專利名稱：作為抗炎劑、免疫調(diào)節(jié)劑和抗增殖劑的新型鹽的制作方法
作為抗炎劑、免疫調(diào)節(jié)劑和抗增殖劑的新型鹽本發(fā)明涉及可以用作抗炎劑、免疫調(diào)節(jié)劑和抗增殖劑的化合物的新型鹽。具體而言，本發(fā)明涉及抑制二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)的化合物的新型鹽，它們的制造方法，含有它們的藥物組合物，以及它們?cè)谥委熀皖A(yù)防疾病中的應(yīng)用，特別是它們?cè)谄渲性谝种贫淙榍逅崦摎涿?DHODH)中有益處的疾病中的應(yīng)用。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)是相當(dāng)普遍的疾病，特別是在老年人中。其采用尋常藥物例如非留體類抗炎劑的治療并不令人滿意。鑒于該群體的年齡日漸增大，特別是在發(fā)達(dá)的西方國(guó)家或在日本，迫切需要開(kāi)發(fā)用于治療RA的新藥物。W02003/006425描述了某些具體的化合物，它們據(jù)報(bào)告可用于治療和預(yù)防其中在抑制二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)中有益處的疾病。然而，本發(fā)明的特定鹽并沒(méi)有被公開(kāi)。W099/38846和EP0646578公開(kāi)了據(jù)報(bào)告可用于治療RA的化合物。以新的作用機(jī)制對(duì)抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物來(lái)氟米特最近由Aventis公司以商品名ARAVA投放市場(chǎng)[EP780128，W097/34600]。來(lái)氟米特具有免疫調(diào)節(jié)以及抗炎的性質(zhì)[EP217206，DE2524929]。作用機(jī)制是基于對(duì)嘧啶生物合成酶二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)的抑制。De Julian-Ortiz (J.Med.Chem.1999，42，3308-3314)描述了某些具有環(huán)戊烯酸部分的潛在的抗皰疹化合物。DE3346814A1描述了某些用于治療、預(yù)防和改善與大腦功能障礙相關(guān)的疾病以及由此引起的癥狀的碳酸酰胺衍生物。DHODH在身體中催化細(xì)胞生長(zhǎng)所必需的嘧啶的合成。抑制DHODH就抑制了(病理性)快速增殖細(xì)胞的生長(zhǎng)，而以正常速度生長(zhǎng)的細(xì)胞可以從正常的代謝循環(huán)獲得它們需要的嘧啶堿基。對(duì)免疫反應(yīng)而 言最重要的細(xì)胞類型淋巴細(xì)胞專門(mén)使用合成的嘧啶用于它們的生長(zhǎng)，并對(duì)DHODH抑制特別敏感地起反應(yīng)。抑制淋巴細(xì)胞生長(zhǎng)的物質(zhì)是治療自身免疫性疾病的重要藥物。DHODH抑制劑來(lái)氟米特(ARAVA)是這類化合物(來(lái)氟米特)的第一個(gè)藥物，用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。另一個(gè)參考文獻(xiàn)W099/45926公開(kāi)了起到DHODH抑制劑的作用的化合物。JP-A-50-121428公開(kāi)了作為除草劑的N-取代的環(huán)戊烯_1，2_ 二羧酸單酰胺以及它們的合成。例如，N-(4-氯苯基)-1-環(huán)戊烯-1,2-二羧酸單酰胺是通過(guò)1-環(huán)戊烯-1,2-二羧酸酐與4-氯苯胺反應(yīng)產(chǎn)生的。在期刊Med.Chemistry, 1999，Vol.42，第3308-3314頁(yè)中，描述了潛在的新型抗皰疹化合物的虛擬組合合成和計(jì)算機(jī)篩選。在第3313頁(yè)的表3中，提供了關(guān)于2-(2,3-二氟苯基氨基甲?；?-1-環(huán)戊烯-1-羧酸、2- (2，6- 二氟苯基氨基甲?；?-1-環(huán)戊烯-1-羧酸和2-(2，3，4-三氟苯基氨基甲?；?-1_環(huán)戊烯-1-羧酸的IC5tl和細(xì)胞毒性的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。DE3346814和US4661630公開(kāi)了羧酸酰胺。這些化合物可用于帶來(lái)大腦功能障礙的疾病，并且還具有抗?jié)?、抗哮喘、抗炎和降低膽固醇的活性。在EP0097056、JP55157547、DE2851379 和 DE2921002 中描述了四氫鄰氨甲酰苯甲
酸衍生物。
本發(fā)明的目的是提供可用于治療需要抑制DHODH的疾病的可供選擇的有效藥劑，特別是其某些特定鹽。具體而言，以前發(fā)現(xiàn)，下文中所示的通式(I)的化合物例如2-(3-氟-3’-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氨基甲?；?_環(huán)戊-1-烯羧酸(INN Vidofludimus)表現(xiàn)出良好的抗炎活性，并且已提出了它們?cè)谟糜谥委熥陨砻庖咝约膊±珙愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或炎性腸病的口服療法中的可用性。然而，前述化合物在水性介質(zhì)中的溶解度在中性pH下小于lmg/ml。在藥物探索中，化合物的溶解度是一個(gè)重要特征，因?yàn)樗鸬街苿╅_(kāi)發(fā)的出發(fā)點(diǎn)的作用。此外，在口服施用后，藥物從腸進(jìn)入循環(huán)的再吸收過(guò)程至少部分依賴于它的溶解度。只有溶解的物質(zhì)能夠被再吸收，因此據(jù)預(yù)期，溶解度增加可以引起化合物在胃腸道中有更好的攝取，即更好的口服生物利用度，以及由此得到的改善的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。希望能提供生物利用度提高的化合物，以便改善它們作為口服應(yīng)用的藥物化合物的應(yīng)用。因此，本發(fā)明的發(fā)明人進(jìn)行了增加所述化合物在水性介質(zhì)中的溶解度并因此增加它們的生物利用度的嘗試。以這個(gè)動(dòng)機(jī)，進(jìn)行了開(kāi)發(fā)所述化合物的新型鹽形式的研究，產(chǎn)生了出乎意料地表現(xiàn)出物理化學(xué)性質(zhì)顯著改善的鹽。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，下文中描述的式(I)化合物的特定鹽，例如2-(3-氟-3’-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氨基甲?；?-環(huán)戊-1-烯羧酸的所述特定鹽，在保持了良好的長(zhǎng)期穩(wěn)定性的同時(shí)表現(xiàn)出有利的物理化學(xué)性質(zhì)，例如改善的水溶性。此外發(fā)現(xiàn)，不是所述化合物的所有鹽都通常將水溶性增加到相同的程度；事實(shí)上，雖然所測(cè)試的鹽的溶解度全部高于游離酸，但它們彼此的差異高達(dá)10，000倍。因此，發(fā)現(xiàn)了一類新型的對(duì)DH0DH、特別是人類DHODH有抑制效應(yīng)的化合物的鹽。因此，本發(fā)明涉及鹽或其水合物，所述鹽選自通式(I)化合物的N-甲基-D-葡糖胺鹽(NMG)、二乙胺(DEA)鹽 、鎂鹽、氨基丁三醇鹽、膽堿鹽、L-精氨酸鹽、鋅鹽和4-(2-羥基乙基)嗎啉(HEM)鹽
權(quán)利要求
1.或其水合物，所述鹽選自通式(I)化合物的N-甲基-D-葡糖胺鹽(NMG)、二乙胺(DEA)鹽、鎂鹽、氨基丁三醇鹽、膽堿鹽、L-精氨酸鹽、鋅鹽和4-(2-羥基乙基)嗎啉(HEM)鹽
2.權(quán)利要求1的鹽或其水合物，其中R8是氫或甲基。
3.權(quán)利要求1或2的鹽或其水合物，其中Y是取代或未取代的苯基。
4.權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)的鹽或其水合物，其中q是O。
5.權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的鹽或其水合物，其中E是未取代的亞苯基或用一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自齒素、硝基或燒氧基的基團(tuán)取代的亞苯基。
6.權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的鹽或其水合物，其中Y是未取代的苯基或用一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自齒素、燒基、燒氧基、齒代燒氧基、齒代燒基或CN的基團(tuán)取代的苯基。
7.權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的鹽或其水合物，其中E是用一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自甲氧基或三氟甲氧基的基團(tuán)、但更優(yōu)選甲氧基取代的苯基。
8.權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)的鹽或其水合物，其中式I的化合物是2-(3-氟-3’-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氨基甲?；?-環(huán)戊-1-烯羧酸。
9.權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)的鹽或其水合物，其中所述鹽選自N-甲基-D-葡糖胺鹽(NMG)或二乙胺(DEA)鹽。
10.物組合物，其包含權(quán)利要求1至9任一項(xiàng)所述的鹽或其水合物、以及可藥用的稀釋劑或載體。
11.權(quán)利要求1至9任一項(xiàng)的鹽或其水合物，其用作藥物。
12.權(quán)利要求1至9任一項(xiàng)的鹽或其水合物在制造用于治療疾病或治療性適應(yīng)癥的藥物中的應(yīng)用，所述疾病或治療性適應(yīng)癥選自風(fēng)濕病、急性免疫障礙、自身免疫性疾病、由惡性細(xì)胞增殖引起的疾病、炎性疾病、人類和動(dòng)物中由原生動(dòng)物侵染弓I起的疾病、由病毒感染和卡氏肺囊蟲(chóng)(Pneumocystis carinii)引起的疾病、纖維化、葡萄膜炎、鼻炎、哮喘、或關(guān)節(jié)病。
13.權(quán)利要求12的應(yīng)用，其中所述疾病或治療性適應(yīng)癥選自移植物抗宿主反應(yīng)和宿主抗移植物反應(yīng)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、紅斑狼瘡、炎性腸病和牛皮癬。
14.關(guān)于制備權(quán)利要求1至9任一項(xiàng)所述的鹽或其水合物的方法，所述方法包括以下步驟: a)將權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)所述的式(I)化合物的游離酸溶解在有機(jī)溶劑中， b)添加N-甲基-D-葡糖胺在有機(jī)溶劑中的懸液或添加二乙胺， c)至少部分蒸發(fā)有機(jī)溶劑，和 d)任選將可從步驟c)獲得的混合物回收的固體重結(jié)晶。
全文摘要
本發(fā)明涉及鹽或其水合物，所述鹽選自通式(I)化合物的N-甲基-D-葡糖胺鹽(NMG)、二乙胺(DEA)鹽、鎂鹽、氨基丁三醇鹽、膽堿鹽、L-精氨酸鹽、鋅鹽和4-(2-羥基乙基)嗎啉(HEM)鹽，其中X選自CH2、S或O；D是O或S；R8是氫或烷基；E是任選取代的亞苯基；Y是單環(huán)或二環(huán)的取代或未取代的6-9元環(huán)系統(tǒng)，其可以含有一個(gè)或多個(gè)選自N或S的雜原子并含有至少一個(gè)芳環(huán)；n是0或1；并且q是0或1；條件是排除其中X=CH2、q=0、Y=未取代的苯基并且E=未取代的亞苯基的化合物。
文檔編號(hào)C07D333/38GK103097338SQ201180033200
公開(kāi)日2013年5月8日 申請(qǐng)日期2011年7月1日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月1日
發(fā)明者阿爾多·阿曼多拉, 茱莉亞·迪德里希斯, 約翰·萊班, 丹尼爾·維特 申請(qǐng)人:4Sc股份有限公司