本發(fā)明屬于有機化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種乳清酸的合成方法。
背景技術(shù)：
乳清酸(Orotic Acid)，也叫維生素B13，酮式名稱是1,2,3,4-四氫-2,6-二氧-4-嘧啶羧酸，烯醇式名稱是2,6-二羥基嘧啶-4-羧酸，作為生物活體嘧啶基核酸生物合成過程中的有效前體，是一種重要的嘧啶衍生物，在生物和藥物化學(xué)中發(fā)揮獨特的作用。
乳清酸及其衍生物在醫(yī)藥領(lǐng)域用途廣泛，從60年代開始，乳清酸作為一種重要的治療肝臟疾病的藥物，用于治療黃疸型肝病和一般的肝機能障礙。乳清酸基團參與的藥物分子在治療心肌梗塞，胃潰瘍，結(jié)核桿菌等方面發(fā)揮重要的積極作用。在生命科學(xué)方面，乳清酸在嘧啶核苷酸的代謝轉(zhuǎn)化中扮演著重要角色。生物化學(xué)家研究了乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶的表達(dá)及其臨床意義，發(fā)現(xiàn)該種酶在不同癌組織表達(dá)的差異，顯示出它與氟尿嘧啶治療癌癥的密切關(guān)系，對癌癥的臨床治療和預(yù)后提供了指導(dǎo)，具有一定的應(yīng)用前景。除此之外，乳清酸在食品、保健品、化妝品和飼料行業(yè)等也得到廣泛應(yīng)用。
由于乳清酸用途廣泛，因而對其合成及應(yīng)用研究越來越得到重視，國外對乳清酸及其衍生物的研究于上世紀(jì)即已開展，我國對乳清酸的研究起步較晚。隨著乳清酸應(yīng)用研究的不斷深入，乳清酸的市場需求會進一步的擴大。
目前國內(nèi)已經(jīng)有廠家生產(chǎn)乳清酸，并且已經(jīng)開始出口，國外也有眾多的廠家具有乳清酸生產(chǎn)能力。目前，有關(guān)乳清酸的合成方法報道主要有以下幾種方案：
1.以馬來酸酐，尿素和溴素為基礎(chǔ)原料合成乳清酸的方法，首先馬來酸酐和尿素在醋酸條件下加成，得到馬來酰脲，馬來酰脲的烯基和溴素在低溫下加成，同時一個溴原子與尿素-NH2的一個氫原子脫去HBr關(guān)環(huán)得到5-溴-2,6-二氧代-六氫嘧啶-4-羧酸，再進一步在強堿條件下發(fā)生消除反應(yīng)，酸化精制后得到乳清酸。
2.對溴素生成的方法進行了改進，用氯氣和溴化鈉原位反應(yīng)代替了溴素。
3.無溴合成路線，以草酸二乙酯為原料，經(jīng)與乙酸乙酯縮合，合環(huán)得到5-乙氧基甲叉乙內(nèi)酰脲，再經(jīng)擴環(huán)，酸析，精制得到乳清酸。該路線雖然避免了溴殘留高的問題，但該工藝存在反應(yīng)條件復(fù)雜，成本高，收率低等缺點，因此該工藝已被工業(yè)生產(chǎn)所淘汰。
工藝1和2反應(yīng)的優(yōu)點是反應(yīng)進行比較順利，收率能夠達(dá)到70％。但是該工藝方案不足之處在于，生產(chǎn)成本高，三廢多，產(chǎn)品中溴殘留高，影響了乳清酸的品質(zhì)，嚴(yán)重限制了產(chǎn)品在高端市場的應(yīng)用。同時生產(chǎn)中溴素的大量使用嚴(yán)重威脅到工作人員的身體健康，而且溴素本身也比較昂貴，儲存運輸也存在較大的危險性；工藝3雖然避免了溴殘留高的問題，但該工藝存在反應(yīng)條件復(fù)雜，成本高，收率低等缺點，因此該工藝已被工業(yè)生產(chǎn)所淘汰。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點，提供一種合成簡單、制備方便、成本低、易用工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)的一種乳清酸的合成方法。
本發(fā)明的目的通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)：一種乳清酸的合成方法，將底物甘脲和乙二醛在堿性溶劑先縮合，再向反應(yīng)體系中通入氯氣原位反應(yīng)制得乳清酸，其合成路線如下所示：
進一步地，所述甘脲和乙二醛的摩爾質(zhì)量比為1:1～2。
進一步地，反應(yīng)的溫度為0～150℃。
進一步地，所述堿為氫氧化鈉、氫氧化鋇或氫氧化鋰。
進一步地，所述堿與底物的摩爾質(zhì)量比為1:1～10。
進一步地，所述溶劑為水、醇類、芳香烴類、DMSO、DMF或HMPA中的一種或兩種的混合。
進一步地，所述溶劑與甘脲的質(zhì)量體積比為1:3～20。
進一步地，所述氯氣與堿的摩爾質(zhì)量比為1～2:1。
進一步地，它還包括后處理的步驟，具體操作為：待反應(yīng)結(jié)束后冷卻至常溫，用酸調(diào)節(jié)溶液的pH值至0～6，過濾，所得固體為乳清酸粗品；將粗品懸浮于水中，在60～100℃的溫度下滴加濃氨水，直至固體完全溶解，再用硫酸或鹽酸調(diào)至弱酸性，加活性炭趁熱過濾，濾液調(diào)至強酸性，冷卻結(jié)晶、過濾干燥后即為精制的乳清酸。
本發(fā)明反應(yīng)產(chǎn)生的氨氣可以回收利用，本發(fā)明在精制過程中產(chǎn)生的濾液可以用作下次粗品精制的母液。
本發(fā)明具有以下優(yōu)點：本發(fā)明提供的一種乳清酸的合成方法，該方法以甘脲和乙二醛、氯氣為反應(yīng)原料，一鍋法就能合成乳清酸，且反應(yīng)條件簡單、成本低、收率高、所得產(chǎn)品純度高，因此，適用于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。
具體實施方式
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做進一步的描述，本發(fā)明的保護范圍不局限于以下所述。
一種乳清酸的合成方法，將底物甘脲和乙二醛在堿性溶劑先縮合，再向反應(yīng)體系中通入氯氣原位反應(yīng)制得乳清酸，其合成路線如下所示：
實施例1：一種乳清酸的合成方法，將底物甘脲和乙二醛在堿性溶劑中縮合后再通入氯氣一鍋反應(yīng)制得乳清酸，待反應(yīng)結(jié)束后冷卻至常溫，用酸調(diào)節(jié)溶液的pH值至0，過濾，所得固體為乳清酸粗品；將粗品懸浮于水中，在60℃的溫度下滴加濃氨水，直至固體完全溶解，再用硫酸調(diào)至弱酸性，加活性炭趁熱過濾，濾液調(diào)至強酸性，冷卻結(jié)晶、過濾干燥后即為精制的乳清酸。其中，所述甘脲和乙二醛的摩爾質(zhì)量比為1:1；反應(yīng)的溫度為0℃，所述堿為氫氧化鈉，堿與底物的摩爾質(zhì)量比為1:1，氯氣與堿的摩爾質(zhì)量比為1:1；所述溶劑為水，所述溶劑與甘脲的質(zhì)量體積比為1:3。
實施例2：一種乳清酸的合成方法，將底物甘脲和乙二醛在堿性溶劑中縮合后再通入氯氣一鍋反應(yīng)制得乳清酸，待反應(yīng)結(jié)束后冷卻至常溫，用酸調(diào)節(jié)溶液的pH值至6，過濾，所得固體為乳清酸粗品；將粗品懸浮于水中，在100℃的溫度下滴加濃氨水，直至固體完全溶解，再用鹽酸調(diào)至弱酸性，加活性炭趁熱過濾，濾液調(diào)至強酸性，冷卻結(jié)晶、過濾干燥后即為精制的乳清酸。其中，所述甘脲和乙二醛的摩爾質(zhì)量比為1:2；反應(yīng)的溫度為150℃，所述堿為氫氧化鋇，堿與底物的摩爾質(zhì)量比為1:10，氯氣與堿的摩爾質(zhì)量比為2:1所述溶劑為醇類和芳香烴類的混合，所述溶劑與甘脲的質(zhì)量體積比為1:20。
實施例3：一種乳清酸的合成方法，將底物甘脲和乙二醛在堿性溶劑中縮合后再通入氯氣一鍋反應(yīng)制得乳清酸，待反應(yīng)結(jié)束后冷卻至常溫，用酸調(diào)節(jié)溶液的pH值至1，過濾，所得固體為乳清酸粗品；將粗品懸浮于水中，在72℃的溫度下滴加濃氨水，直至固體完全溶解，再用硫酸調(diào)至弱酸性，加活性炭趁熱過濾，濾液調(diào)至強酸性，冷卻結(jié)晶、過濾干燥后即為精制的乳清酸。其中，所述甘脲和乙二醛的摩爾質(zhì)量比為1:1.4；反應(yīng)的溫度為15℃，所述堿為氫氧化鋰，堿與底物的摩爾質(zhì)量比為1:2，氯氣與堿的摩爾質(zhì)量比為1.2:1；所述溶劑為DMSO，所述溶劑與甘脲的質(zhì)量體積比為1:5。
實施例4：一種乳清酸的合成方法，將底物甘脲和乙二醛在堿性溶劑中縮合后再通入氯氣一鍋反應(yīng)制得乳清酸，待反應(yīng)結(jié)束后冷卻至常溫，用酸調(diào)節(jié)溶液的pH值至2，過濾，所得固體為乳清酸粗品；將粗品懸浮于水中，在80℃的溫度下滴加濃氨水，直至固體完全溶解，再用鹽酸調(diào)至弱酸性，加活性炭趁熱過濾，濾液調(diào)至強酸性，冷卻結(jié)晶、過濾干燥后即為精制的乳清酸。其中，所述甘脲和乙二醛的摩爾質(zhì)量比為1:1.6；反應(yīng)的溫度為50℃，所述堿為氫氧化鈉，堿與底物的摩爾質(zhì)量比為1:5，氯氣與堿的摩爾質(zhì)量比為1.5:1；所述溶劑為DMF和HMPA的混合，所述溶劑與甘脲的質(zhì)量體積比為1:12。
實施例5：一種乳清酸的合成方法，將底物甘脲和乙二醛在堿性溶劑中縮合后再通入氯氣一鍋反應(yīng)制得乳清酸，待反應(yīng)結(jié)束后冷卻至常溫，用酸調(diào)節(jié)溶液的pH值至4，過濾，所得固體為乳清酸粗品；將粗品懸浮于水中，在92℃的溫度下滴加濃氨水，直至固體完全溶解，再用硫酸調(diào)至弱酸性，加活性炭趁熱過濾，濾液調(diào)至強酸性，冷卻結(jié)晶、過濾干燥后即為精制的乳清酸。其中，所述甘脲和乙二醛的摩爾質(zhì)量比為1:1.3；反應(yīng)的溫度為120℃，所述堿為氫氧化鋰，堿與底物的摩爾質(zhì)量比為1:8，氯氣與堿的摩爾質(zhì)量比為1.8:1；所述溶劑為HMPA，所述溶劑與甘脲的質(zhì)量體積比為1:17。
以下通過實驗說明本發(fā)明的有益效果：
實驗例1：在200升反應(yīng)釜中加入70公斤水，加熱至回流，先后加入14.2公斤甘脲和11.6公斤50％乙二醛，攪拌至清，回流狀態(tài)下，快速滴加50升氫氧化鈉溶液(8摩爾/升)，滴加完畢后，繼續(xù)回流反應(yīng)8小時。關(guān)閉加熱，待溫度自然降溫到室溫時，向反應(yīng)體系中通入氯氣7.1公斤，待反應(yīng)完成后，加入濃鹽酸調(diào)節(jié)pH至1，攪拌降至室溫，2小時后離心，得乳清酸粗品。
在300升的反應(yīng)釜中加入上述乳清酸粗品，100公斤水。煮沸后加入濃氨水使其溶清，然后滴加5摩爾/升的硫酸調(diào)pH至弱酸性，加入活性碳煮沸20分鐘，趁熱過濾，濾液加濃硫酸調(diào)pH至1，冷卻析晶，過濾干燥，得乳清酸成品4.68公斤，收率30％，純度99.6％。
實驗例2：在200升反應(yīng)釜中加入70公斤水，加熱至回流，先后加入14.2公斤甘脲和11.6公斤50％乙二醛，攪拌至清，回流狀態(tài)下，快速滴加50升氫氧化鈉溶液(8摩爾/升)，滴加完畢后，繼續(xù)回流反應(yīng)8小時。關(guān)閉加熱，待溫度自然降溫到室溫時，向反應(yīng)體系中通入氯氣8公斤，待反應(yīng)完成后，加入濃鹽酸調(diào)節(jié)pH至1，攪拌降至室溫，2小時后離心，得乳清酸粗品。
在300升的反應(yīng)釜中加入上述乳清酸粗品，100公斤水。煮沸后加入濃氨水使其溶清，然后滴加5摩爾/升的硫酸調(diào)pH至弱酸性，加入活性碳煮沸20分鐘，趁熱過濾，濾液加濃硫酸調(diào)pH至1，冷卻析晶，過濾干燥，得乳清酸成品4.5公斤，收率29％，純度99.7％。
實驗例3：在1000升反應(yīng)釜中加入320公斤水，加熱至回流，先后加入71公斤甘脲和58公斤50％乙二醛，攪拌至清，回流狀態(tài)下，快速滴加500升氫氧化鈉溶液(8摩爾/升)，滴加完畢后，繼續(xù)回流反應(yīng)8小時。關(guān)閉加熱，待溫度自然降溫到室溫時，向反應(yīng)體系中通入氯氣45公斤，待反應(yīng)完成后，加入濃鹽酸調(diào)節(jié)pH至1，攪拌降至室溫，2小時后離心，得乳清酸粗品。
在2000升的反應(yīng)釜中加入上述乳清酸粗品，600公斤水。煮沸后加入濃氨水使其溶清，然后滴加5摩爾/升的硫酸調(diào)pH至弱酸性，加入活性碳煮沸30分鐘，趁熱過濾，濾液加濃硫酸調(diào)pH至1，冷卻析晶，過濾干燥，得乳清酸成品25.7公斤，收率33％，純度99.9％。