本發(fā)明屬于藥物化學(xué)合成領(lǐng)域，具體地說(shuō)，涉及一種有效去除利匹韋林異構(gòu)體的方法。
背景技術(shù)：
：利匹韋林(Rilpivirine)是由美國(guó)Tibotec公司開(kāi)發(fā)的新型非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，用于艾滋病的治療，商品名為Edurant，于2011年5月20日獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，具有易合成、抗病毒活性強(qiáng)、口服生物利用度高、安全性好等特點(diǎn)。它是一種二芳基嘧啶類(lèi)藥物，中文化學(xué)名稱(chēng)為4-[[4-[[4-[(1E)-2-氰基次乙基]-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-苯腈，結(jié)構(gòu)式如下：臨床上利匹韋林與其他非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑聯(lián)合使用，主要用于無(wú)HIV治療史的HIV-1成年感染者。利匹韋林并不能治愈HIV感染，患者必須堅(jiān)持連續(xù)的HIV治療來(lái)控制HIV感染并減少HIV相關(guān)疾病的發(fā)病。與依法韋侖相比，利匹韋林對(duì)廣譜的NNRTI耐藥病毒(包括對(duì)依法韋侖耐受的病毒)更為有效。中國(guó)專(zhuān)利CN100554245C公開(kāi)了一種由4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈作為中間體制備4-[[4-[[4-[(1E)-2-氰基次乙基]-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-苯腈的方法。專(zhuān)利CN100509801公開(kāi)了一種由E-3-(4-氨基-3，5-二甲基苯基)-2-丙烯腈鹽酸鹽和4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的方法，按照該方法進(jìn)行利匹韋林的合成，可以得到較純的利匹韋林成品，且方法簡(jiǎn)便、后處理操作，但其Z-異構(gòu)體含量較高，約12％～14％左右，且該專(zhuān)利并沒(méi)有公開(kāi)如何可以有效的除去利匹韋林Z-異構(gòu)體。WO2013179105A1公開(kāi)了一種除去利匹韋林異構(gòu)體Z-異構(gòu)體的方法，該方法為將得到的利匹韋林在N-甲基吡咯烷酮、乙醇和水的混合溶劑中打漿，其效果可以使Z-構(gòu)型異構(gòu)體由2.82％降低至0.15％。然而，本發(fā)明人按照該專(zhuān)利公開(kāi)的實(shí)施例4進(jìn)行利匹韋林的合成，其得到的利匹韋林中含Z-異構(gòu)體約為12％左右，按照該專(zhuān)利中實(shí)施例5的方法對(duì)利匹韋林進(jìn)行純化，其Z-異構(gòu)體的含量可降至8％左右，并沒(méi)有該專(zhuān)利公開(kāi)的純化方法的效果那么好，本發(fā)明人重復(fù)利用該方法進(jìn)行純化，經(jīng)過(guò)5次重復(fù)試驗(yàn)后利匹韋林Z-異構(gòu)體的含量可降至2％，再利用該方法重復(fù)進(jìn)行試驗(yàn)，Z-異構(gòu)體的含量不再減少，這樣進(jìn)行重復(fù)的試驗(yàn)，致使產(chǎn)品損失極大，經(jīng)過(guò)5次重復(fù)試驗(yàn)后，產(chǎn)品的收率只有55％左右，但Z-異構(gòu)體的含量并未降至符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的程度。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明人對(duì)如何徹底有效的除去利匹韋林中Z-異構(gòu)體的方法進(jìn)行了大量的研究，開(kāi)展了大量的試驗(yàn)，嘗試了多種方法，最終找到了一種可以有效除去利匹韋林中Z–異構(gòu)體的方法，利用兩個(gè)異構(gòu)體在成有機(jī)酸鹽后在其特定溶劑中的溶解性差異，通過(guò)重結(jié)晶方式，從而實(shí)現(xiàn)兩個(gè)異構(gòu)體的分離，即將利匹韋林中利匹韋林Z-異構(gòu)體除去。該方法操作簡(jiǎn)便，純化過(guò)程中產(chǎn)品的損失較小，重現(xiàn)性好，工藝穩(wěn)定，可一次性將利匹韋林Z-異構(gòu)體由12％～14％降至0.1％以下，得到符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的利匹韋林。本發(fā)明人按照CN100509801公開(kāi)的方法進(jìn)行利匹韋林的合成，得到的利匹韋林Z-異構(gòu)體含量為12％左右，將得到的利匹韋林進(jìn)行與鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽等成無(wú)機(jī)鹽后，然后對(duì)利匹韋林的無(wú)機(jī)鹽進(jìn)行重結(jié)晶，再用堿對(duì)其進(jìn)行游離，發(fā)現(xiàn)這種方法對(duì)降低利匹韋林Z-異構(gòu)體的含量有限，只使其降低到5％左右。本發(fā)明人按照上述方法的思路對(duì)得到的利匹韋林進(jìn)行了與馬來(lái)酸、苯磺酸、對(duì)甲基苯磺酸、草酸、酒石酸、丁二酸、檸檬酸等成有機(jī)酸鹽，然后使用甲醇、乙醇、乙腈、乙酸、N，N-二甲基甲酰胺等和水的混合溶劑對(duì)其進(jìn)行重結(jié)晶，再使用氫氧化鈉、氫氧化鋰、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺、叔丁醇鉀、乙醇鈉等堿對(duì)其鹽進(jìn)行游離，令人意想不到是使用這種方法竟然使利匹韋林Z-異構(gòu)體由12％左右降低至0.1％以下。本發(fā)明的目的是提供一種有效除去利匹韋林Z-異構(gòu)體的可工業(yè)化方法，具體地說(shuō)，本發(fā)明技術(shù)方案為：一種有效去除利匹韋林異構(gòu)體的方法，利匹韋林及其異構(gòu)體如式(I)、式(II)所示，有效去除式(II)化合物包括如下步驟：1)將利匹韋林在有機(jī)溶劑1中與有機(jī)酸成鹽，得到利匹韋林有機(jī)酸鹽；2)將利匹韋林有機(jī)酸鹽在有機(jī)溶劑2和水的混合溶劑中重結(jié)晶，并析晶，得到重結(jié)晶后的利匹韋林有機(jī)酸鹽；3)過(guò)濾，將重結(jié)晶后的利匹韋林有機(jī)酸鹽在水中用堿游離，干燥即得高純度利匹韋林。優(yōu)選地，所述步驟1)中有機(jī)酸為馬來(lái)酸、富馬酸、苯磺酸、對(duì)甲基苯磺酸、草酸、酒石酸、丁二酸、檸檬酸中的一種或幾種。優(yōu)選地，所述步驟1)有機(jī)溶劑1為甲醇、乙醇、乙腈、四氫呋喃、丙酮中的一種或幾種。優(yōu)選地，所述步驟2)有機(jī)溶劑2為甲醇、乙醇、乙腈、乙酸、N，N-二甲基甲酰胺的一種或幾種。優(yōu)選地，所述步驟1)中利匹韋林與有機(jī)酸成鹽的溫度為40～80℃。優(yōu)選地，所述步驟3)利匹韋林有機(jī)酸鹽游離所用的堿為氫氧化鈉、氫氧化鋰、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺、叔丁醇鉀、乙醇鈉中的一種或幾種。優(yōu)選地，所述步驟2)有機(jī)溶劑2與水的比例為5：95～95：5。優(yōu)選地，所述步驟2)利匹韋林有機(jī)酸鹽與由有機(jī)溶劑2和水組成的混合溶劑的固液比為1：3～9。優(yōu)選地，所述步驟2)析晶溫度為-5～30℃，所述步驟3)干燥溫度為40～80℃。本發(fā)明有益效果：與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是：操作簡(jiǎn)便、反應(yīng)條件溫和、生產(chǎn)成本低，純化過(guò)程中產(chǎn)品的損失較小，重現(xiàn)性好，工藝穩(wěn)定，可一次性將利匹韋林Z-異構(gòu)體由12％～14％降至0.1％以下，得到符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的利匹韋林，適合工業(yè)化放大，對(duì)環(huán)境更加綠色，具有極大的實(shí)用價(jià)值。附圖說(shuō)明圖1：利匹韋林的HPLC圖譜，其中，24.7min峰為利匹韋林Z-異構(gòu)體，25.0min峰為利匹韋林。具體實(shí)施方式下面結(jié)合實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明要求保護(hù)的范圍并不局限于實(shí)施例表述的范圍。實(shí)施例1本發(fā)明中利匹韋林制備方法按照專(zhuān)利CN100509801C中有關(guān)的實(shí)施例B1A的方法進(jìn)行制備，其中利匹韋林Z-異構(gòu)體含量在12％左右。將利匹韋林3.66kg和馬來(lái)酸1.16kg加入到36L甲醇中，加熱至60℃，在該溫度下攪拌1～2h，冷卻至室溫，過(guò)濾，得白色固體，加入43.3L乙醇和水的混合溶劑(乙醇占95％，水占5％)，加熱至回流，使其全部溶解，加入活性炭脫色，過(guò)濾，冷卻至-5～5℃，在此溫度下析晶8～10h，過(guò)濾，得白色固體，將該固體加入到30L純化水中，加入4.2kg一水合氫氧化鋰中和，過(guò)濾，40℃干燥，得白色固體3.05kg，收率：94.8％(以純利匹韋林含量計(jì))，HPLC：99.99％，E-異構(gòu)體，0.01％。HPLC檢測(cè)條件：儀器型號(hào)：waters2695型色譜條件：色譜柱為AgilentZORBAXEclipseXDB-phenyl，流動(dòng)相為A：10mg磷酸二氫鉀，磷酸調(diào)PH3.0；流動(dòng)相B：乙腈，流速1ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)：260nm，采用梯度洗脫，梯度條件如下：表1梯度洗脫條件時(shí)間(min)流動(dòng)相A(％)流動(dòng)相B(％)0158565901065.11585751585分析結(jié)果如圖1所示。實(shí)施例2將利匹韋林3.66kg和苯磺酸1.58kg加入到36L乙腈中，加熱至80℃，在該溫度下攪拌1～2h，冷卻至室溫，過(guò)濾，得白色固體，加入42L甲醇和水的混合溶劑(甲醇占35％，水占65％)，加熱至回流，使其全部溶解，加入活性炭脫色，過(guò)濾，冷卻至5～10℃，在此溫度下析晶12～15h，過(guò)濾，得白色固體，將該固體加入到30L純化水中，加入8.4kg碳酸氫鈉中和，過(guò)濾，60℃干燥，得白色固體2.96kg，收率：92.1％(以純利匹韋林含量計(jì))，HPLC：99.93％，E-異構(gòu)體，0.07％。實(shí)施例3將利匹韋林3.66kg和一水合對(duì)甲基苯磺酸1.9kg加入到36L乙醇中，加熱至70℃，在該溫度下攪拌1～2h，冷卻至室溫，過(guò)濾，得白色固體，加入39.5L乙酸和水的混合溶劑(乙酸占25％，水占75％)，加熱至回流，使其全部溶解，加入活性炭脫色，過(guò)濾，冷卻至10～15℃，在此溫度下析晶5～7h，過(guò)濾，得白色固體，將該固體加入到30L純化水中，加入13.8kg碳酸鉀中和，過(guò)濾，70℃干燥，得白色固體3.04kg，收率：94.1％(以純利匹韋林含量計(jì))，HPLC：99.95％，E-異構(gòu)體，0.07％。實(shí)施例4將利匹韋林3.66kg和二水合草酸1.26kg加入到36L四氫呋喃中，加熱至50℃，在該溫度下攪拌1～2h，冷卻至室溫，過(guò)濾，得白色固體，加入14.7LN,N-二甲基甲酰胺和水的混合溶劑(N,N-二甲基甲酰胺占5％，水占95％)，加熱至回流，使其全部溶解，加入活性炭脫色，過(guò)濾，冷卻至15～25℃，在此溫度下析晶4～6h，過(guò)濾，得白色固體，將該固體加入到30L純化水中，加入4kg氫氧化鈉中和，過(guò)濾，80℃干燥，得白色固體2.88kg，收率：89.6％(以純利匹韋林含量計(jì))，HPLC：99.99％，E-異構(gòu)體，0.01％。實(shí)施例5將利匹韋林3.66kg和酒石酸1.5kg加入到36L丙酮中，加熱至40℃，在該溫度下攪拌1～2h，冷卻至室溫，過(guò)濾，得白色固體，加入20.6LN,N-二甲基甲酰胺和水的混合溶劑(N,N-二甲基甲酰胺占15％，水占85％)，加熱至回流，使其全部溶解，加入活性炭脫色，過(guò)濾，冷卻至20～30℃，在此溫度下析晶8～10h，過(guò)濾，得白色固體，將該固體加入到30L純化水中，加入碳酸鈉中和，過(guò)濾，50℃干燥，得白色固體3.14kg，收率：97.5％(以純利匹韋林含量計(jì))，HPLC：99.98％，E-異構(gòu)體，0.02％。實(shí)施例6將利匹韋林3.66kg和丁二酸1.18kg加入到36L乙腈中，加熱至60℃，在該溫度下攪拌1～2h，冷卻至室溫，過(guò)濾，得白色固體，加入24.2LN,N-二甲基甲酰胺和水的混合溶劑(N,N-二甲基甲酰胺占45％，水占55％)，加熱至回流，使其全部溶解，加入活性炭脫色，過(guò)濾，冷卻至0～10℃，在此溫度下析晶5～8h，過(guò)濾，得白色固體，將該固體加入到30L純化水中，加入三乙胺中和，過(guò)濾，55℃干燥，得白色固體3.15kg，收率：97.8％(以純利匹韋林含量計(jì))，HPLC：99.96％，E-異構(gòu)體，0.04％。實(shí)施例7將利匹韋林3.66kg和檸檬酸1.92kg加入到36L乙醇中，加熱至70℃，在該溫度下攪拌1～2h，冷卻至室溫，過(guò)濾，得白色固體，加入39LN,N-二甲基甲酰胺和水的混合溶劑(N,N-二甲基甲酰胺占55％，水占45％)，加熱至回流，使其全部溶解，加入活性炭脫色，過(guò)濾，冷卻至5～15℃，在此溫度下析晶10～12h，過(guò)濾，得白色固體，將該固體加入到30L純化水中，加入叔丁醇鉀中和，過(guò)濾，65℃干燥，得白色固體2.98kg，收率：92.5％(以純利匹韋林含量計(jì))，HPLC：99.95％，E-異構(gòu)體，0.05％。實(shí)施例8將利匹韋林3.66kg和二水合草酸1.26kg加入到36L丙酮中，加熱至65℃，在該溫度下攪拌1～2h，冷卻至室溫，過(guò)濾，得白色固體，加入28LN,N-二甲基甲酰胺和水的混合溶劑(N,N-二甲基甲酰胺占65％，水占35％)，加熱至回流，使其全部溶解，加入活性炭脫色，過(guò)濾，冷卻至0～10℃，在此溫度下析晶18～24h，過(guò)濾，得白色固體，將該固體加入到30L純化水中，加入乙醇鈉中和，過(guò)濾，45℃干燥，得白色固體2.96kg，收率：91.9％(以純利匹韋林含量計(jì))，HPLC：99.95％，E-異構(gòu)體，0.05％。上述的實(shí)施例僅為本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案，而不應(yīng)視為對(duì)于本發(fā)明的限制，本申請(qǐng)中的實(shí)施例及實(shí)施例中的特征在不沖突的情況下，可以相互任意組合。本發(fā)明的保護(hù)范圍應(yīng)以權(quán)利要求記載的技術(shù)方案，包括權(quán)利要求記載的技術(shù)方案中技術(shù)特征的等同替換方案為保護(hù)范圍。即在此范圍內(nèi)的等同替換改進(jìn)，也在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3