本發(fā)明屬于藥品生產技術領域，具體涉及一種高選擇性制備馬來酸阿法替尼的方法。

背景技術：

馬來酸阿法替尼是由Boehringer Ingelheim制藥公司開發(fā)的一種酪氨酸激酶(TK)的不可逆抑制劑，于2013年7月12日獲得美國FDA批準在美國上市，商品名為Gilotrif。該藥為片劑，用于治療伴有表皮生長因子受體(EGFR)外顯子19缺失或外顯子21(L858R)替代突變的轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)，該藥對HER2陽性的晚期乳腺癌患者也有效。

中國專利CN200810166484、CN200480030555(德國貝林格爾.英格海姆國際有限公司原始專利)公開了以下合成路線：

該專利報道以SM1為起始原料，在羰基化試劑羰基二咪唑的作用下和SM2a縮合制得式IIIa，然后在堿性條件下和SM3a進行Horner-Wadsworth-Emmons反應，形成反式雙鍵最終成鹽制得式I。反應第一步采用了SM2a為起始原料，該方法的缺點是制得的式IIIa中間體在下一步的Horner-Wadsworth-Emmons反應中立體選擇性差，產物中存在較多的順式異構體。同時，第二步Horner-Wadsworth-Emmons反應中采用了二甲胺基乙醛SM3a，由于二甲胺基乙醛在室溫條件下不穩(wěn)定，易氧化降解，導致不易儲存，大量制備成品存在困難?；谝陨鲜聦?，該路線雖然能夠制備出成品，但由于立體選擇性差，導致成品中順式異構體存在，成品品質和收率受到影響，考慮到馬來酸阿法替尼的市場前景，以及現有技術中存在的缺陷，開發(fā)高品質藥用原料藥是非常有意義的。

技術實現要素：

本發(fā)明提供了一種高選擇性制備馬來酸阿法替尼的方法，該方法立體選擇性強，收率高且品質符合藥用要求。

為達到上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術方案如下：

一種高選擇性制備馬來酸阿法替尼的方法，其特征是，包括如下步驟：

(1)以SM1為起始原料，與SM2于極性非質子性或非極性溶劑中，在羰基化試劑的作用下，發(fā)生縮合反應，然后冷卻降溫處理，洗滌、打漿、過濾得到式III。

(2)將堿緩慢滴加到式III和無機催化劑的極性溶劑中，保持滴加內溫-5℃～20℃，滴加完成后，再緩慢滴加SM3的水溶液，使SM3與式III于-5℃～30℃條件下發(fā)生Horner-Wadsworth-Emmons反應，然后冷卻降溫處理，水洗、打漿、過濾、干燥得到式II。(3)式II經干燥后在極性溶劑中和馬來酸成鹽，重結晶得到特定晶型的高純度式I，即馬來酸阿法替尼，品質符合藥用級別原料藥的要求。

本發(fā)明步驟(1)中所述的極性非質子性溶劑為四氫呋喃、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮；非極性溶劑為二氯甲烷或三氯甲烷；所述的羰基化試劑為羰基二咪唑。

本發(fā)明所述步驟(1)中所述的SM1與SM2的添加量之比為摩爾比1:1.2～1.5，優(yōu)選的添加量之比為1:1.25。

本發(fā)明步驟(1)中所述的縮合反應，反應溫度為30℃～55℃，反應時間為2～4小時。

本發(fā)明所述步驟(2)或步驟3中反應所述的極性溶劑為乙醇、甲醇或異丙醇。

本發(fā)明所述步驟(2)中所述的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀；所述無機催化劑為氯化鋰，能起到活化羰基的作用，堿性條件下易形成負離子。

本發(fā)明所述步驟(2)中所述的SM3與式III的添加量之比為摩爾比2.0～3.0:1，優(yōu)選的添加量之比為2.5:1。

本發(fā)明所述步驟(2)中所述的Horner-Wadsworth-Emmons反應，為在氮氣氛條件下反應，反應溫度為-5℃～30℃，反應時間為2～4小時。

本發(fā)明所述步驟(3)中所述重結晶溶劑為乙醇、異丙醇或丙醇。

作為本發(fā)明的一種最佳實施方式，所述合成方法優(yōu)選包括如下步驟：

(1)以SM1為起始原料，與SM2于二氯甲烷中，在羰基化試劑羰基二咪唑的作用下，發(fā)生縮合反應，SM1與SM2的添加摩爾比為1:1.25，于33～40℃，反應3小時，然后冷卻降溫、水洗、打漿、過濾得到式III；

(2)將氫氧化鉀水溶液緩慢滴加到式III和氯化鋰的乙醇溶液中，其中式III與氯化鋰的摩爾比為1:1.3，滴加完成后，再緩慢滴加SM3的水溶液，其中SM3與式III的摩爾比為2.5:1，使SM3與式III于-5～10℃條件下發(fā)生Horner-Wadsworth-Emmons反應，反應時間為2小時，然后冷卻降溫處理，洗滌、打漿、過濾、干燥得到式II；

(3)式II在乙醇中和馬來酸成鹽，采用乙醇重結晶得到式I，即馬來酸阿法替尼。

本發(fā)明的合成路線如下所示：

由于Horner-Wadsworth-Emmons反應中的式III結構中磷酸酯所含基團的體積大小和式II中的烯烴構型有很大關系，采用式III和SM3進行反應，可以大大減少式II中的順式異構體的出現，取得了意想不到的效果。同時SM3為二甲胺基乙醛的加成鈉鹽，相比現有技術中使用的二甲基氨基乙醛更為穩(wěn)定，適宜用于大量制備成品。

本發(fā)明的制備方法大大減少了式I所示化合物順式異構體的含量，產品品質優(yōu)良，與Boehringer Ingelheim制藥公司的原研專利相比，明顯提高了產品品質與收率，降低了生產成本并減少了生產上的安全風險。由于我國肺癌的成年發(fā)病人群在現代社會呈上升趨勢，本發(fā)明具有較高的經濟價值和社會效益。

附圖說明

圖1是實施例1制得的式I化合物的X-射線粉末衍射圖。

圖2是實施例2制得的式I化合物的X-射線粉末衍射圖。

圖3是實施例3制得的式I化合物的X-射線粉末衍射圖。

圖4是實施例4制得的式I化合物的X-射線粉末衍射圖。

圖5是實施例5制得的式I化合物的X-射線粉末衍射圖。

圖6是實施例6制得的式I化合物的X-射線粉末衍射圖。

圖7是實施例7制得的式I化合物的X-射線粉末衍射圖。

圖8是實施例8制得的式I化合物的X-射線粉末衍射圖。

圖9是實施例9制得的式I化合物的X-射線粉末衍射圖。

具體實施方式：

下面通過實施例來進一步說明本發(fā)明。應該正確理解的是：本發(fā)明的實施例中的方法僅僅是用于說明書發(fā)明而給出，而不是對本發(fā)明的限制，所以本發(fā)明的方法前提下對本發(fā)明的簡單改進均屬于本發(fā)明要求保護的范圍。

以下實施例所用物質來源說明如下：

SM1(N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氫-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺)來源于蘇利制藥科技江陰有限公司，SM2(二異丙基磷乙酸)為自制品(起始原料市場易得，通過通用的技術就能制備，相關文獻參見Journal of the American Chemical Society,1960,vol,82,p.593-596)，SM3(2-二甲基氨基-1-羥基磺酸鈉)為自制品(起始原料市場易得，通過通用的技術就能制備，相關文獻參見WO2007/85638A1,p 23)，其他試劑在國藥集團化學試劑有限公司及西隴化工股份有限公司均有售。

實施例1

生產馬來酸阿法替尼的具體操作步驟如下：

1.式III化合物制備

向反應器中加入300g二氯甲烷，再加入65g CDI(羰基二咪唑),機械攪拌，升溫至30～55℃，溶解至澄清。將78g(0.35mol)SM2(二異丙基磷乙酸)與100g二氯甲烷混合攪拌均勻后緩慢滴加入反應液中，耗時2～3小時。控制溫度在30～55℃，保溫攪拌1小時。降溫至20～25℃,加入104.9g(0.28mol)SM1(N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氫-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺)。升高溫度至33～40℃，保溫攪拌3小時。完成后關閉加熱裝置，開始緩慢滴加0.5Kg甲基叔丁基醚，同時自然降溫，耗時4小時，滴加完后冰機降溫至0～10℃，保溫攪拌1小時。離心得白色或類白色濕品，將濕品重新加入反應器中，加入3Kg水，控制溫度在15～20℃，攪拌1小時，過濾得到白色濕品，濕品用0.5Kg甲基叔丁基醚撒洗。40～45℃減壓干燥(-0.09MPa)12～24小時，得式III干品118g。收率76.1％，純度96.8％，SM1殘留0.15％，水分殘留0.8％。

2.式II化合物制備

向反應器中加入無水乙醇1Kg，110g(0.19mol)式III，氯化鋰10.5g(0.25mol)，氮氣保護。降溫至-5～10℃，滴加質量濃度為45％氫氧化鉀水溶液120g(氫氧化鉀54g，水66g，事先配好，冷卻)，控溫在-5～10℃時滴加，耗時2小時。然后滴加SM3(2-二甲基氨基-1-羥基磺酸)水溶液0.991Kg(SM3 91g(0.475mol)，水0.9Kg)，控溫在-5～10℃，耗時2小時。-5～10℃保溫攪拌2小時，反應完成后，緩慢滴加2kg水，控溫在-5～10℃，耗時4小時，滴完后保溫攪拌2小時，過濾得白色濕品，返反應器后加水2Kg攪拌打漿，控制溫度在0～10℃，攪拌2小時，過濾得白色濕品。45±2℃減壓干燥(-0.09MPa)，得80g類白色固體。收率89.8％，純度99.1％，順式異構體無檢出，水分殘留0.2％。

3.式I化合物制備

向反應器中加入無水乙醇500g，加料80g式II，氮氣保護。控溫在10～15℃。緩慢滴加馬來酸乙醇溶液(馬來酸48g，無水乙醇0.6Kg)，控制溫度在10～15℃，耗時2～3hr?？刂茰囟仍?0～15℃，保溫攪拌2hr。過濾得到類白色至淡黃色固體，濕品用100g無水乙醇撒洗。45±2℃減壓干燥(-0.09MPa，水浴控溫)(產品均勻鋪開，較薄，每隔6小時翻料一次)得精式I 100g。收率83.7％，純度99.5％，單雜0.1％以下，EE值99.6％，順式異構體無檢出，X-射線粉末衍射圖顯示為單一的晶型(熔點178℃分解)。

式I化合物在X射線粉末衍射圖中，角度以2θ表示，在4.96°,6.60°，7.41°，8.13°，10.62°，12.97°，14.97°，17.0°，17.35°，19.7°,19.96°,21.3°,21.7°,22.67°,23.17°,23.48°,24.16°,25.4°,25.8°附近具有明顯特征峰，一般2θ可以有±0.2°偏差。

實施例2

生產馬來酸阿法替尼的具體操作步驟如下：

1.式III化合物制備

向反應器中加入350g四氫呋喃，再加入68g CDI(羰基二咪唑),機械攪拌，升溫至30～55℃，溶解至澄清。將80g(0.36mol)SM2(二異丙基磷乙酸)與140g四氫呋喃混合攪拌均勻后緩慢滴加入反應液中，耗時3～3.5小時?？刂茰囟仍?0～55℃，保溫攪拌1小時。降溫至20～25℃,加入100g(0.27mol)SM1(N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氫-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺)。升高溫度在35～43℃，保溫攪拌3小時。反應完成后關閉加熱裝置，開始緩慢滴加0.45Kg甲基叔丁基醚，同時自然降溫，耗時4小時，滴加完后冰機降溫至0～10℃，保溫攪拌1小時。離心得白色或類白色濕品，將濕品重新加入反應器中，加入3.5Kg水，控制溫度在15～20℃，攪拌1小時，過濾得到白色濕品，濕品用0.55Kg甲基叔丁基醚撒洗。40～45℃減壓干燥(-0.09MPa)12～24小時，得式III干品110g。收率70.9％，純度97.2％，SM1殘留0.18％，水分殘留0.7％。

2.式II化合物制備

向反應器中加入異丙醇900g，99g(0.17mol)式III，氯化鋰8.65g(0.204mol)，氮氣保護。降溫至-5～10℃，滴加質量濃度為45％氫氧化鉀水溶液108g(氫氧化鉀49g，水60g，事先配好，冷卻)，控溫在-5～10℃時滴加，耗時2小時。然后滴加SM3(2-二甲基氨基-1-羥基磺酸)水溶液0.878Kg(SM3 78g(0.41mol)，水0.8Kg)，控溫在-5～10℃，耗時2小時。-5～10℃保溫攪拌2小時，反應完成后緩慢滴加1.8kg水，控溫在-5～10℃，耗時4小時，滴完后保溫攪拌2小時，過濾得白色濕品，返反應器后加水1.8Kg攪拌打漿，控制溫度在0～10℃，攪拌2小時，過濾得白色濕品。45±2℃減壓干燥(-0.09MPa)，得70g類白色固體。收率87.1％，純度98.5％，順式異構體無檢出，水分殘留0.3％。

3.式I化合物制備

向反應器中加入甲醇400g，加料60g式II，氮氣保護。控溫在10～15℃。緩慢滴加馬來酸甲醇溶液(馬來酸36g，甲醇0.45Kg)，控制溫度在10～15℃，耗時2～3hr?？刂茰囟仍?0～15℃，保溫攪拌2hr。過濾得到類白色至淡黃色固體，濕品用75g甲醇撒洗。45±2℃減壓干燥(-0.09MPa，水浴控溫)(產品均勻鋪開，較薄，每隔6小時翻料一次)得精式I 70g。收率78.2％，純度99.6％，單雜0.1％以下，EE值99.7％，順式異構體無檢出，X-射線粉末衍射圖顯示為單一的晶型(熔點178℃分解)。

式I化合物在X射線粉末衍射圖中，角度以2θ表示，在4.96°,6.60°，7.41°，8.13°，10.62°，12.97°，14.97°，17.0°，17.35°，19.7°,19.96°,21.3°,21.7°,22.67°,23.17°,23.48°,24.16°,25.4°,25.8°附近具有明顯特征峰，一般2θ可以有±0.2°偏差。

實施例3

生產馬來酸阿法替尼的具體操作步驟如下：

1.式III化合物制備

向反應器中加入450g乙腈，再加入54g CDI(羰基二咪唑),機械攪拌，升溫至30～55℃，溶解至澄清。將67g(0.30mol)SM2(二異丙基磷乙酸)與112g乙腈混合攪拌均勻后緩慢滴加入反應液中，耗時3～3.5小時?？刂茰囟仍?0～55℃，保溫攪拌1小時。降溫至20～25℃,加入80g(0.21mol)SM1(N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氫-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺)。升高溫度在35～40℃，保溫攪拌3小時。反應完成后關閉加熱裝置，開始緩慢滴加0.42Kg甲基叔丁基醚，同時自然降溫，耗時4小時，滴加完后冰機降溫至0～10℃，保溫攪拌1小時。離心得白色或類白色濕品，將濕品重新加入反應器中，加入3.5Kg水，控制溫度在15～20℃，攪拌1小時，過濾得到白色濕品，濕品用0.5Kg甲基叔丁基醚撒洗。40～45℃減壓干燥(-0.09MPa)12～24小時，得式III干品80g。收率64.5％，純度97.6％，SM1殘留0.25％，水分殘留0.65％。

2.式II化合物制備

向反應器中加入甲醇700g，80g(0.14mol)式III，氯化鋰8.9g(0.21mol)，氮氣保護。降溫至-5～10℃，滴加質量濃度為40％氫氧化鈉水溶液100g(氫氧化鈉40g，水60g，事先配好，冷卻)，控溫在-5～10℃時滴加，耗時2小時。然后滴加SM3(2-二甲基氨基-1-羥基磺酸))水溶液708g(SM3 68g(0.36mol)，水0.64Kg)，控溫在-5～10℃，耗時2小時。-5～10℃保溫攪拌2小時，反應完成后緩慢滴加1.8kg水，控溫在-5～10℃，耗時4小時，滴完后保溫攪拌2小時，過濾得白色濕品，返反應器后加水1.4Kg攪拌打漿，控制溫度在0～10℃，攪拌2小時，過濾得白色濕品。45±2℃減壓干燥(-0.09MPa)，得58g類白色固體。收率89.2％，純度98.8％，順式異構體無檢出，水分殘留0.35％。

3.式I化合物制備

向反應器中加入異丙醇290g，加料50g式II，氮氣保護。控溫在10～15℃。緩慢滴加馬來酸異丙醇溶液(馬來酸32g，異丙醇375g)，控制溫度在10～15℃，耗時2～3hr。控制溫度在10～15℃，保溫攪拌2hr。過濾得到類白色至淡黃色固體，濕品用65g異丙醇撒洗。45±2℃減壓干燥(-0.09MPa，水浴控溫)(產品均勻鋪開，較薄，每隔6小時翻料一次)得精式I 59g。收率79.1％，純度99.5％，單雜0.1％以下，EE值99.6％，順式異構體無檢出，X-射線粉末衍射圖顯示為單一的晶型(熔點179℃分解)。

式I化合物在X射線粉末衍射圖中，角度以2θ表示，在4.96°,6.60°，7.41°，8.13°，10.62°，12.97°，14.97°，17.0°，17.35°，19.7°,19.96°,21.3°,21.7°,22.67°,23.17°,23.48°,24.16°,25.4°,25.8°附近具有明顯特征峰，一般2θ可以有±0.2°偏差。

實施例4

生產馬來酸阿法替尼的具體操作步驟如下：

1.式III化合物制備

向反應器中加入450g N-甲基吡咯烷酮，再加入49g CDI(羰基二咪唑),機械攪拌，升溫至30～55℃，溶解至澄清。將64g(0.29mol)SM2(二異丙基磷乙酸)與110g N-甲基吡咯烷酮混合攪拌均勻后緩慢滴加入反應液中，耗時2.5～3.5小時。控制溫度在30～55℃，保溫攪拌1小時。降溫至20～25℃,加入72g(0.19mol)SM1(N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氫-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺)。升高溫度在35～40℃，保溫攪拌3小時。反應完成后關閉加熱裝置，開始緩慢滴加0.8Kg甲基叔丁基醚，同時自然降溫，耗時4小時，滴加完后冰機降溫至0～5℃，保溫攪拌1小時。離心得白色或類白色濕品，將濕品重新加入反應器中，加入3.3Kg水，控制溫度在15～20℃，攪拌1小時，過濾得到白色濕品，濕品用0.45Kg甲基叔丁基醚撒洗。40～45℃減壓干燥(-0.09MPa)12～24小時，得式III干品68g。收率60.9％，純度98.2％，SM1殘留0.28％，水分殘留0.55％。

2.式II化合物制備

向反應器中加入無水乙醇650g，60g(0.10mol)式III，氯化鋰6.4g(0.15mol)，氮氣保護。降溫至-5～10℃，滴加質量濃度為40％氫氧化鈉水溶液75g(氫氧化鈉30g，水45g，事先配好，冷卻)，控溫在-5～10℃時滴加，耗時2小時。然后滴加SM3(2-二甲基氨基-1-羥基磺酸)水溶液528g(SM3 48.0g(0.25mol)，水0.48Kg)，控溫在-5～10℃，耗時2小時。-5～10℃保溫攪拌3小時，反應完成后緩慢滴加1.4kg水，控溫在-5～10℃，耗時3～4小時，滴完后保溫攪拌2小時，過濾得白色濕品，返反應器后加水1.0Kg攪拌打漿，控制溫度在0～10℃，攪拌2小時，過濾得白色濕品。45±2℃減壓干燥(-0.09MPa)，得40g類白色固體。收率82.1％，純度98.6％，順式異構體無檢出，水分殘留0.31％。

3.式I化合物制備

向反應器中加入無水乙醇280g，加料45g式II，氮氣保護?？販卦?0～15℃。緩慢滴加馬來酸乙醇溶液(馬來酸27g，無水乙醇330g)，控制溫度在10～15℃，耗時2～3小時。控制溫度在10～15℃，保溫攪拌2hr。過濾得到類白色至淡黃色固體，濕品用56g無水乙醇撒洗。45±2℃減壓干燥(-0.09MPa，水浴控溫)(產品均勻鋪開，較薄，每隔6小時翻料一次)得精式I 50g。收率74.5％，純度99.3％，單雜0.1％以下，EE值99.5％，順式異構體無檢出，X-射線粉末衍射圖顯示為單一的晶型(熔點178℃分解)。

式I化合物在X射線粉末衍射圖中，角度以2θ表示，在4.96°,6.60°，7.41°，8.13°，10.62°，12.97°，14.97°，17.0°，17.35°，19.7°,19.96°,21.3°,21.7°,22.67°,23.17°,23.48°,24.16°,25.4°,25.8°附近具有明顯特征峰，一般2θ可以有±0.2°偏差。

實施例5

生產馬來酸阿法替尼的具體操作步驟如下：

1.式III化合物制備

向反應器中加入380g N,N-二甲基甲酰胺，再加入44g CDI(羰基二咪唑),機械攪拌，升溫至30～55℃，溶解至澄清。將49g(0.22mol)SM2(二異丙基磷乙酸)與100g N,N-二甲基甲酰胺混合攪拌均勻后緩慢滴加入反應液中，耗時2.5～3.5小時?？刂茰囟仍?0～55℃，保溫攪拌1小時。降溫至20～25℃,加入56g(0.15mol)SM1(N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氫-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺)。升高溫度在35～40℃，保溫攪拌3小時。反應完成后關閉加熱裝置，開始緩慢滴加0.7Kg甲基叔丁基醚，同時自然降溫，耗時4小時，滴加完后冰機降溫至0～5℃，保溫攪拌1小時。離心得白色或類白色濕品，將濕品重新加入反應器中，加入2.9Kg水，控制溫度在15～20℃，攪拌1小時，過濾得到白色濕品，濕品用0.4Kg甲基叔丁基醚撒洗。40～45℃減壓干燥(-0.09MPa)12～24小時，得式III干品56g。收率64.5％，純度98.1％，SM1殘留0.38％，水分殘留0.85％。

2.式II化合物制備

向反應器中加入無水乙醇580g，54g(0.09mol)式III，氯化鋰5.72g(0.135mol)，氮氣保護。降溫至-5～10℃，滴加質量濃度為40％氫氧化鉀水溶液75g(氫氧化鈉25g，水50g，事先配好，冷卻)，控溫在-5～10℃時滴加，耗時2小時。然后滴加SM3(2-二甲基氨基-1-羥基磺酸)水溶液470g(SM3 45g(0.24mol)，水425g)，控溫在-5～10℃，耗時2小時。-5～10℃保溫攪拌2.5小時，反應完成后緩慢滴加1.3kg水，控溫在-5～10℃，耗時3～4小時，滴完后保溫攪拌2小時，過濾得白色濕品，返反應器后加水0.95Kg攪拌打漿，控制溫度在0～10℃，攪拌2小時，過濾得白色濕品。45±2℃減壓干燥(-0.09MPa)，得36g類白色固體。收率82.1％，純度98.7％，順式異構體無檢出，水分殘留0.33％。

3.式I化合物制備

向反應器中加入異丙醇230g，加料36g式II，氮氣保護?？販卦?0～15℃。緩慢滴加馬來酸異丙醇溶液(馬來酸20.6g，異丙醇260g)，控制溫度在10～15℃，耗時2～3小時?？刂茰囟仍?0～15℃，保溫攪拌2hr。過濾得到類白色至淡黃色固體，濕品用45g異丙醇撒洗。45±2℃減壓干燥(-0.09MPa，水浴控溫)(產品均勻鋪開，較薄，每隔6小時翻料一次)得精式I 42g。收率78.2％，純度99.5％，單雜0.1％以下，EE值99.6％，順式異構體無檢出，X-射線粉末衍射圖顯示為單一的晶型(熔點179℃分解)。

式I化合物在X射線粉末衍射圖中，角度以2θ表示，在4.96°,6.60°，7.41°，8.13°，10.62°，12.97°，14.97°，17.0°，17.35°，19.7°,19.96°,21.3°,21.7°,22.67°,23.17°,23.48°,24.16°,25.4°,25.8°附近具有明顯特征峰，一般2θ可以有±0.2°偏差。

實施例6

生產馬來酸阿法替尼的具體操作步驟如下：

1.式III化合物制備

向反應器中加入480g三氯甲烷，再加入104g CDI(羰基二咪唑),機械攪拌，升溫至30～55℃，溶解至澄清。將107.5g(0.48mol)SM2(二異丙基磷乙酸)與160g三氯甲烷混合攪拌均勻后緩慢滴加入反應液中，耗時2～3小時?？刂茰囟仍?0～55℃，保溫攪拌1小時。降溫至20～25℃,加入150g(0.4mol)SM1(N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氫-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺)。升高溫度至30～37℃，保溫攪拌4小時。完成后關閉加熱裝置，開始緩慢滴加0.8Kg甲基叔丁基醚，同時自然降溫，耗時4小時，滴加完后冰機降溫至0～10℃，保溫攪拌1小時。離心得白色或類白色濕品，將濕品重新加入反應器中，加入4.8Kg水，控制溫度在15～20℃，攪拌1小時，過濾得到白色濕品，濕品用0.8Kg甲基叔丁基醚撒洗。40～45℃減壓干燥(-0.09MPa)12～24小時，得式III干品180g。收率72.6％，純度97.1％，SM1殘留0.18％，水分殘留0.65％。

2.式II化合物制備

向反應器中加入無水乙醇1.3Kg，116g(0.2mol)式III，氯化鋰12.7g(0.30mol)，氮氣保護。降溫至-5～10℃，滴加質量濃度為45％氫氧化鉀水溶液156g(氫氧化鉀70g，水86g，事先配好，冷卻)，控溫在-5～10℃時滴加，耗時2小時。然后滴加SM3(2-二甲基氨基-1-羥基磺酸)水溶液856.4g(SM3 76.4g(0.4mol)，水0.78Kg)，控溫在-2～13℃，耗時3小時。-2～13℃保溫攪拌3.5小時，反應完成后，緩慢滴加2.6kg水，控溫在-5～10℃，耗時4小時，滴完后保溫攪拌2小時，過濾得白色濕品，返反應器后加水2.6Kg攪拌打漿，控制溫度在0～10℃，攪拌2小時，過濾得白色濕品。45±2℃減壓干燥(-0.09MPa)，得100g類白色固體。收率86.3％，純度99.3％，順式異構體無檢出，水分殘留0.36％。

3.式I化合物制備

向反應器中加入無水乙醇475g，加料76g式II，氮氣保護。控溫在10～15℃。緩慢滴加馬來酸乙醇溶液(馬來酸45.6g，無水乙醇0.57Kg)，控制溫度在10～15℃，耗時2～3hr。控制溫度在10～15℃，保溫攪拌2hr。過濾得到類白色至淡黃色固體，濕品用96g無水乙醇撒洗。45±2℃減壓干燥(-0.09MPa，水浴控溫)(產品均勻鋪開，較薄，每隔6小時翻料一次)得式I 96g。收率84.6％，純度99.6％，單雜0.1％以下，EE值99.6％，順式異構體無檢出，X-射線粉末衍射圖顯示為單一的晶型(熔點178℃分解)。

式I化合物在X射線粉末衍射圖中，角度以2θ表示，在4.96°,6.60°，7.41°，8.13°，10.62°，12.97°，14.97°，17.0°，17.35°，19.7°,19.96°,21.3°,21.7°,22.67°,23.17°,23.48°,24.16°,25.4°,25.8°附近具有明顯特征峰，一般2θ可以有±0.2°偏差。

實施例7

生產馬來酸阿法替尼的具體操作步驟如下：

1.式III化合物制備

向反應器中加入330g丙酮，再加入72g CDI(羰基二咪唑),機械攪拌，升溫至30～55℃，溶解至澄清。將80g(0.36mol)SM2(二異丙基磷乙酸)與110g丙酮混合攪拌均勻后緩慢滴加入反應液中，耗時2～3小時?？刂茰囟仍?0～55℃，保溫攪拌1小時。降溫至20～25℃,加入105g(0.28mol)SM1(N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氫-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺)。升高溫度至40～47℃，保溫攪拌2小時。完成后關閉加熱裝置，開始緩慢滴加0.55Kg甲基叔丁基醚，同時自然降溫，耗時4小時，滴加完后冰機降溫至0～10℃，保溫攪拌1小時。離心得白色或類白色濕品，將濕品重新加入反應器中，加入3.3Kg水，控制溫度在15～20℃，攪拌1小時，過濾得到白色濕品，濕品用0.55Kg甲基叔丁基醚撒洗。40～45℃減壓干燥(-0.09MPa)12～24小時，得式III干品126g。收率73.9％，純度97.2％，SM1殘留0.16％，水分殘留0.75％。

2.式II化合物制備

向反應器中加入無水乙醇1.2Kg，105g(0.18mol)式III，氯化鋰10g(0.24mol)，氮氣保護。降溫至-5～10℃，滴加質量濃度為45％氫氧化鉀水溶液144g(氫氧化鉀65g，水80g，事先配好，冷卻)，控溫在-5～10℃時滴加，耗時2小時。然后滴加SM3(2-二甲基氨基-1-羥基磺酸)水溶液856g(SM3 76g(0.4mol)，水0.78Kg)，控溫在0～18℃，耗時3小時。0～18℃保溫攪拌4小時，反應完成后，緩慢滴加2.4kg水，控溫在-5～10℃，耗時4小時，滴完后保溫攪拌2小時，過濾得白色濕品，返反應器后加水2.4Kg攪拌打漿，控制溫度在0～10℃，攪拌2小時，過濾得白色濕品。45±2℃減壓干燥(-0.09MPa)，得98g類白色固體。收率91.7％，純度99.21％，順式異構體無檢出，水分殘留0.25％。

3.式I化合物制備

向反應器中加入無水乙醇450g，加料72g式II，氮氣保護?？販卦?0～15℃。緩慢滴加馬來酸乙醇溶液(馬來酸72g，無水乙醇0.54Kg)，控制溫度在10～15℃，耗時2～3hr?？刂茰囟仍?0～15℃，保溫攪拌2hr。過濾得到類白色至淡黃色固體，濕品用90g無水乙醇撒洗。45±2℃減壓干燥(-0.09MPa，水浴控溫)(產品均勻鋪開，較薄，每隔6小時翻料一次)得式I 93g。收率86.5％，純度99.54％，單雜0.1％以下，EE值99.65％，順式異構體無檢出，X-射線粉末衍射圖顯示為單一的晶型(熔點178℃分解)。

式I化合物在X射線粉末衍射圖中，角度以2θ表示，在4.96°,6.60°，7.41°，8.13°，10.62°，12.97°，14.97°，17.0°，17.35°，19.7°,19.96°,21.3°,21.7°,22.67°,23.17°,23.48°,24.16°,25.4°,25.8°附近具有明顯特征峰，一般2θ可以有±0.2°偏差。

實施例8

生產馬來酸阿法替尼的具體操作步驟如下：

1.式III化合物制備

向反應器中加入450g N,N-二甲基乙酰胺，再加入98g CDI(羰基二咪唑),機械攪拌，升溫至30～55℃，溶解至澄清。將118g(0.53mol)SM2(二異丙基磷乙酸)與150g N,N-二甲基乙酰胺混合攪拌均勻后緩慢滴加入反應液中，耗時2～3小時?？刂茰囟仍?0～55℃，保溫攪拌1小時。降溫至20～25℃,加入142g(0.38mol)SM1(N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氫-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺)。升高溫度至45～52℃，保溫攪拌2小時。完成后關閉加熱裝置，開始緩慢滴加0.75Kg甲基叔丁基醚，同時自然降溫，耗時4小時，滴加完后冰機降溫至0～10℃，保溫攪拌1小時。離心得白色或類白色濕品，將濕品重新加入反應器中，加入4.5Kg水，控制溫度在15～20℃，攪拌1小時，過濾得到白色濕品，濕品用0.75Kg甲基叔丁基醚撒洗。40～45℃減壓干燥(-0.09MPa)12～24小時，得式III干品175g。收率75.2％，純度97.3％，SM1殘留0.16％，水分殘留0.65％。

2.式II化合物制備

向反應器中加入無水乙醇1.2Kg，105g(0.18mol)式III，氯化鋰11.4g(0.27mol)，氮氣保護。降溫至-5～10℃，滴加質量濃度為45％氫氧化鉀水溶液144g(氫氧化鉀65g，水79g，事先配好，冷卻)，控溫在-5～10℃時滴加，耗時2小時。然后滴加SM3(2-二甲基氨基-1-羥基磺酸)水溶液1.1Kg(SM3 96g(0.5mol)，水0.96Kg)，控溫在5～23℃，耗時3小時。5～23℃保溫攪拌4小時，反應完成后，緩慢滴加2.4kg水，控溫在-5～10℃，耗時4小時，滴完后保溫攪拌2小時，過濾得白色濕品，返反應器后加水2.4Kg攪拌打漿，控制溫度在0～10℃，攪拌2小時，過濾得白色濕品。45±2℃減壓干燥(-0.09MPa)，得96g類白色固體。收率89.8％，純度99.3％，順式異構體無檢出，水分殘留0.25％。

3.式I化合物制備

向反應器中加入無水乙醇600g，加料96g式II，氮氣保護?？販卦?0～15℃。緩慢滴加馬來酸乙醇溶液(馬來酸57.6g，無水乙醇0.72Kg)，控制溫度在10～15℃，耗時2～3hr?？刂茰囟仍?0～15℃，保溫攪拌2hr。過濾得到類白色至淡黃色固體，濕品用120g無水乙醇撒洗。45±2℃減壓干(-0.09MPa，水浴控溫)(產品均勻鋪開，較薄，每隔6小時翻料一次)得式I 122g。收率85.1％，純度99.53％，單雜0.1％以下，EE值99.58％，順式異構體無檢出，X-射線粉末衍射圖顯示為單一的晶型(熔點178℃分解)。

式I化合物在X射線粉末衍射圖中，角度以2θ表示，在4.96°,6.60°，7.41°，8.13°，10.62°，12.97°，14.97°，17.0°，17.35°，19.7°,19.96°,21.3°,21.7°,22.67°,23.17°,23.48°,24.16°,25.4°,25.8°附近具有明顯特征峰，一般2θ可以有±0.2°偏差。

實施例9

生產馬來酸阿法替尼的具體操作步驟如下：

1.式III化合物制備

向反應器中加入360g二氯甲烷，再加入78g CDI(羰基二咪唑),機械攪拌，升溫至30～55℃，溶解至澄清。將100g(0.45mol)SM2(二異丙基磷乙酸)與120g二氯甲烷混合攪拌均勻后緩慢滴加入反應液中，耗時2～3小時?？刂茰囟仍?0～55℃，保溫攪拌1小時。降溫至20～25℃,加入112.4g(0.3mol)SM1(N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氫-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺)。升高溫度至50～55℃，保溫攪拌2小時。完成后關閉加熱裝置，開始緩慢滴加0.6Kg甲基叔丁基醚，同時自然降溫，耗時4小時，滴加完后冰機降溫至0～10℃，保溫攪拌1小時。離心得白色或類白色濕品，將濕品重新加入反應器中，加入3.6Kg水，控制溫度在15～20℃，攪拌1小時，過濾得到白色濕品，濕品用0.6Kg甲基叔丁基醚撒洗。40～45℃減壓干燥(-0.09MPa)12～24小時，得式III干品138g。收率74.2％，純度97.3％，SM1殘留0.18％，水分殘留0.65％。

2.式II化合物制備

向反應器中加入無水乙醇0.9Kg，81g(0.14mol)式III，氯化鋰8.3g(0.20mol)，氮氣保護。降溫至-5～10℃，滴加質量濃度為45％氫氧化鉀水溶液108g(氫氧化鉀49g，水59g，事先配好，冷卻)，控溫在-5～10℃時滴加，耗時2小時。然后滴加SM3(2-二甲基氨基-1-羥基磺酸)水溶液880g(SM3 80g(0.42mol)，水0.8Kg)，控溫在7～30℃，耗時3小時。7～30℃保溫攪拌4小時，反應完成后，緩慢滴加1.8kg水，控溫在-5～10℃，耗時4小時，滴完后保溫攪拌2小時，過濾得白色濕品，返反應器后加水1.8Kg攪拌打漿，控制溫度在0～10℃，攪拌2小時，過濾得白色濕品。45±2℃減壓干燥(-0.09MPa)，得70g類白色固體。收率87.3％，純度99.2％，順式異構體無檢出，水分殘留0.25％。

3.式I化合物制備

向反應器中加入無水乙醇400g，加料64g式II，氮氣保護?？販卦?0～15℃。緩慢滴加馬來酸乙醇溶液(馬來酸38g，無水乙醇0.48Kg)，控制溫度在10～15℃，耗時2～3hr。控制溫度在10～15℃，保溫攪拌2hr。過濾得到類白色至淡黃色固體，濕品用80g無水乙醇撒洗。45±2℃減壓干燥(-0.09MPa，水浴控溫)(產品均勻鋪開，較薄，每隔6小時翻料一次)得式I 78g。收率82.8％，純度99.6％，單雜0.1％以下，EE值99.3％，順式異構體無檢出，X-射線粉末衍射圖顯示為單一的晶型(熔點178℃分解)。

式I化合物在X射線粉末衍射圖中，角度以2θ表示，在4.96°,6.60°，7.41°，8.13°，10.62°，12.97°，14.97°，17.0°，17.35°，19.7°,19.96°,21.3°,21.7°,22.67°,23.17°,23.48°,24.16°,25.4°,25.8°附近具有明顯特征峰，一般2θ可以有±0.2°偏差。