本發(fā)明涉及4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-n-{3-[(s-甲基磺酰亞氨基(sulfonimidoyl))甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺(化合物a)，更特別是(+)4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-n-{3-[(s-甲基磺酰亞氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺(化合物a′)，用于治療白血病、特別是急性白血病、優(yōu)選急性骨髓性白血病的用途。細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(cdk)蛋白家族由為參與基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)(轉(zhuǎn)錄cdk)的細(xì)胞分裂周期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)子的成員(細(xì)胞周期cdk)和具有其他功能的成員組成。cdk需要激活與細(xì)胞周期蛋白調(diào)節(jié)亞基的結(jié)合。所述細(xì)胞周期cdkcdk1/細(xì)胞周期蛋白b、cdk2/細(xì)胞周期蛋白a、cdk2/細(xì)胞周期蛋白e、cdk4/細(xì)胞周期蛋白d和cdk6/細(xì)胞周期蛋白d相繼被激活，以驅(qū)動細(xì)胞進(jìn)入并通過細(xì)胞分裂周期。所述轉(zhuǎn)錄cdkcdk9/細(xì)胞周期蛋白t和cdk7/周期蛋白h通過羧基末端結(jié)構(gòu)域(ctd)的磷酸化來調(diào)節(jié)rna聚合酶ii的活性。正轉(zhuǎn)錄因子b(p-tefb)是cdk9和四種周期蛋白配偶體(partner)(細(xì)胞周期蛋白t1、細(xì)胞周期蛋白k、細(xì)胞周期蛋白t2a或t2b)之一的異質(zhì)二聚體。然而，cdk9(ncbigenbankgeneid1025)只參與轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，cdk7如此之外還作為cdk-活化激酶(cak)參與細(xì)胞周期調(diào)節(jié)。通過前起始復(fù)合物在啟動子區(qū)的組裝以及通過cdk7/細(xì)胞周期蛋白h將ctd的ser5和ser7磷酸化來起始通過rna聚合酶ii進(jìn)行的基因轉(zhuǎn)錄。對于大部分基因，rna聚合酶ii在其沿著dna模板移動20-40個核苷酸后終止mrna轉(zhuǎn)錄。rna聚合酶ii的這種啟動子近端暫停(promoter-proximalpausing)由負(fù)延長因子介導(dǎo)，并且被認(rèn)為是調(diào)節(jié)響應(yīng)多種刺激的快速誘導(dǎo)基因的表達(dá)的主要調(diào)控機制(choetal.，cellcycle2010，16979，)。p-tefb在通過ctd的ser2的磷酸化以及通過負(fù)延長因子的磷酸化和失活來克服rna聚合酶ii的啟動子近端暫停和轉(zhuǎn)換為生產(chǎn)延長狀態(tài)中起著關(guān)鍵作用。p-tefb自身的活性受幾種機制調(diào)節(jié)。約一半的細(xì)胞p-tefb存在于具有7sk小核rna(7sksnrna)、la相關(guān)蛋白7(larp7/pip7s)和六亞甲基雙乙酰胺誘導(dǎo)蛋白1/2的失活復(fù)合物中(hexim1/2，heetal.，molcell2008，588，29)。剩余一半的p-tefb存在于含有溴結(jié)構(gòu)域蛋白brd4的活性復(fù)合物中(yangetal.，molcell2005，535，19)。brd4通過與乙?；M蛋白相互作用將p-tefb招募至備用于基因轉(zhuǎn)錄的染色質(zhì)區(qū)域。通過與其正調(diào)節(jié)子和負(fù)調(diào)節(jié)子交替相互作用，p-tefb保持在功能性平衡中：結(jié)合到7sksnrna復(fù)合物上的p-tefb代表這樣的儲庫——活性p-tefb可根據(jù)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞增殖的需求而從其中釋放(zhou&yik，microbiolmolbiolrev2006，646，70)。此外，p-tefb的活性通過翻譯后修飾(包括磷酸化/去磷酸化、泛素化和乙?；?來調(diào)節(jié)(綜述參見choetal.，cellcycle2010，1697，9)。p-tefb異質(zhì)二聚體的cdk9激酶活性的失調(diào)活性與各種人類病理學(xué)環(huán)境相關(guān)，如過度增殖性疾病(如癌癥)、病毒誘導(dǎo)的感染性疾病或心血管疾?。喊┌Y被認(rèn)為是由增殖和細(xì)胞死亡(細(xì)胞凋亡)的失衡介導(dǎo)的過度增殖性疾病。高水平的抗凋亡bcl-2-家族蛋白存在于多種人類腫瘤中，使腫瘤細(xì)胞的生存期延長并且導(dǎo)致治療抗性。p-tefb激酶活性的抑制被證明降低了導(dǎo)致短壽命的抗凋亡蛋白(特別是mcl-1和xiap)下降的rna聚合酶ii的轉(zhuǎn)錄活性，恢復(fù)了腫瘤細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞凋亡的能力。很多與轉(zhuǎn)化的腫瘤表型相關(guān)的其他蛋白(例如myc、nf-kb應(yīng)答基因轉(zhuǎn)錄物，有絲分裂激酶)為短壽命蛋白或由短壽命轉(zhuǎn)錄物編碼，所述短壽命轉(zhuǎn)錄物對由p-tefb抑制介導(dǎo)的降低的rna聚合酶ii活性敏感(綜述參見wang&fischer，trendspharmacolsci2008，302，29)。許多病毒依賴宿主細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄機器轉(zhuǎn)錄它們自己的基因組。在hiv-1的情況下，rna聚合酶ii被招募至病毒ltr內(nèi)的啟動子區(qū)。病毒轉(zhuǎn)錄激活因子(tat)蛋白結(jié)合到新生的病毒轉(zhuǎn)錄物上并通過招募p-tefb克服啟動子近端rna聚合酶ii暫停，進(jìn)而促進(jìn)轉(zhuǎn)錄延伸。此外，tat蛋白通過置換7sksnrna復(fù)合物內(nèi)的p-tefb抑制性蛋白hexim1/2來增加活性p-tefb部分。最近的數(shù)據(jù)已表明p-tefb的激酶活性的抑制足以在對宿主細(xì)胞無細(xì)胞毒性的激酶抑制劑濃度下阻斷hiv-1的復(fù)制(綜述參見wang&fischer，trendspharmacolsci2008，302，29)。類似地，已報道了其他病毒(如b-細(xì)胞癌癥相關(guān)的epstein-barr病毒)通過病毒蛋白招募p-tefb，其中核抗原ebna2蛋白與p-tefb(bark-jonesetal.，oncogene，2006，1775，25)和人類嗜t淋巴細(xì)胞病毒1型(htlv-1)相互作用，其中所述轉(zhuǎn)錄激活因子tax招募p-tefb(zhouetal.，jvirol.2006，4781，80)。心臟肥大、心臟對機械過載和壓力(血液動力學(xué)應(yīng)力，例如高血壓、心肌梗塞)的適應(yīng)性反應(yīng)就長期而言可導(dǎo)致心力衰竭和死亡。已證明心臟肥大與心肌細(xì)胞中的增加的轉(zhuǎn)錄活性和rna聚合酶iictd磷酸化相關(guān)。發(fā)現(xiàn)p-tefb通過從失活的7sksnrna/hexim1/2復(fù)合物中解離而被激活。這些發(fā)現(xiàn)表明p-tefb激酶活性的藥理學(xué)抑制作為治療方法用于治療心臟肥大(綜述參見deyetal.，cellcycle2007，1856，6)?？傊?，多種證據(jù)表明p-tefb異質(zhì)二聚體(＝cdk9和四種細(xì)胞周期蛋白配偶體(細(xì)胞周期蛋白t1、細(xì)胞周期蛋白k、細(xì)胞周期蛋白t2a或t2b)之一)的cdk9激酶活性的選擇性抑制代表治療疾病(如癌癥、病毒性疾病和/或心臟疾病)的創(chuàng)新方法。cdk9屬于至少13個密切相關(guān)的激酶的家族，其中細(xì)胞周期cdk的亞群在細(xì)胞增殖的調(diào)節(jié)中履行多種作用。因此，預(yù)計細(xì)胞周期cdk(例如，cdk1/細(xì)胞周期蛋白b、cdk2/細(xì)胞周期蛋白a、cdk2/細(xì)胞周期蛋白e、cdk4/細(xì)胞周期蛋白d、cdk6/細(xì)胞周期蛋白d)和cdk9的共抑制會影響正常增殖組織如腸黏膜、淋巴和造血器官以及生殖器官。為了使cdk9激酶抑制劑的治療范圍最大化，需要對cdk9具有高選擇性的分子。一般的cdk抑制劑和cdk9抑制劑記載于許多不同的出版物中：wo2008129070和wo2008129071都記載了2、4-二取代的氨基嘧啶作為一般的cdk抑制劑。還聲稱這些化合物中的一些可分別充當(dāng)選擇性的cdk9抑制劑(wo2008129070)和cdk5抑制劑(wo2008129071)，但沒有提供具體的cdk9ic50(wo2008129070)或cdk5ic50(wo2008129071)數(shù)據(jù)。wo2008129080公開了4、6-二取代的氨基嘧啶，并證明了這些化合物對多種蛋白激酶(如cdk1、cdk2、cdk4、cdk5、cdk6和cdk9)的蛋白激酶活性顯示出抑制作用，優(yōu)選對cdk9的抑制(實施例80)。ep1218360b1記載了作為激酶抑制劑的三嗪衍生物，但沒有公開有效的或選擇性的cdk9抑制劑。wo2008079933公開了氨基吡啶和氨基嘧啶衍生物和它們作為cdk1、cdk2、cdk3、cdk4、cdk5、cdk6、cdk7、cdk8或cdk9抑制劑的用途。wo2011012661記載了可用作cdk抑制劑的氨基吡啶衍生物。wangetal.(chemistry&biology2010，1111-1121，17)記載了2-苯胺基-4-(噻唑-5-基)嘧啶轉(zhuǎn)錄cdk的抑制劑，其在動物模型中顯示出抗癌活性。wo2004009562公開了取代的三嗪激酶抑制劑。提供了所選化合物的cdk1和cdk4測試數(shù)據(jù)，但沒有提供cdk9數(shù)據(jù)。wo2004072063記載了作為蛋白激酶(如erk2、gsk3、pka或cdk2)的抑制劑的雜芳基(嘧啶、三嗪)取代的吡咯。wo2010009155公開了作為組蛋白去乙?；负?或細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(cdk)的抑制劑的三嗪和嘧啶衍生物。記載了所選化合物的cdk2測試數(shù)據(jù)。wo2003037346(對應(yīng)于us7618968b2、us7291616b2、us2008064700a1、us2003153570a1)涉及芳基三嗪及其用途，包括抑制溶血磷脂酸?；D(zhuǎn)移酶β(lpaat-β)活性和/或細(xì)胞(如腫瘤細(xì)胞)的增殖的用途。wo2008025556記載了具有嘧啶核的氨基甲?；鶃喕酋啺罚淇捎米骷っ敢种苿?。沒有提供cdk9數(shù)據(jù)。wo2002066481記載了作為周期蛋白依賴性激酶抑制劑的嘧啶衍生物。沒有提及cdk9且沒有提供cdk9數(shù)據(jù)。wo2008109943涉及苯基氨基吡(嘧)啶化合物及其作為激酶抑制劑(特別是作為jak2激酶抑制劑)的用途。具體的實例集中于具有嘧啶核的化合物。wo2009032861記載了作為jnk激酶抑制劑的取代的嘧啶基胺。具體的實例集中在具有嘧啶核的化合物。wo2011046970涉及作為tbkl和/或ikkε的抑制劑的氨基-嘧啶化合物。具體的實例集中在具有嘧啶核的化合物。wo2012160034涉及本發(fā)明的化合物。它公開了所述化合物抑制hela細(xì)胞(宮頸癌)、hela/matu/adr細(xì)胞(宮頸癌)、nci-h460細(xì)胞(非小細(xì)胞肺癌)、du145細(xì)胞(激素非依賴性人前列腺癌)、caco-2細(xì)胞(結(jié)直腸癌)和b16f10細(xì)胞(黑素瘤)的細(xì)胞增殖。本發(fā)明的目的是改善急性白血病、特別是急性骨髓性白血病(aml)的治療，并且通過在治療前鑒定可能受益于所述治療的患者，以避免不必要的治療。aml的治療對于大多數(shù)患者，aml的治療包括緩解誘導(dǎo)，以及之后的緩解后化療。對于一些患者，其后是造血干細(xì)胞移植。考慮到患者年齡、細(xì)胞遺傳學(xué)和預(yù)后因素，所推薦的aml治療不同。誘導(dǎo)化療的目的是減少白血病細(xì)胞的數(shù)量，以及使骨髓恢復(fù)正常的功能。阿糖胞苷加上蒽環(huán)霉素或蒽二酮的7+3方案是最常見的誘導(dǎo)方案。誘導(dǎo)治療的潛在毒性包括：腫瘤溶解綜合征、心臟異常、組織壞死、全血細(xì)胞減少、惡心嘔吐、脫發(fā)和死亡等。通常，骨髓活檢將在治療開始后2周進(jìn)行重復(fù)，以評估骨髓發(fā)育不全。如果檢測到殘留白血病，則采用另一種被稱為再誘導(dǎo)的化療療程來治療患者。因此緩解后化療旨在根除任何殘留疾病以試圖治愈。緩解后化療包括用于60歲以下患者的大劑量阿糖胞苷(ara-c；hidac)，使用這種療法在這些患者中已顯示出存活優(yōu)勢。在60歲以下的患者中，hidac產(chǎn)生44％的4年無病存活率，但是其伴隨有5％的治療相關(guān)死亡率(esteyeh.acutemyeloidleukemia：2012updateondiagnosis，riskstratification，andmanagement.amjhematol2012；87：89-99)。大劑量阿糖胞苷可能與小腦、眼部和胃腸毒性有關(guān)，特別是在60歲以上的患者中。老年aml患者的治療是有爭議的。老年人通常不能忍受集中的緩解誘導(dǎo)化療的毒性。采用常規(guī)的治療計劃，治療相關(guān)死亡率為15％至30％。因此可以使用其他不太集中的方案。這些患者的5年無病存活率仍然僅為5-10％。鑒于這種低的治療功效以及與治療相關(guān)的高發(fā)病率和高死亡率，對于aml的新治療方式，仍然存在很大的未滿足的醫(yī)療需求。aml中的11q23易位(也被稱為其他術(shù)語，包括11q23重排、11q重排和mll重排)對中期細(xì)胞的細(xì)胞遺傳學(xué)分析是評估所有新診斷出的或疑似急性骨髓性白血病(aml)患者的關(guān)鍵組分。大多數(shù)aml患者的惡性細(xì)胞具有非隨機的、獲得性克隆染色體異常。在某些情況下，特定的細(xì)胞遺傳學(xué)異常與形態(tài)學(xué)上和臨床上不同的疾病亞組密切相關(guān)，且有時是唯一相關(guān)。因此，2008年who對造血和淋巴組織腫瘤的分類除了形態(tài)學(xué)、免疫表型和臨床特征之外，還使用了遺傳發(fā)現(xiàn)以定義不同的aml亞型。除確定aml類型外，特定的細(xì)胞遺傳學(xué)異常具有診斷、預(yù)后和治療的重要性。使用標(biāo)準(zhǔn)顯帶技術(shù)，50％至60％的aml患者開始(denovo)具有異常核型。5-10％的患者顯示出11q重排(也被稱為其他術(shù)語，包括11q23易位)。在這些患者中，位于染色體帶11q23的混合譜系白血病(mll)基因(也被稱為其他術(shù)語，包括hrx、all-1、htrx、和kmt2a)被易位至各種不同的配偶體基因座。mll編碼在正常胚胎發(fā)育和造血中起關(guān)鍵作用的組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶，其主要通過表觀遺傳機制調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄。涉及mll的易位導(dǎo)致mll融合蛋白，其可使rna聚合酶ii延長因子失調(diào)，由此允許不含常用檢查點的轉(zhuǎn)錄延長[mohanm，linc，gueste，shilatifarda.licensedtoelongate：amolecularmechanismformll-basedleukaemogenesis.natrevcancer2010；10：721；linc，smither，takahashih，etal.aff4，acomponentoftheell/p-tefbelongationcomplexandasharedsubunitofmllchimeras，canlinktranscriptionelongationtoleukemia.molcell2010；37：429].因此，進(jìn)行細(xì)胞遺傳學(xué)測試并且(如果合適)使用熒光原位雜交是至關(guān)重要的，因為這些可能有助于指示治療。細(xì)胞遺傳學(xué)分析是一種標(biāo)準(zhǔn)方法，并且記載于：-heims，mitelmanf.cancercytogenetics，3rded，wiley，hoboken，nj2008.-godleyla，lebeaumm.cytogeneticsandmolecularabnormalities.in：williamshematology，8thed，kaushanskyk，lichtmanma，beutlere，etal.(eds)，mcgraw-hill，burrridge，il2010.-swerdlowsh，campoe，harrisnl，etal.(eds).worldhealthorganizationclassificationoftumoursofhaematopoieticandlymphoidtissues，iarcpress，lyon2008.11q23易位或所得的mll融合蛋白也可通過其他多種方法檢測，例如southern印跡法、dna-pcr、dna-探針、fish、rt-pcr、mrna-探針、western印跡法、facs或elisa。目前已發(fā)現(xiàn)化合物4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-n-{3-[(s-甲基磺酰亞氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺(化合物a，式(i))，更特別是(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-n-{3-[(s-甲基磺酰亞氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺(化合物a′)，在以前尚未考慮到的特定的腫瘤類型中，即在白血病中、特別是急性白血病、優(yōu)選急性骨髓性白血病(aml)、更優(yōu)選在具有11q23易位的急性骨髓性白血病中起作用。4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-n-{3-[(s-甲基磺酰亞氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺(化合物a)是一種可分離成兩種立體異構(gòu)體的選擇性亞砜亞胺(sulphoximine)取代的苯胺嘧啶衍生物，所述立體異構(gòu)體即：(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-n-{3-[(s-甲基磺酰亞氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺(化合物a′)和(-)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-n-{3-[(s-甲基磺酰亞氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺(化合物a″)。優(yōu)選化合物a′，并且在臨床開發(fā)中作為bay1143572。當(dāng)下文中提及化合物a時，均意指純的立體異構(gòu)體a′和a″，以及這兩種化合物的任意混合物。本發(fā)明涉及4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-n-{3-[(s-甲基磺酰亞氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺(化合物a)，更特別是(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-n-{3-[(s-甲基磺酰亞氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺(化合物a′)用于治療和/或預(yù)防白血病、特別是急性白血病、優(yōu)選急性骨髓性白血病(aml)、更優(yōu)選具有11q23易位的急性骨髓性白血病的用途。優(yōu)選化合物a(優(yōu)選化合物a′)用于治療和/或預(yù)防急性骨髓性白血病的用途，其中待治療的受試者為在來自受試者的含腫瘤細(xì)胞的組織樣品中已檢測到11q23易位的受試者。所述易位可通過細(xì)胞遺傳學(xué)分析檢測。本發(fā)明還涉及4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-n-{3-[(s-甲基磺酰亞氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺，更特別是(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-n-{3-[(s-甲基磺酰亞氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺用于制備治療白血病、特別是急性白血病、優(yōu)選急性骨髓性白血病(aml)、更優(yōu)選具有11q23易位的急性骨髓性白血病的藥物的用途。本發(fā)明的另一方面是式(i)的4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-n-{3-[(s-甲基磺酰亞氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺(化合物a)用于制備治療受試者中的癌癥的藥物的用途，其中所述藥物被制備以用于治療白血病。優(yōu)選對映異構(gòu)體(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-n-{3-[(s-甲基磺酰亞氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺(化合物a′)用于制備治療白血病的藥物的用途。優(yōu)選化合物a或化合物a′用于制備治療急性白血病，優(yōu)選治療急性骨髓性白血病、更優(yōu)選具有11q23易位的急性骨髓性白血病的藥物的用途。特別優(yōu)選化合物a′用于制備治療急性骨髓性白血病的藥物的用途，其中待治療的受試者為在來自受試者的含腫瘤細(xì)胞的組織樣品中已檢測到11q23易位的受試者。所述易位可通過細(xì)胞遺傳學(xué)分析檢測。本發(fā)明的另一方面是化合物a或其生理學(xué)上可接受的鹽、非對映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體中的一種用于制備治療受試者的急性骨髓性白血病的藥物的用途，其中在所述受試者的腫瘤組織或腫瘤細(xì)胞中已確定11q23易位。本申請還提供了4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-n-{3-[(s-甲基磺酰亞氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺，更特別是(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-n-{3-[(s-甲基磺酰亞氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺，其用于治療白血病、特別是急性白血病、優(yōu)選急性骨髓性白血病(aml)、更優(yōu)選具有11q23易位的急性骨髓性白血病。本發(fā)明也涉及式i的4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-n-{3-[(s-甲基磺酰亞氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺(化合物a)，其用于治療白血病、特別是急性白血病、優(yōu)選急性骨髓性白血病(aml)、更優(yōu)選具有11q23易位的急性骨髓性白血病。本發(fā)明優(yōu)選涉及(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-n-{3-[(s-甲基磺酰亞氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺(化合物a′)，其用于治療白血病、特別是急性白血病、優(yōu)選急性骨髓性白血病(aml)、更優(yōu)選具有11q23易位的急性骨髓性白血病。本發(fā)明的另一方面是用于治療急性骨髓性白血病的化合物a，優(yōu)選化合物a′，其中待治療的受試者為在來自受試者的含腫瘤細(xì)胞的組織樣品中已檢測到11q23易位的受試者。所述易位可通過細(xì)胞遺傳學(xué)分析檢測。本發(fā)明還涉及式i的4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-n-{3-[(s-甲基磺酰亞氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺(化合物a)，其用于治療和/或預(yù)防白血病、特別是急性白血病、優(yōu)選急性骨髓性白血病(aml)、更優(yōu)選具有11q23易位的急性骨髓性白血病的方法中。本發(fā)明優(yōu)選涉及(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-n-{3-[(s-甲基磺酰亞氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺(化合物a′)，其用于治療和/或預(yù)防白血病、特別是急性白血病、優(yōu)選急性骨髓性白血病(aml)、更優(yōu)選具有11q23易位的急性骨髓性白血病的方法中。本發(fā)明的另一方面是用于治療和/或預(yù)防急性骨髓性白血病的方法中的化合物a，優(yōu)選化合物a′，其中待治療的受試者為在來自受試者的含腫瘤細(xì)胞的組織樣品中已檢測到11q23易位的受試者。所述易位可通過細(xì)胞遺傳學(xué)分析檢測。本發(fā)明的另一方面是治療急性骨髓性白血病的方法，所述方法包括以下步驟：a)分析來自患者的腫瘤樣品和b)確定11q23是否易位以及c)如果如步驟b中所定義的，11q23易位，則給予治療有效量的式i的4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-n-{3-[(s-甲基磺酰亞氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺(化合物a)，優(yōu)選(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-n-{3-[(s-甲基磺酰亞氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺(化合物a′)。本發(fā)明的另一方面是使用有效量的式i的4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-n-{3-[(s-甲基磺酰亞氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺(化合物a)，優(yōu)選(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-n-{3-[(s-甲基磺酰亞氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺(化合物a′)來治療和/或預(yù)防白血病、特別是急性白血病、優(yōu)選急性骨髓性白血病(aml)、更優(yōu)選具有11q23易位的急性骨髓性白血病的方法。治療的優(yōu)選方法是使用有效量的化合物a，優(yōu)選化合物a′來治療和/或預(yù)防急性骨髓性白血病的方法，其中待治療的受試者為在來自受試者的含腫瘤細(xì)胞的組織樣品中已檢測到11q23易位的受試者。所述易位可通過細(xì)胞遺傳學(xué)分析檢測。本申請還涉及包含4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-n-{3-[(s-甲基磺酰亞氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺，更特別是(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-n-{3-[(s-甲基磺酰亞氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺的藥物組合物，其用于治療白血病、特別是急性白血病、優(yōu)選急性骨髓性白血病(aml)、更優(yōu)選具有11q23易位的急性骨髓性白血病。本發(fā)明還涉及包含式i的4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-n-{3-[(s-甲基磺酰亞氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺(化合物a)，優(yōu)選(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-n-{3-[(s-甲基磺酰亞氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺(化合物a′)以及惰性的、非毒性的、藥學(xué)上適合的佐劑的藥物組合物，其用于治療和/或預(yù)防白血病、特別是急性白血病、優(yōu)選急性骨髓性白血病(aml)、更優(yōu)選具有11q23易位的急性骨髓性白血病。優(yōu)選的藥物組合物為用于治療急性骨髓性白血病的包含化合物a，優(yōu)選化合物a′的藥物組合物，其中待治療的受試者為在來自受試者的含腫瘤細(xì)胞的組織樣品中已檢測到11q23易位的受試者。所述易位可通過細(xì)胞遺傳學(xué)分析檢測。本申請還提供了4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-n-{3-[(s-甲基磺酰亞氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺(化合物a)，更特別是(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-n-{3-[(s-甲基磺酰亞氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺(化合物a′)，與至少一種其他活性成分的結(jié)合物，其用于治療白血病、特別是急性白血病、優(yōu)選急性骨髓性白血病(aml)、更優(yōu)選具有11q23易位的急性骨髓性白血病。本發(fā)明還涉及包含式i的4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-n-{3-[(s-甲基磺酰亞氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺(化合物a)，優(yōu)選(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-n-{3-[(s-甲基磺酰亞氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺(化合物a′)以及至少一種或多種其他活性成分的藥物結(jié)合物，其用于治療和/或預(yù)防白血病、特別是急性白血病、優(yōu)選急性骨髓性白血病(aml)、更優(yōu)選具有11q23易位的急性骨髓性白血病。優(yōu)選的藥物結(jié)合物為用于治療急性骨髓性白血病的包含化合物a，優(yōu)選化合物a′的藥物結(jié)合物，其中待治療的受試者為在來自受試者的含腫瘤細(xì)胞的組織樣品中已檢測到11q23易位的受試者。所述易位可通過細(xì)胞遺傳學(xué)分析檢測。本發(fā)明的另一方面是用于鑒定經(jīng)處理而對用于治療急性骨髓性白血病的cdk9-抑制劑具有良好反應(yīng)的患者的方法，其中所述cdk9-抑制劑是化合物a并且其中所述方法包括在來自所述患者的組織樣品中的腫瘤細(xì)胞中檢測11q23易位。優(yōu)選用于鑒定經(jīng)處理而對用于治療急性骨髓性白血病的cdk9-抑制劑具有良好反應(yīng)的患者的方法，其中所述cdk9-抑制劑為化合物a′并且其中所述方法包含在來自所述患者的組織樣品中的腫瘤細(xì)胞中檢測11q23易位。所述易位可通過細(xì)胞遺傳學(xué)分析檢測?；衔颽的生理上可耐受的鹽的用途也同樣被認(rèn)為被本發(fā)明覆蓋?；衔颽的生理上安全的鹽包括無機酸、羧酸和磺酸的酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、萘二磺酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽和苯甲酸鹽。化合物a的生理上安全的鹽也包括常規(guī)堿的鹽，例如并且優(yōu)選地，堿金屬鹽(例如鈉鹽和鉀鹽)，堿土金屬鹽(例如鈣鹽和鎂鹽)，和衍生自氨或具有1-16個碳原子的有機胺的銨鹽，例如并且優(yōu)選乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙基胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己胺、二甲基氨基乙醇、普魯卡因、二芐胺、n-甲基嗎啉、精氨酸、賴氨酸、乙二胺和n-甲基哌啶。本發(fā)明還提供了包含化合物a和至少一種或多種其他活性成分的藥物，其用于治療白血病、特別是急性骨髓性白血病(aml)、尤其是具有11q23易位的急性骨髓性白血病?；衔颽可具有全身和/或局部活性。為此目的，它們可以適當(dāng)?shù)姆绞浇o藥，例如通過口服、腸胃外、經(jīng)由肺部途徑、鼻內(nèi)、舌下、舌、口腔、直腸、陰道、真皮、透皮、結(jié)膜、耳部，或作為植入物或支架給藥。對于這些給藥途徑，可以合適的施用形式給藥本發(fā)明的化合物a。適于口服給藥的劑型是這樣的劑型——其根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)起作用并迅速和/或以修飾形式遞送本發(fā)明的化合物并且其包含晶體和/或無定形化的和/或溶解的形式的本發(fā)明的化合物a，例如，片劑(未包衣片劑或包衣片劑，例如具有耐胃液包衣或溶解延緩的包衣或不溶性包衣和控制本發(fā)明的化合物的釋放的包衣)、在口腔中快速崩解的片劑、或膜劑/壓片劑、膜劑/凍干劑、膠囊劑(例如硬明膠膠囊劑或軟明膠膠囊劑)、糖衣片劑、顆粒劑、丸劑、粉劑、乳劑、懸液劑、氣溶膠或溶液劑?？蛇M(jìn)行腸胃外給藥，同時避免吸收步驟(例如靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、心臟內(nèi)、椎內(nèi)或腰髓內(nèi))或包含吸收(例如肌內(nèi)、皮下、皮內(nèi)、經(jīng)皮或腹膜內(nèi))。尤其適于腸胃外給藥的劑型為溶液劑、懸液劑、乳劑、凍干劑或無菌粉劑形式的注射和輸注制品。適于其他給藥途徑的實例為用于吸入的藥物形式(尤其是粉末吸入劑、噴霧劑)、滴鼻劑/溶液劑/噴霧劑；待經(jīng)舌、舌下或頰給藥的片劑、膜劑/壓片劑或膠囊劑，栓劑、用于眼和耳的制品、眼浴劑(eyebaths)、眼插入劑、滴耳劑、擦耳粉劑(earpowders)、洗耳劑(ear-rinses)、耳塞劑(eartampons)，陰道膠囊劑、水性懸液劑(洗劑，振蕩合劑)、親脂性懸液劑、軟膏劑、乳膏劑、透皮治療系統(tǒng)(例如硬膏劑)、乳劑、糊劑、泡沫劑、撲粉劑、植入物或支架?；衔颽可被轉(zhuǎn)化為所述的劑型。這可用本身已知的方式，通過與惰性的、非毒性的、藥學(xué)上適合的佐劑混合來進(jìn)行。這些佐劑包括，尤其是●填充劑和賦形劑(例如纖維素、微晶纖維素例如乳糖、甘露糖醇、淀粉、磷酸鈣例如)●軟膏基質(zhì)(例如凡士林、石蠟、甘油三酯、蠟、羊毛蠟、羊毛蠟醇、羊毛脂、親水性軟膏、聚乙二醇)，●用于栓劑的基質(zhì)(如聚乙二醇、可可脂、硬脂)●溶劑(例如水、乙醇、異丙醇、甘油、丙二醇、中等鏈長的甘油三酯脂肪油、液體聚乙二醇、石蠟)，●表面活性劑，乳化劑，分散劑或濕潤劑(例如十二烷基硫酸鈉、卵磷脂、磷脂、脂肪醇例如脫水山梨糖醇脂肪酸酯例如聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯例如聚氧乙烯脂肪酸甘油酯例如聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、甘油脂肪酸酯、泊洛沙姆(poloxamers)例如)，●緩沖液以及酸和堿(例如磷酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸、乙酸、鹽酸、氫氧化鈉溶液、碳酸銨、氨基丁三醇、三乙醇胺)，●等滲劑(例如葡萄糖、氯化鈉)，●吸附劑(如高分散二氧化硅)，●增粘劑，凝膠形成劑，增稠劑和/或粘合劑(例如聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、淀粉、卡波姆(carbomers)、聚丙烯酸例如海藻酸鹽、明膠)，●崩解劑(例如改性淀粉、羧甲基纖維素鈉、淀粉羥乙酸鈉例如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉例如)，●流量調(diào)節(jié)劑，潤滑劑，助流劑和脫模劑(例如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、高分散二氧化硅例如)，●用于快速溶解或以改性方式溶解的薄膜或擴散膜的包衣材料(例如糖、紫膠)和成膜劑(例如聚乙烯吡咯烷酮例如聚乙烯醇、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙酸纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯例如)，●膠囊材料(例如明膠、羥丙基甲基纖維素)，●合成聚合物(例如聚丙交酯(polylactides)、聚乙交酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯例如聚乙烯吡咯烷酮例如聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚環(huán)氧乙烷、聚乙二醇及其共聚物和嵌段共聚物)，●增塑劑(例如聚乙二醇、丙二醇、甘油、甘油三乙酸酯、檸檬酸三乙酸酯、鄰苯二甲酸二丁酯)，●滲透增強劑，●穩(wěn)定劑(例如抗氧化劑，例如抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸鈉、丁基羥基苯甲醚、丁基羥基甲苯、沒食子酸丙酯)，●防腐劑(例如對羥基苯甲酸酯、山梨酸、硫柳汞、苯扎氯銨、乙酸氯己定、苯甲酸鈉)，●著色劑(例如無機顏料，例如氧化鐵、二氧化鈦)，●調(diào)味劑、甜味劑、香料和/或氣味掩蔽劑。本發(fā)明還涉及包含至少一種本發(fā)明的化合物、通常連同一種或多種惰性的、非毒性的、藥學(xué)上適合的佐劑的藥物，以及它們用于上述目的的用途。劑量和治療方案劑量和治療方案可以并且必須根據(jù)癌癥類型和治療目的而改變。日劑量通常為20mg至850mg，并且可以分成多個相同或不同的劑量單位，優(yōu)選2個，其可以同時服用或按照某一時間表服用。具體地，日劑量為30mg至500mg，并且可以分成多個相同或不同的劑量單位，優(yōu)選2個，其可以同時服用或按照某一時間表服用。優(yōu)選的日劑量為20mg至400mg，并且可以分成多個相同或不同的劑量單位，優(yōu)選2個，其可以同時服用或按照某一時間表服用。更具體地，日劑量為40mg至300mg，并且可以分成多個相同或不同的劑量單位，優(yōu)選2個，其可以同時服用或按照某一時間表服用。更優(yōu)選的日劑量為20mg至200mg，并且可以分成多個相同或不同的劑量單位，優(yōu)選2個，其可以同時服用或按照某一時間表服用。甚至更優(yōu)選的日劑量為50mg至180mg，并且可以分成多個相同或不同的劑量單位，優(yōu)選2個，其可以同時服用或按照某一時間表服用。這既適用于單一療法，也適用于與其他抗過度增殖物質(zhì)、細(xì)胞抑制物質(zhì)或細(xì)胞毒性物質(zhì)的聯(lián)合療法，所述聯(lián)合療法可能要求劑量上的減小。所述治療可按照有規(guī)律地重復(fù)周期進(jìn)行。治療周期可以具有不同的持續(xù)時間，例如21天或28天，其中連續(xù)地或間歇地給藥。優(yōu)選周期長為28天，其中連續(xù)地或間歇地給藥。連續(xù)性時間表包括每日給藥，例如在21天周期中21天的日劑量，或28天周期中28天的日劑量。優(yōu)選的連續(xù)性時間表為28天周期中28天的日劑量。間歇性時間表包括一段治療期，緊接著一段非治療期，例如在21天周期或28天周期中。優(yōu)選的間歇性時間表的周期持續(xù)時間為28天。在給定的治療周期中，治療期可以重復(fù)多次。治療期可為例如1至21天，更優(yōu)選3至14天。甚至更優(yōu)選的間歇性時間表包括治療3天，緊接著不治療4天，以此方式重復(fù)每一周，以完成28天的治療周期。當(dāng)至少疾病是穩(wěn)定的，并且副作用在易于治療、至少是易于接受的程度上發(fā)生時，治療是成功的。因此，所采用的治療周期數(shù)根據(jù)治療反應(yīng)和耐受性，可以隨患者的不同而變化。當(dāng)至少疾病是穩(wěn)定的，并且副作用在易于治療、至少是易于接受的程度上發(fā)生時，治療是成功的?；衔颽可以單獨使用，或者如果需要，可以與一種或多種其他藥理上有效的物質(zhì)組合使用，條件是所述組合不會引起不需要的和不可接受的副作用。因此，本發(fā)明還提供了包含本發(fā)明的化合物a和一種或多種其他活性成分的藥物，其特別用于治療和/或預(yù)防上述疾病。例如，化合物a可與已知的抗過度增殖物質(zhì)、細(xì)胞抑制物質(zhì)或細(xì)胞毒性物質(zhì)結(jié)合以用于治療癌癥。特別可取的是將本發(fā)明的化合物a與用于癌癥治療的其他物質(zhì)或與放射療法的組合。用于組合目的的合適活性成分的實例包括：紫杉醇(abraxane)、依維莫司(afinitor)、阿地白介素(aldesleukin)、阿侖磷酸(alendronicacid)、α-干擾素(alfaferone)、阿利維a酸(alitretinoin)、別嘌呤醇(allopurinol)、、注射用別嘌呤醇鈉(aloprim)、鹽酸帕洛諾司瓊注射劑(aloxi)、六甲蜜胺(altretamine)、氨魯米特(aminoglutethimide)、氨磷汀(amifostine)、氨柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、甲磺酸多拉司瓊(anzemet)、阿法達(dá)貝泊汀(aranesp)、阿格拉濱(arglabin)、三氧化二砷(arsenictrioxide)、阿諾新(aromasin)、5-氮雜胞苷(5-azacytidine)、硫唑嘌呤(azathioprine)、bcg或tice-bcg、苯丁抑制素(bestatin)、醋酸倍他米松(betamethasoneacetate)、倍他米松磷酸鈉(betamethasonesodiumphosphate)、貝沙羅汀(bexarotene)、硫酸博來霉素(bleomycinsulphate)、溴尿苷(broxuridine)、硼替佐米(bortezomib)、白消安(busulfan)、降鈣素(calcitonin)、阿侖珠單抗注射劑(campath)、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑(carboplatin)、康士得(casodex)、cefesone、西莫白介素(celmoleukin)、柔紅霉素(cerubidine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯膦酸(clodronicacid)、環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)、阿糖胞苷(cytarabine)、達(dá)卡巴嗪(dacarbazine)、更生霉素(dactinomycin)、枸櫞酸柔紅霉素脂質(zhì)體(daunoxome)、地塞米松(decadron)、磷酸地塞米松(decadronphosphate)、戊酸雌二醇(delestrogen)、地尼白介素2(denileukindiftitox)、甲基氫化潑尼松(depo-medrol)、地洛瑞林(deslorelin)、右雷佐生(dexrazoxane)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、大扶康(diflucan)、多西紫杉醇(docetaxel)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、多柔比星(doxorubicin)、屈大麻酚(dronabinol)、dw-166hc、乙酸亮丙瑞林(eligard)、elitek、鹽酸表柔比星(ellence)、阿瑞匹坦(emend)、表柔比星(epirubicin)、阿法依伯汀(epoetinalfa)、促紅素(epogen)、依他鉑(eptaplatin)、左旋咪唑(ergamisol)、estrace、雌二醇(estradiol)、雌莫司汀磷酸鈉(estramustinesodiumphosphate)、炔雌醇(ethinylestradiol)、氨磷汀(ethyol)、羥乙磷酸(etidronicacid)、凡畢復(fù)(etopophos)、依托泊苷(etoposide)、法倔唑(fadrozole)、法樂通(fareston)、非格司亭(filgrastim)、非那雄胺(finasteride)、非格司汀(fligrastim)、氟尿苷(floxuridine)、氟康唑(fiuconazole)、氟達(dá)拉濱(fludarabine)、單磷酸5-氟脫氧尿苷(5-fluorodeoxyuridinemonophosphate)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)(5-fu)、氟甲睪酮(fluoxymesterone)、氟他胺(flutamide)、福美坦(formestane)、福司他濱(fosteabine)、福莫司汀(fotemustine)、氟維司群(fulvestrant)、gammagard、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、格列衛(wèi)(gleevec)、卡氮芥糯米紙膠囊劑(gliadel)、戈舍瑞林(goserelin)、鹽酸格拉司瓊(granisetronhydrochloride)、組氨瑞林(histrelin)、注射用鹽酸托泊替康(hycamtin)、氫化可的松(hydrocortone)、赤式-羥基壬基腺嘌呤(erythro-hydroxynonyladenine)、羥基脲(hydroxyurea)、替伊莫單抗(ibritumomabtiuxetan)、伊達(dá)比星(idarubicin)、異環(huán)磷酰胺(ifosfamide)、干擾素-α(interferonalpha)、干擾素-α2(interferonalpha2)、干擾素-α-2α(interferonalpha2α)、干擾素-α-2β(interferonalpha2β)、干擾素-α-n1(interferonalphan1)、干擾素-α-n3(interferonalphan3)、干擾素-β(interferonbeta)、干擾素-γ-1α(interferongamma1α)、白細(xì)胞介素2(interleukin2)、introna、易瑞沙(iressa)、伊立替康(irinotecan)、凱特瑞(kytril)、拉帕替尼(lapatinib)、硫酸香菇多糖(lentinansulphate)、來曲唑(letrozole)、亞葉酸(leucovorin)、亮丙瑞林(leuprolide)、乙酸亮丙瑞林(leuprolideacetate)、左旋咪唑(levamisole)、左旋葉酸鈣鹽(levofolinicacidcalciumsalt)、左甲狀腺素鈉(levothroid)、左甲狀腺素鈉制劑(levoxyl)、洛莫司汀(lomustine)、氯尼達(dá)明(lonidamine)、屈大麻酚(marinol)、氮芥(mechlorethamine)、甲鈷胺(mecobalamin)、乙酸甲羥孕酮(medroxyprogesteroneacetate)、乙酸甲地孕酮(megestrolacetate)、美法侖(melphalan)、menest、6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine)、美司鈉(mesna)、氨甲喋呤(methotrexate)、美特維克(metvix)、米替福新(miltefosine)、米諾環(huán)素(minocycline)、絲裂霉素(mitomycinc)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、曲洛司坦(modrenal)、脂質(zhì)體多柔比星(myocet)、奈達(dá)鉑(nedaplatin)、聚乙二醇化非格司亭(neulasta)、奧普瑞白介素(neumega)、優(yōu)保津(neupogen)、尼魯米特(nilutamide)、諾瓦得士(nolvadex)、nsc-631570、oct-43、奧曲肽(octreotide)、鹽酸昂丹司瓊(ondansetronhydrochloride)、潑尼松龍磷酸鈉口腔崩解片(orapred)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、紫杉醇(paclitaxel)、潑尼松磷酸鈉制劑(pediapred)、培門冬酶(pegaspargase)、派羅欣(pegasys)、噴司他丁(pentostatin)、畢西巴尼(picibanil)、鹽酸毛果蕓香堿(pilocarpinehydrochloride)、吡柔比星(pirarubicin)、普卡霉素(plicamycin)、卟吩姆鈉(porfimersodium)、潑尼莫司汀(prednimustine)、潑尼松龍(prednisolone)、潑尼松(prednisone)、倍美力(premarin)、丙卡巴肼(procarbazine)、普羅克里特(procrit)、雷替曲塞(raltitrexed)、rdea119、利比(rebif)、羥乙膦酸錸-186(rhenium-186etidronate)、利妥昔單抗(rituximab)、羅擾素-a(roferon-a)、羅莫肽(romurtide)、鹽酸毛果蕓香堿片劑(salagen)、善寧(sandostatin)、沙格司亭(sargramostim)、司莫司汀(semustine)、西佐喃(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、甲強龍(solu-medrol)、鏈脲菌素(streptozocin)、氯化鍶-89(strontium-89chloride)、左甲狀腺素鈉(synthroid)、他莫昔芬(tamoxifen)、坦索羅辛(tamsulosin)、他索納明(tasonermin)、辜內(nèi)酯(tastolactone)、泰索帝(taxotere)、替西白介素(teceleukin)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、丙酸睪酮(testosteronepropionate)、甲睪酮(testred)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、塞替派(thiotepa)、促甲狀腺素(thyrotropin)、替魯膦酸(tiludronicacid)、托泊替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、曲奧舒凡(treosulfan)、維a酸(tretinoin)、甲氨蝶呤膠囊(trexall)、三甲基三聚氰胺(trimethylmelamine)、三甲曲沙(trimetrexate)、乙酸曲普瑞林(triptorelinacetate)、雙羥萘酸曲普瑞林(triptorelinpamoate)、uft、尿苷(uridine)、戊柔比星(valrubicin)、維司力農(nóng)(vesnarinone)、長春堿(vinblastine)、長春新堿(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春瑞濱(vinorelbine)、維魯利秦(virulizin)、右雷佐生(zinecard)、凈司他丁斯酯(zinostatinstimalamer)、樞復(fù)寧(zofran)；abi-007、阿考比芬(acolbifene)、干擾素-γ-1b(actimmune)、阿非尼塔克(affinitak)、氨基蝶呤(aminopterin)、阿佐昔芬(arzoxifene)、阿索立尼(asoprisnil)、阿他美坦(atamestane)、阿曲生坦(atrasentan)、bay43-9006(索拉非尼(sorafenib))、阿瓦斯丁(avastin)、cci-779、cdc-501、西樂葆(celebrex)、西妥昔單抗(cetuximab)、克立那托(crisnatol)、乙酸環(huán)丙孕酮(cyproteroneacetate)、地西他濱(decitabine)、dn-101、多柔比星(doxorubicin)mtc、dslim、度他雄胺(dutasteride)、艾特咔林(edotecarin)、依氟鳥氨酸(eflornithine)、依沙替康(exatecan)、芬維a胺(fenretinide)、二鹽酸組胺(histaminedihydrochloride)、組氨瑞林水凝膠植入物(histrelinhydrogelimplant)、鈥-166dotmp(holmium-166dotmp)、伊班膦酸(ibandronicacid)、干擾素-γ(interferongamma)、佩樂能(intron-peg)、伊沙匹隆(ixabepilone)、鑰孔血藍(lán)蛋白(keyholelimpethemocyanin)、l-651582、蘭瑞肽(lanreotide)、拉索昔芬(lasofoxifene)、libra、洛那法尼(lonafarnib)、米潑昔芬(miproxifen)、米諾膦酸(minodronate)、ms-209、脂質(zhì)體mtp-pe(liposomalmtp-pe)、mx-6、那法瑞林(nafarelin)、奈莫柔比星(nemorubicin)、新伐司他(neovastat)、諾拉曲塞(nolatrexed)、奧利默森(oblimersen)、onco-tcs、osidem、聚谷氨酸紫杉醇(paclitaxelpolyglutamate)、帕米膦酸二鈉(pamidronatedisodium)、pn-401、qs-21、夸西泮(quazepam)、r-1549、雷洛昔芬(raloxifene)、豹蛙酶(ranpirnase)、13-順式維a酸(13-cis-retinoicacid)、沙鉑(satraplatin)、西奧骨化醇(seocalcitol)、t-138067、特羅凱(tarceva)、二十二碳六烯酸紫杉醇(taxoprexin)、胸腺素-α-1(thymosinalpha1)、噻唑羧胺核苷(tiazofurin)、替吡法尼(tipifarnib)、替拉扎明(tirapazamine)、tlk-286、托瑞米芬(toremifene)、反式mid-107r、伐司樸達(dá)(valspodar)、伐普肽(vapreotide)、瓦他拉尼(vatalanib)、維替泊芬(verteporfin)、長春氟寧(vinflunine)、z-100、唑來膦酸(zoledronicacid)，及其組合。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物a可與以下活性成分組合：131i-chtnt、阿巴瑞克(abarelix)、阿比特龍(abiraterone)、阿柔比星(aclarubicin)、阿地白介素(aldesleukin)、阿侖珠單抗(alemtuzumab)、阿利維a酸(alitretinoin)、六甲蜜胺(altretamine)、氨魯米特(aminoglutethimide)、氨柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、阿格拉濱(arglabin)、三氧化二砷(arsenictrioxide)、天冬酰胺酶(asparaginase)、阿扎胞苷(azacitidine)、巴利昔單抗(basiliximab)、bay80-6946、貝洛替康(belotecan)、苯達(dá)莫司汀(bendamustine)、貝伐單抗(bevacizumab)、貝沙羅汀(bexarotene)、比卡魯胺(bicalutamide)、比生群(bisantrene)、博來霉素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、布舍瑞林(buserelin)、白消安(busulfan)、卡巴他賽(cabazitaxel)、亞葉酸鈣(calciumfolinate)、左亞葉酸鈣(calciumlevofolinate)、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑(carboplatin)、卡莫氟(carmofur)、亞硝基脲氮芥(carmustine)、卡妥索單抗(catumaxomab)、塞來昔布(celecoxib)、西莫白介素(celmoleukin)、西妥昔單抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯地孕酮(chlormadinone)、雙氯乙基甲胺(chlormethine)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯膦酸(clodronicacid)、氯法拉濱(clofarabine)、克立他酶(crisantaspase)、環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)、環(huán)丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、達(dá)卡巴嗪(dacarbazine)、更生霉素(dactinomycin)、達(dá)貝泊汀α(darbepoetinalfa)、達(dá)沙替尼(dasatinib)、柔紅霉素(daunorubicin)、地西他濱(decitabine)、地加瑞克(degarelix)、地尼白介素2(denileukindiftitox)、地舒單抗(denosumab)、地洛瑞林(deslorelin)、二溴螺氯胺(dibrospidiumchloride)、多西他賽(docetaxel)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、多柔比星(doxorubicin)、多柔比星+雌酮、依庫珠單抗(eculizumab)、依曲洛單抗(edrecolomab)、依利醋銨(elliptiniumacetate)、艾曲泊帕(eltrombopag)、內(nèi)皮抑素(endostatin)、依諾他濱(enocitabine)、表柔比星(epirubicin)、環(huán)硫雄醇(epitiostanol)、重組人紅細(xì)胞生成素-α(epoetinalfa)、重組人紅細(xì)胞生成素-β(epoetinbeta)、依他鉑(eptaplatin)、艾立布林(eribulin)、厄洛替尼(erlotinib)、雌二醇(estradiol)、雌莫司汀(estramustine)、依托泊苷(etoposide)、依維莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、法倔唑(fadrozole)、非格司亭(filgrastim)、氟達(dá)拉濱(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟他胺(flutamide)、福美坦(formestane)、福莫司汀(fotemustine)、氟維司群(fulvestrant)、硝酸鎵(galliumnitrate)、加尼瑞克(ganirelix)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、氧化型谷胱甘肽(glutoxim)、戈舍瑞林(goserelin)、二鹽酸組胺(histaminedihydrochloride)、組氨瑞林(histrelin)、羥基脲(hydroxycarbamide)、i-125粒子、伊班膦酸(ibandronicacid)、替伊莫單抗(ibritumomabtiuxetan)、伊達(dá)比星(idarubicin)、異環(huán)磷酰胺(ifosfamide)、伊馬替尼(imatinib)、咪喹莫德(imiquimod)、英丙舒凡(improsulfan)、干擾素-α(interferonalpha)、干擾素-β(interferonbeta)、干擾素-γ(interferongamma)、易普利姆瑪(ipilimumab)、伊立替康(irinotecan)、伊沙匹隆(ixabepilone)、蘭瑞肽(lanreotide)、拉帕替尼(lapatinib)、來那度胺(lenalidomide)、來格司亭(lenograstim)、香菇多糖(lentinan)、來曲唑(letrozole)、亮丙瑞林(leuprorelin)、左旋咪唑(levamisole)、麥角乙脲(lisuride)、洛鉑(lobaplatin)、環(huán)己亞硝脲(lomustine)、氯尼達(dá)明(lonidamine)、馬索羅酚(masoprocol)、甲羥孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、美法侖(melphalan)、美雄烷(mepitiostane)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、氨基酮戊酸甲酯(methylaminolevulinate)、甲睪酮(methyltestosterone)、米法莫肽(mifamurtide)、米替福新(miltefosine)、米鉑(miriplatin)、二溴甘露醇(mitobronitol)、米托胍腙(mitoguazone)、二溴衛(wèi)矛醇(mitolactol)、絲裂霉素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、奈達(dá)鉑(nedaplatin)、奈拉濱(nelarabine)、尼洛替尼(nilotinib)、尼魯米特(nilutamide)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、尼莫司汀(nimustine)、硝氨丙吖啶(nitracrine)、奧法木單抗(ofatumumab)、奧美拉唑(omeprazole)、奧普瑞白介素(oprelvekin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、p53基因療法(p53genetherapy)、紫杉醇(paclitaxel)、帕利夫明(palifermin)、鈀-103粒子、帕米膦酸(pamidronicacid)、帕尼單抗(panitumumab)、帕唑帕尼(pazopanib)、培門冬酶(pegaspargase)、peg-重組人紅細(xì)胞生成素-β(peg-epoetinbeta)(甲氧基-peg-重組人紅細(xì)胞生成素-β(methoxy-peg-epoetinbeta))、培非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙烯乙二醇-α-2b(peginterferonalfa2b)、培美曲塞(pemetrexed)、噴他佐辛(pentazocine)、噴司他丁(pentostatin)、培洛霉素(peplomycin)、培磷酰胺(perfosfamide)、畢西巴尼(picibanil)、吡柔比星(pirarubicin)、普樂沙福(plerixafor)、普卡霉素(plicamycin)、聚氨葡糖(poliglusam)、聚磷酸雌二醇(polyestradiolphosphate)、多糖k(polysaccharide-k)、卟吩姆鈉(porfimersodium)、普拉曲沙(pralatrexate)、潑尼莫司汀(prednimustine)、丙卡巴肼(procarbazine)、喹高利特(quinagolide)、氯化鐳-223(radium-223chloride)、雷洛昔芬(raloxifene)、雷替曲塞(raltitrexed)、雷莫司汀(ranimustine)、雷佐生(razoxane)、refametinib、瑞戈非尼(regorafenib)、利塞膦酸(risedronicacid)、利妥昔單抗(rituximab)、羅米地新(romidepsin)、羅米司亭(romiplostim)、沙格司亭(sargramostim)、sipuleucel-t、西佐喃(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、甘氨雙唑鈉(sodiumglycididazole)、索拉非尼(sorafenib)、鏈脲菌素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、他拉泊芬(talaporfin)、他米巴羅汀(tamibarotene)、他莫昔芬(tamoxifen)、他索納明(tasonermin)、替西白介素(teceleukin)、喃氟啶(tegafur)、喃氟啶+吉美拉西(gimeracil)+奧替拉西(oteracil)、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、坦羅莫司(temsirolimus)、替尼泊苷(teniposide)、睪酮(testosterone)、替曲膦(tetrofosmin)、沙利度胺(thalidomide)、噻替派(thiotepa)、胸腺法新(thymalfasin)、硫鳥嘌呤(tioguanine)、托珠單抗(tocilizumab)、托泊替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲貝替定(trabectedin)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、曲奧舒凡(treosulfan)、維a酸(tretinoin)、曲洛司坦(trilostane)、曲普瑞林(triptorelin)、曲磷胺(trofosfamide)、色氨酸(tryptophan)、烏苯美司(ubenimex)、戊柔比星(valrubicin)、凡德尼布(vandetanib)、伐普肽(vapreotide)、維羅非尼(vemurafenib)、長春堿(vinblastine)、長春新堿(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春氟寧(vinflunine)、長春瑞濱(vinorelbine)、伏林司他(vorinostat)、伏羅唑(vorozole)、釔-90玻璃微球體(yttrium-90glassmicrospheres)、凈司他丁(zinostatin)、凈司他丁斯酯(zinostatinstimalamer)、唑來膦酸(zoledronicacid)、佐柔比星(zorubicin)。有希望地，化合物a還可以與生物治療劑如抗體(例如阿瓦斯汀(avastin)、美羅華(rituxan)、愛必妥(erbitux)、赫賽汀(herceptin)、西妥昔單抗(cetuximab))和重組蛋白組合。化合物a還可以與針對血管發(fā)生的其他治療劑組合來達(dá)到積極的效果，例如與阿瓦斯汀、阿昔替尼(axitinib)、瑞卡非尼(regorafenib)、西地尼布(recentin)、索拉非尼(sorafenib)或舒尼替尼(sunitinib)結(jié)合。與蛋白酶體抑制劑和mtor抑制劑以及抗激素類和甾族代謝酶抑制劑的組合是特別有用的，這是因為它們的有利的副作用性質(zhì)。一般而言，將化合物a與其他細(xì)胞抑制劑和/或細(xì)胞毒性劑的結(jié)合使得追求下述目標(biāo)是可行的：●與使用單獨的活性成分的治療相比，在減緩腫瘤生長、減小其尺寸或者甚至完全消除腫瘤上具有改善的功效；●與單一療法的情況相比，可采用以更低劑量使用的化學(xué)治療劑；●與單獨給藥相比，可實現(xiàn)具有更小副作用的更可耐受的療法；●可治療更廣泛范圍的腫瘤疾??；●實現(xiàn)更高的治療響應(yīng)率；●與目前的標(biāo)準(zhǔn)療法相比，更長的患者存活時間。此外，本發(fā)明的化合物a也可與放射療法和/或手術(shù)介入聯(lián)合使用。實施例1.化合物a的制備根據(jù)wo2012/160034的實施例4中所記載的方法制備化合物a′。2.增殖測定表1：所研究的細(xì)胞系的列表和增殖測定的結(jié)果。實施例化合物a′腫瘤適應(yīng)癥細(xì)胞系ic50[nmol/l]急性白血病hl-601125急性骨髓性白血病，11q23陽性molm-13320急性骨髓性白血病，11q23陽性mv4-11386急性骨髓性白血病，11q23陽性nomo-1328急性骨髓性白血病kg-1670急性骨髓性白血病pl-21192急性骨髓性白血病oci-aml-2323#用所述物質(zhì)孵育72小時后3.體內(nèi)實驗本實驗的目的是在皮下植入到nod/scid小鼠的4種白血病模型中，評估單一療法中化合物a′的體內(nèi)功效和耐受性。3.1首字母縮寫和縮寫表2：首字母縮寫和縮寫3.2設(shè)計實驗包括4組采用攜帶有皮下白血病異種移植物的雌性nod/scid小鼠的體內(nèi)功效實驗。在單一療法中，以一個劑量水平對化合物a′進(jìn)行評估。使用載體對照組作為參照，評估所有組的抗腫瘤活性和耐受性。3.3實驗方法3.3.1具體的動物信息小鼠品系，性別：nod/scid，雌性動物供應(yīng)者：harlan小鼠的總數(shù)量功效測試(植入/隨機)：100/74植入時的大約年齡：5-7周隨機化時的大約年齡：6-9周圈養(yǎng)條件：將動物圈養(yǎng)在單獨的通風(fēng)籠中。每天監(jiān)測動物2次。所有材料在使用前進(jìn)行高壓滅菌。隨意提供食物和水。3.3.2腫瘤信息3.3.2.1測試腫瘤的特征本研究中使用的腫瘤模型獲自商購的細(xì)胞系。三種白血病異種移植物模型mv4-11、nomo-1和thp-1攜帶11q23易位(也稱為其他術(shù)語，包括11q23重排、11q重排和mll重排)，而模型hl-60不具有這種變化。3.3.2.2腫瘤植入在異氟烷麻醉下，將白血病細(xì)胞以細(xì)胞懸浮液皮下注射到免疫缺陷型nod/scid小鼠一側(cè)肋腹中(每次注射5×106個細(xì)胞)。在thp-1細(xì)胞的情況下，使用基質(zhì)膠以增加植入功效。為此，將1×108個白血病細(xì)胞與基質(zhì)膠混合，并如上所述注射適當(dāng)體積的含有5×106個細(xì)胞的溶液。3.3.3隨機化每天監(jiān)測動物和腫瘤植入物，直到最大數(shù)量的植入物顯示開始實體腫瘤生長的明顯跡象。在隨機化時，首先確定生長腫瘤的體積。考慮到可比的中值組和平均值組腫瘤體積約為100-120mm3，根據(jù)本研究方案在實驗組中分布攜帶有體積為50-250mm3，優(yōu)選為80-200mm3的腫瘤的動物。記錄并保留隨機化的結(jié)果和實驗數(shù)據(jù)。對未被隨機化的動物實行安樂死。將隨機化的日期指定為實驗的第0天。3.3.4測試試劑載體：注射用的溶于水的80％(m/v)peg400化合物a′：每周一次通過在載體中以0.25％(w/v)稀釋化合物a′粉末來制備給藥溶液(2.5mg/ml)，給藥溶液在4℃下儲存；給藥量為10ml/kg。3.3.5.觀察結(jié)果和計算結(jié)果3.3.5.1死亡率每天在日常監(jiān)測中進(jìn)行死亡率檢查。3.3.5.2體重將小鼠每周稱重兩次。根據(jù)下式通過第x天的個體體重(bwx)除以第0天的個體體重(bw0)乘以100來計算以％計的個體小鼠的相對體重：考慮到僅有在所述天數(shù)活著的小鼠的重量，也計算組中值相對體重。3.3.5.3腫瘤體積在隨機化的這一天(第0天)，使用測徑器通過二維測量確定腫瘤體積，然后每周進(jìn)行2次測定(即在對小鼠進(jìn)行稱重的同一天)。根據(jù)下式計算腫瘤體積：腫瘤體積＝(a×b2)×0.5其中a代表最大腫瘤直徑，b代表垂直腫瘤直徑。3.3.5.4抗腫瘤活性抗腫瘤活性以相對于載體對照組的最大腫瘤體積抑制來評估。使用oncotest專用軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)評估。3.3.5.5腫瘤抑制，以％計的測試/對照值由測試組與對照組的中值rtv值的比值乘以100來計算特定天數(shù)的腫瘤抑制(t/c，以％計)。在實驗期間記錄的特定測試組的最小(或最佳)t/c％值表示各療法的最大抗腫瘤活性。如果在所述天數(shù)，一組中至少有50％的隨機化動物是活著的，則計算t/c值。3.3.5.6功效標(biāo)準(zhǔn)將小組最佳的t/c值(以％計)用于如下的活性評級：表3：功效標(biāo)準(zhǔn)3.4結(jié)果3.4.1化合物a′在含異種異種移植物的小鼠中的抗腫瘤功效在皮下植入到nod/scid小鼠的4種白血病模型中，以一個劑量水平對化合物a′進(jìn)行評估。三種白血病異種移植物模型mv4-11、nomo-1和thp-1攜帶11q23易位(也稱為其他術(shù)語，包括11q23重排、11q重排和mll重排)，而模型hl-60不顯示這種改變。在mv4-11、nomo-1和thp-1中觀察到高的抗腫瘤活性，最小t/c值范圍為11.9％至21.0％，而在hl-60中則觀察到邊界抗腫瘤活性(最小t/c值：63.9％)。如非參數(shù)mann-whitney-wilcoxonu-檢驗所測定的，與各載體對照組相比，通過化合物a′治療，mv4-11、nomo-1和thp-1的腫瘤生長顯著降低。表4：化合物a′的抗腫瘤功效的總結(jié)＊載體：用于注射的溶于水的80％peg400總之，這些數(shù)據(jù)表明，在患有白血病、尤其是急性骨髓性白血病(aml)類型的患者中，化合物a′具有顯著且有意義的抗腫瘤活性。預(yù)期攜帶11q23易位(也稱為其他術(shù)語，包括11q23重排、11q重排和mll重排)的aml患者在用化合物a′治療后，甚至?xí)@示出增加的抗腫瘤功效。3.4.2存活和體重的變化在腫瘤模型nomo-1和thp-1中，沒有觀察到或觀察到很少的最高達(dá)0.4％的組中值bwl，而在hl-60和mv4-11中可分別觀察到10.9％和9.1％的中等量和大量的組中值bwl。生存率的范圍為67％至100％?？傊?，在攜帶白血病異種移植物的小鼠中，化合物a′顯示出可接受的耐受性。3.5歸納和總結(jié)在4個由皮下植入的細(xì)胞系衍生的白血病異種移植模型中，評估bhc的研究化合物化合物a′在單一療法中的體內(nèi)功效和耐受性。三種白血病異種移植模型mv4-11、nomo-1和thp-1攜帶11q23易位(也稱為其他術(shù)語，包括11q23重排、11q重排和mll重排)，而模型hl-60不顯示這種改變。通過將相應(yīng)的細(xì)胞系皮下注射到雌性nod/scid小鼠中來植入所有的白血病模型。在單一療法中，每天一次以一個劑量水平(25mg/kg/天)口服給予化合物a′，并且皮下腫瘤一旦建立就開始治療。在每個實驗中均包括載體治療的對照組。組的大小為每組8至10只小鼠。使用載體對照組作為參照，評估所有組的抗腫瘤活性(腫瘤生長抑制)和耐受性。在mv4-11、nomo-1和thp-1中觀察到高的抗腫瘤活性，最小t/c值范圍為11.9％至21.0％，而在hl-60中則觀察到邊界抗腫瘤活性(最小t/c值：63.9％)。與各載體對照組相比，通過化合物a′治療，前三種模型中的腫瘤生長被顯著減弱(mann-whitney-wilcoxonu-檢驗)。在腫瘤模型nomo-1和thp-1中，沒有觀察到或觀察到很少的最高達(dá)0.4％的組中值bwl，而在hl-60和mv4-11中觀察到中等量和大量的最高達(dá)10.9％的組中值bwl?？傊@些數(shù)據(jù)表明，在患有急性白血病、尤其是急性骨髓性白血病(aml)類型的患者中，化合物a′具有顯著且有意義的抗腫瘤活性。預(yù)期攜帶11q23易位(也稱為其他術(shù)語，包括11q23重排、11q重排和mll重排)的aml患者在用化合物a′治療后甚至?xí)@示出增加的抗腫瘤功效。當(dāng)前第1頁12