在1l四口燒瓶中投入13.6g（0.1mol）鄰甲氧基苯甲醛、30.4g（0.3mol）丁二酸酐、61.6g（0.44mol）無水氯化鋅（市售）和360g二氯甲烷，0℃下滴加40.8g（0.4mol）三乙胺，保持滴加溫度0-5℃。滴完后加熱至回流反應24h，倒入250ml水，用濃鹽酸酸化至ph=3。分液，水層用二氯甲烷萃取兩次，合并油層，用100ml水洗滌。得到的二氯甲烷層再用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌3次。水層滴加濃鹽酸酸化至ph=3，析出固體。加入200g二氯甲烷，攪拌溶解，分液。油層減壓脫除溶劑，剩余物用80g甲苯重結晶，得到淡黃色固體產(chǎn)品7.0g，含量81.4%，收率29%。

對比實施例2

在1l四口燒瓶中投入13.6g（0.1mol）鄰甲氧基苯甲醛、25.3g（0.25mol）丁二酸酐、61.6g（0.44mol）無水氯化鋅（經(jīng)過高溫焙燒處理）和360g二氯甲烷，0℃下滴加20.4g（0.2mol）三乙胺，保持滴加溫度0-5℃。滴完后加熱至44℃回流反應24h，倒入250ml水，用濃鹽酸酸化至ph=2。分液，水層用二氯甲烷萃取兩次，合并油層，用100ml水洗滌。得到的二氯甲烷層再用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌3次。水層滴加濃鹽酸酸化至ph=2，析出固體。加入200g二氯甲烷，攪拌溶解，分液。油層減壓脫除溶劑，剩余物用80g甲苯重結晶，得到淡黃色固體產(chǎn)品15.8g，含量80.6%，收率66.7%。