本發(fā)明屬于農(nóng)藥領(lǐng)域，特別涉及含炔丙氧基的纈氨酸酰胺氨基甲酸酯衍生物及其作為殺菌劑應(yīng)用。

背景技術(shù)：

在農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中，經(jīng)常受到蟲、草、菌等有害生物的危害而引起糧食減產(chǎn)甚至絕產(chǎn)。卵菌綱病原菌是農(nóng)業(yè)上一類重要的病原菌，寄主范圍廣，包括蔬菜、水果、花卉、林木、棉、麻、油等各種作物。卵菌植物病原菌對(duì)寄主植物的破壞性強(qiáng)、危害性大、潛育期短、再侵染頻繁，因而在植物的一個(gè)生長(zhǎng)季節(jié)內(nèi)，病菌可四處傳播侵染，并難以控制，從而導(dǎo)致農(nóng)林業(yè)上的嚴(yán)重的損失。

2005年殺菌劑抗藥性行動(dòng)委員會(huì)(FRAC)將羧酸酰胺類殺菌劑(CAAs)單獨(dú)分類，其中包括肉桂酰胺類、纈氨酸酰胺氨基甲酸酯類和扁桃酰胺三個(gè)亞類。2011年確認(rèn)其共同的作用靶標(biāo)是纖維素合成酶。

近年來商品化的纈氨酰胺氨基甲酸酯類殺菌劑包括異丙菌胺(Dutzmann，Pflanzenschutz Nachrichten Bayer,1999,52(1):15-32)、苯噻菌胺(Miyakeetal，JP08325235，2005)和valiphenal(Gisietal，Modern Crop Protection Compounds,2007:651-671)，其結(jié)構(gòu)如下：

扁桃酰胺類殺菌劑商品化品種雙炔酰菌胺結(jié)構(gòu)中包含了兩個(gè)炔丙氧基，炔丙氧基對(duì)殺菌活性具有非常顯著的作用。

然而在纈氨酸氨基甲酸酯類化合物中，炔丙基的引入通常會(huì)降低該類化合物的殺菌活性(RSC Advances,2015，5,100418–100423；Organic Biomolecular Chemistry,2014,12,5427-5434)。

本發(fā)明是在以異丙菌胺的氨基部分引入了炔丙氧基，設(shè)計(jì)合成了一系列含炔丙基的纈氨酸酰胺氨基甲酸酯類化合物，經(jīng)過對(duì)卵菌綱致病菌的殺菌活性測(cè)試，結(jié)果表明本發(fā)明化合物具有良好的殺菌活性，部分化合物殺菌活性明顯優(yōu)于異丙菌胺。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種含炔丙氧基的纈氨酰胺氨基甲酸酯衍生物。該類化合物具有優(yōu)異的殺菌活性，制備藥物前景廣闊。

本發(fā)明提供的纈氨酰胺氨基甲酸酯衍生物是具有如下通式(I)的化合物：

R是任選1-5個(gè)取代基，選自氫、鹵素、羥基、1-6碳烷基、2-6碳烯基、2-6碳炔基、1-6碳烷氧基、2-6碳烯氧基、2-6碳炔氧基、芐氧基，所述芐氧基苯環(huán)上的氫任選被1-5個(gè)選自鹵素、羥基、氰基、1-6碳烷基、1-6碳烷氧基、2-6碳烯基、2-6碳炔基、鹵代1-6碳烷基、鹵代1-6碳烷氧基、鹵代2-6碳烯基、鹵代2-6碳炔基的取代基取代，R優(yōu)選為氫、氟、氯、羥基、甲基、甲氧基、三氟甲氧基、烯丙氧基、炔丙氧基。

另外，本發(fā)明涉及如式(I)所定義的化合物作為殺菌劑的用途。

在本發(fā)明中，術(shù)語“烷基”指直鏈或支鏈的飽和烴。此類取代基的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、庚基、辛基。

同樣，術(shù)語“烷氧基”指直鏈或支鏈的飽和烷氧基。此類取代基的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、新戊氧基、己氧基。

術(shù)語“烯基”指直鏈或支鏈的烯基，此類取代基的例子包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基。

術(shù)語“炔基”指直鏈或支鏈的炔基，此類取代基的例子包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、1-己炔基。

術(shù)語“鹵素”指氟、氯、溴、碘。

本發(fā)明進(jìn)一步提供農(nóng)藥組合物，其包含有效量的式(I)化合物和載體。本發(fā)明還提供農(nóng)藥組合物，其包含有效量的實(shí)施例部分所公開的具體化合物之一和載體。

本發(fā)明化合物(I)制備路線如下，所有的原料都是通過這些化學(xué)式中描述的方法、通過有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的方法制備的或者可商業(yè)購買。本發(fā)明的全部最終化合物都是通過這些化學(xué)式中描述的方法或通過與其類似的方法制備的，這些方法是有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的。

按照本發(fā)明的通式(I)化合物，R如發(fā)明內(nèi)容所定義。

通式化合物(I)的合成路線為：

通式(I)化合物的合成路線

在合成路線中，將化合物(II)與溴化銅反應(yīng)進(jìn)行溴代生成化合物(III)，化合物(III)與甲酸鈉反應(yīng)得到化合物(IV)。化合物(IV)和鹽酸羥胺反應(yīng)生成化合物(V)，化合物(V)經(jīng)過氫化鋁鋰的還原得到化合物(VI)，化合物(VI)和氯甲酸異丙酯縮合為化合物(VII)，化合物(VII)經(jīng)過烷基化得到化合物(I)。

本發(fā)明還提供所述通式(I)化合物的制備方法，該方法包括如下步驟：

1)苯乙酮溶于適量的乙酸乙酯溶液，室溫?cái)嚢枞芙夂笾饾u升溫至回流。分批加入溴化銅，1h加畢，回流至反應(yīng)完全，反應(yīng)液趁熱過濾，適量乙酸乙酯潤(rùn)洗濾餅，所得濾液用飽和碳酸氫鈉萃取三次，隨后用飽和氯化鈉溶液萃取三次，無水硫酸鎂干燥有機(jī)相，脫溶得到粗品，重結(jié)晶得到(III)。

2)溴代苯乙酮溶于適量的乙醇和水(5:1)的混合溶液中，室溫?cái)嚢枞芙猓?加入甲酸鈉后開始升溫，回流6h，過濾，脫溶。所得固體溶于適量的乙酸乙酯中用水萃取三次，無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，脫溶，重結(jié)晶得到(IV)。

3)將(IV)溶于適量的乙醇中室溫?cái)嚢?，加入鹽酸羥胺，分批加入氫氧化鈉，室溫?cái)嚢?0h，脫溶，所得固體溶于乙酸乙酯，適量的水萃取三次，干燥有機(jī)層，脫溶后常壓柱層析，得到產(chǎn)品(V)。

4)冰鹽浴下，(V)溶于適量無水乙醚，逐滴滴入含有氫化鋁鋰的乙醚懸濁液，30min滴閉，逐漸升溫至回流，反應(yīng)3h。待反應(yīng)完全后，冰鹽浴下，逐滴滴入溶于干燥乙醚的水，攪拌30min，然后逐滴滴入15％的氫氧化鈉溶液，繼續(xù)攪拌30min，加入三當(dāng)量的水，攪拌1h，再加入無水硫酸鎂，攪拌1h。抽濾，并且用適量的乙醚潤(rùn)洗濾餅。無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，脫溶，得到(VI)。

5)-10℃條件下，將溶于適量THF的氯甲酸異丙酯溶液逐滴滴加至3-甲基-2-異丙氧基羰基氨基丁酸和三乙胺的THF溶液中。30min滴畢，繼續(xù)攪拌2h。滴加溶于THF的(VI)。30min滴畢，繼續(xù)反應(yīng)1h，移至室溫反應(yīng)10h。過濾，脫溶，乙酸乙酯重新溶解，飽和碳酸鉀溶液萃取兩次，鹽酸萃取兩次，無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，脫溶。常壓柱層析，得到(VII)。

6)將(VII)溶于干燥處理過的DMF溶液，于-10℃條件下攪拌10min，逐滴滴加溶于DMF的氫化鈉，反應(yīng)30min,逐滴滴加溶于DMF的溴丙炔，20min滴畢，繼續(xù)低溫反應(yīng)6h,將反應(yīng)液傾入清水中，靜置，白色固體析出，過濾，烘干，重結(jié)晶，得到(I)。

具體實(shí)施方式

下文中提供的實(shí)施例和制備例進(jìn)一步闡明和舉例說明本發(fā)明化合物及其制備方法。應(yīng)當(dāng)理解，下述實(shí)施例和制備例的范圍并不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。

實(shí)施例1：2-溴苯乙酮(III-1)的合成

苯乙酮(30g，250mmol)溶于300ml的乙酸乙酯溶液，室溫?cái)嚢枞芙夂笾饾u升溫至回流。分批加入溴化銅(111.68g，500mmol)，1h加畢，回流1h后，反應(yīng)完全，反應(yīng)液趁熱過濾，30ml乙酸乙酯潤(rùn)洗濾餅，所得濾液用100ml飽和碳酸氫鈉萃取三次，隨后用100ml飽和氯化鈉溶液萃取三次，無水硫酸鎂干燥有機(jī)相，脫溶得到粗品35g，重結(jié)晶得到白色固體30g，收率：60.0％。

按照實(shí)施例1的方法，選擇合適的原料和試劑，分別制得III-2至III-9的化合物。應(yīng)該理解的是，精通此領(lǐng)域的技術(shù)人員可以根據(jù)實(shí)施例的需要選擇出合適的原料和試劑。

實(shí)施例2：2-羥基-1-苯基乙酮(IV-1)的合成

2-溴苯乙酮(20g，101mmol)室溫溶解于150ml乙醇和50ml水中，攪拌20min后，加入二水合甲酸鈉(42.35g，407mmol)，加畢，逐漸升溫至回流6h，過濾，脫溶，100ml乙酸乙酯溶解，100ml水萃取三次，無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，脫溶重結(jié)晶得黃色固體11.18g，收率81.6％，熔點(diǎn)：81-83℃。

照實(shí)施例2的方法，選擇合適的原料和試劑，分別制得IV-2至IV-9的化合物。應(yīng)該理解的是，精通此領(lǐng)域的技術(shù)人員可以根據(jù)實(shí)施例的需要選擇出合適的原料和試劑。

實(shí)施例3：2-羥基-1-(4-氯苯基)-乙酮(IV-2)的合成

黃色固體，13.51g,收率：91.84％，熔點(diǎn)：72-74℃。^c實(shí)施例4：2-羥基-1-(4-甲基苯基)-乙酮(IV-3)的合成

淺黃色固體，12g，收率：71.42％，熔點(diǎn)：82-84℃。

實(shí)施例5：2-羥基-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮(IV-4)的合成

黃色固體，20.32g，收率：84.67％，熔點(diǎn)：66-68℃。

實(shí)施例6：2-羥基-1-(3,4-二甲氧基苯基)-乙酮(IV-5)的合成

黃色固體，19g，收率：86.36％，熔點(diǎn)：90-92℃。

實(shí)施例7：2-羥基-1-(4-氟苯基)-乙酮(IV-6)的合成

黃色液體，18g，收率72％。

實(shí)施例8：2-羥基-1-(4-溴苯基)-乙酮(IV-7)的合成

黃色液體，32g，收率91.7％。

實(shí)施例9：2-羥基-1-(4-炔丙氧基-苯基)-乙酮(IV-8)的合成

黃色液體，4.13g，收率：82.60％。

實(shí)施例10：2-羥基-1-苯基乙酮肟(V-1)的合成

2-羥基苯乙酮(10g，73.5mmol)室溫溶于150ml的無水乙醇中，攪拌溶解，后加入鹽酸羥胺(7.66g，110mmol)，完后將氫氧化鈉(4.4g，110mmol)溶于5ml水中，逐滴滴入反應(yīng)液，室溫?cái)嚢?0h，脫溶，所得固體溶于150ml 乙酸乙酯，100ml的水萃取三次，干燥有機(jī)層，脫溶后常壓柱層析，得到黃色固體4.5g，收率：40.54％，熔點(diǎn)：116-118℃。

照實(shí)施例10的方法，選擇合適的原料和試劑，分別制得V-2至V-8的化合物。應(yīng)該理解的是，精通此領(lǐng)域的技術(shù)人員可以根據(jù)實(shí)施例的需要選擇出合適的原料和試劑。

實(shí)施例11：2-羥基-1-(4-氯苯基)-乙酮肟(V-2)的合成

黃色固體6.50g，收率：41.19％，熔點(diǎn)：72-74℃。

實(shí)施例12：2-羥基-1-(4-甲基苯基)-乙酮肟(V-3)的合成

黃色固體8.13g，收率：40.65％，熔點(diǎn)：84-86℃。

實(shí)施例13：2-羥基-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮肟(V-4)的合成

紅色液體，7.24g，收率：48.49％。

實(shí)施例14：2-羥基-1-(3,4-二甲氧基苯基)-乙酮肟(V-5)的合成

紅色液體，8g，收率：38.31％。

實(shí)施例15：2-羥基-1-(4-氟苯基)-乙酮肟(V-6)的合成

棕色液體，11.28g，收率：41.93％。

實(shí)施例16：2-羥基-1-(4-溴苯基)-乙酮肟(V-7)的合成

棕色固體20g，收率37.5％，熔點(diǎn)：64-66℃。

實(shí)施例17：2-羥基-1-(4-炔丙氧基-苯基)-乙酮肟(V-8)的合成

棕色液體2.5g，收率：45.45％。

實(shí)施例18：2-氨基-2-苯基乙醇(VI-1)的合成

冰鹽浴下，2-羥基-1-苯基乙酮肟(4g，26.5mmol)溶于適量40ml無水乙醚，逐滴滴入含有氫化鋁鋰(2.51g，66.2mmol)的乙醚懸濁液10ml，30min滴畢，逐漸升溫至回流，反應(yīng)3h。待反應(yīng)完全后，冰鹽浴下，逐滴滴入含水乙醚2.5ml，攪拌30min，然后逐滴滴入15％的氫氧化鈉溶液2.5ml，繼續(xù)攪拌30min，加入7.5ml水，攪拌1h，再加入無水硫酸鎂，攪拌1h。抽濾，并且用20ml的乙醚潤(rùn)洗濾餅。無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，脫溶，得到黃色油狀產(chǎn)品0.58g，收率：15.98％。

照實(shí)施例18的方法，選擇合適的原料和試劑，分別制得VI-2至VI-8的化合物。應(yīng)該理解的是，精通此領(lǐng)域的技術(shù)人員可以根據(jù)實(shí)施例的需要選擇出合適 的原料和試劑。

實(shí)施例19：2-氨基-2-(4-氯苯基)-乙醇(VI-2)的合成

黃色油狀4g，收率：33.33％。

實(shí)施例20：2-氨基-2-(4-甲基苯基)乙醇(VI-3)的合成

黃色油狀6g，收率40.89％。

實(shí)施例21：2-氨基-2-(4-甲氧基苯基)乙醇(VI-4)的合成

黃色油狀13.6g，收率：52.71％。

實(shí)施例22：2-氨基-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙醇(VI-5)的合成

黃色油狀8gc，收率：47.6％。

實(shí)施例23：2-氨基-2-(4-氟苯基)-乙醇(VI-6)的合成

黃色油狀6g，收率：28.3％。

實(shí)施例24：2-氨基-2-(4-溴苯基)-乙醇(VI-7)的合成

黃色油狀5g，收率：26.7％。

實(shí)施例25：2-氨基-2-(4-炔丙氧基苯基)-乙醇(VI-8)的合成

黃色油狀1g，收率：19.8％。

實(shí)施例26：N-(1-苯基-2-羥基乙基)-3-甲基-2-異丙氧基羰基胺基丁酰胺的合成(VII-1)

-10℃條件下，將溶于20mlTHF的氯甲酸異丙酯(0.64g，5.25mmol)溶液逐滴滴加至3-甲基-2-異丙氧基羰基氨基丁酸(1.07g，5.25mmol)和N-甲基嗎啉的20mlTHF溶液中。30min滴閉，繼續(xù)攪拌2h。滴加溶于10ml THF的(1-羥基-2-苯乙酮乙胺。30min滴畢，繼續(xù)反應(yīng)1h，移至室溫反應(yīng)10h。過濾，脫溶，20ml乙酸乙酯重新溶解，飽和碳酸鉀溶液20ml萃取兩次，1M鹽酸20ml萃取兩次，無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，脫溶。常壓柱層析，得到黃色固體2g，收率：28.6％，熔點(diǎn)：142-144℃。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.40(t,J＝7.4Hz,1H,Ar-H),7.38(d,J＝6.8Hz,2H,Ar-H),7.32(t,J＝6.0Hz,2H,Ar-H),6.64(d,J＝6.5Hz,1H,CHCONH),5.11(t,J＝7.2Hz,1HCHCH₂OH),5.00(s,1H,CHCH(CH₃)₂),3.99(d,J＝25.5Hz,2H,CHCH₂OH),2.44(s,1H,OCONH),2.36–2.14(m,1H,CHCH(CH₃)₂),1.61(s,1H,OH),1.50–1.16(m,6H,OCH(CH₃)₂),1.10–0.75(m,6H,CHCH(CH₃)₂)。

照實(shí)施例26的方法，選擇合適的原料和試劑，分別制得VII-2至VII`-8的化合物。應(yīng)該理解的是，精通此領(lǐng)域的技術(shù)人員可以根據(jù)實(shí)施例的需要選擇出合適的原料和試劑。

實(shí)施例27：N-(1-對(duì)氯苯基-2-羥基乙基)-3-甲基-2-異丙氧基羰基胺基丁酰胺的合成(VII-2)的合成

白色固體，4g，收率：38.42％，熔點(diǎn)：177-179℃。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.36(d,J＝8.3Hz,2H,Ar-H),7.34(d,J＝7.1Hz,2H,Ar-H),6.79(s,1H,CHCONH),5.24(t,J＝8.4Hz,1H,CHCH₂OH),5.17–5.03(m,1H,OCH(CH₃)₂),4.91(d,J＝6.4Hz,1H,CHCH(CH₃)₂),3.91(d,J＝17.5Hz,2H,CHCH₂OH),2.24–2.07(m,1H,CHCH(CH₃)₂),1.66(s,1H,OH),1.27–1.24(m,6H,OCH(CH₃)₂),1.04–0.94(m,6H,CHCH(CH₃)₂)。

實(shí)施例28：N-(1-對(duì)甲基苯基-2-羥基乙基)-3-甲基-2-異丙氧基羰基胺基丁酰胺的合成(VII-3)的合成

白色固體，5g，收率37.48％，熔點(diǎn)：179-181℃。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.24(d,J＝33.6Hz,2H,Ar-H),7.19(d,J＝8.2Hz,2H,Ar-H),6.55(s,1H,CHCONH),5.12(d,J＝34.0Hz,1H,CHCH₂OH),5.07(d,J＝4.9Hz,1H,CHCH(CH₃)₂),4.96–4.86(m,1H,OCH(CH₃)₂),3.83(d,J＝48.1Hz,2H,CHCH₂OH),2.71(s,1H,OCONH),2.36(s,3H,Ar-CH₃),2.16–2.08(m,1H,CHCH(CH₃)₂),1.61(s,1H,OH),1.35–1.17(m,6H,OCH(CH₃)₂),1.05–0.89(m,6H,CHCH(CH₃)₂)。

實(shí)施例29：N-(1-對(duì)甲氧基苯基-2-羥基乙基)-3-甲基-2-異丙氧基羰基胺基丁酰胺的合成(VII-4)的合成

棕色固體，6g，34.58％，熔點(diǎn)：138-140℃。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.24(d,J＝8.6Hz,2H,Ar-H),6.99(d,J＝7.4Hz,2H,Ar-H),6.53(s,1H,CHCONH),5.05(t,J＝11.9,Hz,1H,CHCH₂OH),4.92(d,J＝44.0Hz,1H,CHCH(CH₃)₂),4.07–3.88(m,1H,OCH(CH₃)₂),3.82(s,3H,Ar-CH₃O),2.48(s,1H,OCONH),2.31–2.04(m,1H,CHCH(CH₃)₂),1.53(s,1H,OH),1.26(m,6H,OCH(CH₃)₂),1.07–0.64(m,6H,CHCH(CH₃)₂)。

實(shí)施例30：N-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-2-羥基乙基)-3-甲基-2-異丙氧基羰基胺 基丁酰胺的合成(VII-5)的合成

棕色固體，3.5g，收率36.21％，熔點(diǎn)：113-115℃。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.04(s,1H,OCONH),6.92(d,J＝8.6Hz,2H,Ar-H),6.63(d,J＝7.4Hz,2H,Ar-H),6.53(s,1H,CHCONH),5.05(t,J＝11.9Hz,1H,CHCH₂OH),4.92(d,J＝73.4Hz,1H,CHCH(CH₃)₂),4.07–3.88(m,1H,OCH(CH₃)₂),3.82(s,6H,Ar-CH₃O),2.52-2.38(m,1H,CHCH(CH₃)₂),1.61(s,1H,OH),1.26-1.04(m,6H,OCH(CH₃)₂),1.07–0.64(m,6H,CHCH(CH₃)₂)。

實(shí)施例31：N-(1-對(duì)氟苯基-2-羥基乙基)-3-甲基-2-異丙氧基羰基胺基丁酰胺的合成(VII-6)的合成

淺黃色固體，3.5g，收率35.82％，熔點(diǎn)：108-110℃。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.04(d,J＝8.5Hz,(2H,Ar-H),6.85(d,J＝64.2Hz,2H,Ar-H),6.53(s,1H,CHCONH),5.14(d,J＝73.4Hz,1H,CHCH(CH₃)₂),4.88(t,J＝11.9Hz,1H,CHCH₂OH),4.58(d,J＝118.1Hz,CHCH₂OH)4.10–3.69(m,2H,OCH(CH₃)₂),2.68-2.14(m,1H,CHCH(CH₃)₂),1.75(s,1H,OCONH),1.58(s,1H,OH),-1.24(m,6H,OCH(CH₃)₂),0.92(m,6H,CHCH(CH₃)₂)。

實(shí)施例32：N-(1-對(duì)溴苯基-2-羥基乙基)-3-甲基-2-異丙氧基羰基胺基丁酰胺的合成(VII-7)的合成

黃色液體，0.6g，收率：33.58％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.47(d,J＝8.3Hz,2H,Ar-H),7.20(d,J＝8.3Hz,2H,Ar-H),6.51(s,1H,CHCONH),5.28(t,J＝62.2Hz,1H,CHCH₂OH),5.11(d,J＝9.0Hz,1H,CHCH(CH₃)₂),5.03–4.83(m,1H,OCH(CH₃)₂),4.23(d,J＝4.7Hz,2H,CHCH₂OH),2.42–2.09(m,1H,CHCH(CH₃)₂),1.76(s,1H,OCONH),1.62(s,1H,OH),1.33–1.14(m,6H,OCH(CH₃)₂),1.06–0.86(m,6H,CHCH(CH₃)₂)。

實(shí)施例33：N-(1-對(duì)炔丙氧基苯基-2-羥基乙基)-3-甲基-2-異丙氧基羰基胺基丁酰胺的合成(VII-8)的合成

黃色油狀，0.5g，收率：22.18％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.94(s,1H,CHCONH),7.61(d,J＝8.8Hz,2H,Ar-H),7.01(d,J＝8.7Hz,2H,Ar-H),5.15(t,J＝94.9Hz,1H,CHCH₂OH),4.91(d,J＝76.0Hz,1H,CHCH(CH₃)₂),4.83–4.75(m,1H,OCH(CH₃)₂)4.72(s,2H,CHCCH₂O),4.28(d,J＝37.4Hz,2H,CHCH₂OH),2.88(s,1H,OCONH),2.54(s,2H,CHCCH₂O),2.25–2.15(m,1H,CHCH(CH₃)₂), 1.74(s,1H,OH),1.34–1.02(m,6H,OCH(CH₃)₂),1.02–0.87(m,6H,CHCH(CH₃)₂).

實(shí)施例34：N-(1-苯基-2-炔丙氧基乙基)-3-甲基-2-異丙氧基羰基胺基丁酰胺的合成(I-1)的合成

-10℃的條件下，N-(1-苯基-2-羥基乙基)-3-甲基-2-異丙氧基羰基胺基丁酰胺(0.50g，1.55mmol)溶于干燥處理過的10ml的干燥處理過的DMF溶液，攪拌30min，逐滴滴加溶于5ml DMF的氫化鈉(0.06g，2.32mmol),反應(yīng)20min后，逐滴滴加溶于10ml DMF的溴丙炔(0.35g，2.32mmol)，反應(yīng)6h。將反應(yīng)液傾于100ml清水中，靜置一夜，析出產(chǎn)品，過濾，常壓柱層析得到白色固體0.2g，收率：35.84％，熔點(diǎn)：131-133℃。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.39(d,J＝7.4Hz,1H,Ar-H),7.35(d,J＝10.6Hz,2H,Ar-H),7.32(d,J＝7.6Hz,2H,Ar-H),6.63(s,1H,OCONH),5.12(t,J＝37.8Hz,1H,CHCH₂O),4.92(d,J＝46.0Hz 1H,CHCH(CH₃)₂),4.19(d,2H,J＝46.2Hz CHCH₂O),4.01(s,2H,CHCCH₂O),3.96–3.88(m,1H,OCH(CH₃)₂),2.71(s,1H,CHNHCO),2.45(s,1H,CHCCH₂O),2.30–2.12(m,1H,CHCH(CH₃)₂),1.25(s,6H,OCH(CH₃)₂),1.13–0.92(m,6H,CHCH(CH₃)₂)。

照實(shí)施例34的方法，選擇合適的原料和試劑，分別制得I-1至I-8的化合物。應(yīng)該理解的是，精通此領(lǐng)域的技術(shù)人員可以根據(jù)實(shí)施例的需要選擇出合適的原料和試劑。

實(shí)施例35：N-(1-對(duì)氯苯基-2-炔丙氧基乙基)-3-甲基-2-異丙氧基羰基胺基丁酰胺的合成(I-2)的合成

白色固體0.5g，收率：45.45％，熔點(diǎn)：177-178℃。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.04(s,1H,CHCONH),7.34(d,J＝8.3Hz,2H,Ar-H),7.26(d,J＝8.3Hz,2H,Ar-H),6.81(s,1H,CHNHCO),5.33(t,J＝62.5Hz 1H,CHCH₂O),5.10(d,J＝20.4Hz,1H,CHCH(CH₃)₂),4.90(s,2H,CHCCH₂O),4.19–3.62(m,1H,OCH(CH₃)₂),2.90(d,J＝35.0Hz,2H,CHCH₂O),2.45(s,1H,CHCCH₂O),2.30–2.04(m,1H,CHCH(CH₃)₂),1.27-1.23(m,6H,OCH(CH₃)₂),1.02–0.89(m,6H,CHCH(CH₃)₂)。

實(shí)施例36：N-(1-對(duì)甲基苯基-2-炔丙氧基乙基)-3-甲基-2-異丙氧基羰基胺基 丁酰胺的合成(I-3)的合成

白色固體，0.2g，收率：18.02％，熔點(diǎn)：185-187℃。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.21(d,J＝8.3Hz,2H,Ar-H),7.16(d,J＝9.9Hz,2H,Ar-H)6.58(s,1H,CHCONH),5.18(t,J＝12.1Hz,1H,CHCH₂O),5.08(d,J＝12.1Hz,1H,CHCH(CH₃)₂),4.96–4.75(m,1H,OCH(CH₃)₂),4.18(s,2H,CHCCH₂O)3.93(d,J＝14.5Hz,1H CHCH₂O),,2.46(s,1H,CHCCH₂O),2.35(d,J＝6.1Hz,3H,Ar-CH₃),2.14-2.05(m,1H,CHCH(CH₃)₂),1.60(s,1H,CHNHCO),1.26-1.24(m,6H,OCH(CH₃)₂),1.06–0.83(m,6H,CHCH(CH₃)₂)。

實(shí)施例37：N-(1-對(duì)甲氧基苯基-2-炔丙氧基乙基)-3-甲基-2-異丙氧基羰基胺基丁酰胺的合成(I-4)的合成

淺黃色固體，0.2g，收率：17.86％，熔點(diǎn)：158-160℃。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.24(d,J＝8.5Hz,2H,Ar-H),6.94(d,J＝18.3Hz,2H,Ar-H),6.50(s,1H,CHCONH),5.16(t,J＝55.9Hz 1H,CHCH₂O),5.05(d,J＝50.0Hz,1H,CHCH(CH₃)₂),4.92(s,2H,CHCCH₂O),4.36–4.10(m,1H,OCH(CH₃)₂),3.92(d,J＝2.0Hz,2H,CHCH₂O),3.8(s,3H,Ar-CH₃O),2.46(s,1H,CHCCH₂O),2.33–2.07(m,1H,CHCH(CH₃)₂),1.59(s,1H,CHNHCO),1.27–1.23(m,6H,OCH(CH₃)₂),1.13–0.80(m,6H,CHCH(CH₃)₂)。

實(shí)施例37：N-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-2-炔丙氧基乙基)-3-甲基-2-異丙氧基羰基胺基丁酰胺的合成(I-5)的合成

淺黃色固體，0.2g，收率：18.35％，熔點(diǎn)：154-156℃。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.03(s,1H,CHCONH)6.85(d,J＝3.4Hz,2H,Ar-H),6.70(d,J＝7.3Hz,2H，Ar-H),6.50(s,1H,CHCONH),5.18(t,J＝26.8Hz,1H,CHCH₂O),5.05(d,J＝16.8Hz,1H,CHCH(CH₃)₂),4.98–4.87(m,1H,OCH(CH₃)₂),4.80(s,2H,CHCCH₂O),4.05–3.95(t,J＝13.7Hz,2H,CHCH₂O),3.89(s,6H,Ar-CH₃O),2.46(s,1H,CHCCH₂O),2.33–2.07(m,1H,CHCH(CH₃)₂),1.59(s,1H,CHNHCO),1.46–1.22(m,6H,OCH(CH₃)₂),1.14–0.75(m,6H,CHCH(CH₃)₂)。

實(shí)施例38：N-(1-對(duì)氟苯基-2-炔丙氧基乙基)-3-甲基-2-異丙氧基羰基胺基丁酰胺的合成(I-6)的合成

淺黃色固體，0.25g，收率：22.73％，熔點(diǎn)：143-145℃。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.02(s,1H,CHCONH),7.01–6.78(m,4H,Ar-H),5.11(s,J＝22.8Hz 1H, CHCH₂O),4.90(d,J＝12.8Hz 1H,CHCH(CH₃)₂),4.17(s,2H,CHCCH₂O),3.81(d,J＝4.4Hz,2H,CHCH₂O),2.92–2.78(m,1H,OCH(CH₃)₂),2.45(s,1H,CHCCH₂O),2.14-2.08(m,1H,CHCH(CH₃)₂),1.61(s,1H,CHNHCO),1.26–1.18(m,6H,OCH(CH₃)₂),1.02–0.70(m,6H,CHCH(CH₃)₂)。

實(shí)施例39：N-(1-對(duì)溴苯基-2-炔丙氧基乙基)-3-甲基-2-異丙氧基羰基胺基丁酰胺的合成(I-7)的合成

白色固體，0.18g,收率：19.57％，熔點(diǎn)：140-142℃。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.47(dd,J＝5.3,3.1Hz,2H,Ar-H),7.19(dd,J＝8.3,3.0Hz,2H,Ar-H),6.29(s,1H,CHCONH),5.08(t,J＝19.2Hz,1H,CHCH₂O),4.90(d,J＝6.0Hz,1H,CHCH(CH₃)₂),4.78–4.65(m,1H,OCH(CH₃)₂),4.19(s,2H,CHCCH₂O),3.89(d,J＝9.2Hz,2H,CHCH₂O),2.54(s,1H,CHCCH₂O),2.16–2.02(m,1H,CHCH(CH₃)₂),1.50(s,1H,CHNHCO),1.39–1.21(m,6H,OCH(CH₃)₂),1.09–0.78(m,6H,CHCH(CH₃)₂)。

實(shí)施例40：N-(1-對(duì)炔丙氧基苯基-2-炔丙氧基乙基)-3-甲基-2-異丙氧基羰基胺基丁酰胺的合成(I-8)的合成

黃色液體，0.15g，收率：9.04％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.04(s,1H,CHCONH),7.54(d,J＝7.8Hz,2H,Ar-H),6.97(d,J＝8.2Hz,2H,Ar-H),5.23(t,J＝23.6Hz,1H,CHCH₂O),4.85(d,J＝8.9Hz 1H,CHCH(CH₃)₂),4.78-4.65(m,1H,OCH(CH₃)₂),4.33(s,4H,CHCCH₂O),2.95(d,J＝29.4Hz,2H,CHCH₂O),2.54(s,2H,CHCCH₂O),2.09-1.89(m,1H,CHCH(CH₃)₂),1.65(s,1H,CHNHCO),1.32-1.25(m,6H,OCH(CH₃)₂),1.18-0.90(m,6H,CHCH(CH₃)₂)。

表1：化合物(I)的理化參數(shù)表

實(shí)施例41：辣椒疫霉離體平皿法殺菌活性的測(cè)定

將供試病菌打成菌片接入含50μg/mL藥液的培養(yǎng)皿內(nèi)，放入25℃生化培養(yǎng)箱中黑暗培養(yǎng)，3天后調(diào)查抑菌效果。每處理3次重復(fù)。以只加無菌水不加藥劑者為對(duì)照。結(jié)果見下表。

表2：化合物的辣椒疫霉離體殺菌活性(ppm，抑制率％)

*未測(cè)試。