本發(fā)明屬于藥物合成領域，具體涉及一種地巴唑的合成方法。
背景技術：
地巴唑，是一種降壓藥，其化學名為2-芐基苯并咪唑鹽酸鹽，分子式：C14H12N2·HCl，分子量：244.72，化學結構式為：
地巴唑為白色結晶性粉末，無臭。熔點為182～186℃，幾乎不溶于氯仿和苯，略溶于熱水或乙醇。
目前，國內應用最為廣泛的地巴唑生產工藝是以鄰苯二胺和苯乙酸為原料，鹽酸為催化劑，在高溫下縮合得到地巴唑（全國原料藥工藝匯編，國家醫(yī)藥管理總局編，1980）。然而，該工藝需要高溫反應，且產生雜質較多，需要多次結晶脫色才能得到合格產品，因此，工藝能耗較高且步驟繁瑣。
現(xiàn)有技術中，中國專利CN101906074A公開了一種地巴唑鹽酸鹽的制備方法，其主要步驟包括：將鄰苯二胺和苯乙酸溶解在醇類溶劑中，加入脫水劑，升溫至100～130℃保溫反應；反應結束后，冷卻至室溫，然后進行抽濾，將濾液旋干再進行脫色結晶。其中，采用了選自二環(huán)己基碳二亞胺、1-乙基-3-（3-二甲胺基丙基）碳二酰亞胺鹽酸鹽、N，N-羰基二咪唑、正丙基磷酸酐的脫水劑，導致雖然該方法降低了反應溫度，但使用的脫水劑帶來了額外的雜質，后續(xù)工藝難以完全除盡。又如，中國專利CN103113305A所提供的地巴唑的合成方法避免了上述脫水劑或任何催化劑的使用，該方法采用分段升溫、降溫反應的工藝成功用鄰苯二胺與苯乙酸合成了地巴唑產品；但是，該方法工藝控制復雜，反應溫度較高，明顯增加了操作的難度并提升了生產能耗，從而增加了大規(guī)模工業(yè)化生產時的成本。
因此，研發(fā)出一種全新的地巴唑的合成方法，以達到降低生產能耗、減少雜質生成、利于工業(yè)化生產的目的，是醫(yī)藥領域研發(fā)人員當前的研究重點之一。
技術實現(xiàn)要素：
針對現(xiàn)有的地巴唑合成工藝中存在的種種缺陷與不足，發(fā)明人研發(fā)出了一種以鄰苯二胺和苯乙酰氯為反應原料合成地巴唑的方法。
因此，本發(fā)明所提供了一種地巴唑的合成方法，包括以下步驟：
將鄰苯二胺與甲苯一并加入至反應容器中，并向該反應容器中滴加苯乙酰氯，滴畢，加熱回流反應，直至反應完全；后處理，制得地巴唑產品。
優(yōu)選地，在上述合成方法中，所述鄰苯二胺和所述苯乙酰氯的投料摩爾比為1：1～1：2。
優(yōu)選地，在上述合成方法中，所述鄰苯二胺的質量和所述甲苯的體積比為1g：1mL～1g：20mL。
優(yōu)選地，在上述合成方法中，所述加熱回流反應的溫度為100~120℃且持續(xù)的時間為3~5小時。
進一步優(yōu)選地，在上述合成方法中，所述后處理包括：過濾得濾餅，用甲苯洗滌，真空干燥，接著用水溶解，加熱回流溶清；再加入活性炭脫色，過濾，取濾液冷卻結晶；抽濾，用水洗濾餅，最后真空干燥。
與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明所提供的地巴唑的合成方法具有以下有益的技術效果：（1）降低了反應溫度，從而使得合成地巴唑的反應可以在溫和條件下進行；（2）由于該合成方法并未添加任何脫水劑或催化劑，且副反應少，因此，有效地減少了雜質的產生，從而減少了后續(xù)脫色結晶的次數(shù)；（3）該合成方法簡化了后處理操作，從而節(jié)約了生產成本，有利于大規(guī)模工業(yè)化生產。
具體實施方式
下面結合具體實施方式對本發(fā)明作進一步闡述，但本發(fā)明并不限于以下實施方式。
本發(fā)明提供了一種地巴唑的合成方法，包括以下步驟：
將鄰苯二胺與甲苯一并加入至反應容器中，并向該反應容器中滴加苯乙酰氯，滴畢，加熱回流反應，直至反應完全；后處理，制得地巴唑產品。
在一個優(yōu)選實施例中，所述鄰苯二胺和所述苯乙酰氯的投料摩爾比為1：1～1：2。
在一個優(yōu)選實施例中，所述鄰苯二胺的質量和所述甲苯的體積比為1g：1mL～1g：20mL。
在一個優(yōu)選實施例中，所述加熱回流反應的溫度為100~120℃且持續(xù)的時間為3~5小時。
在一個進一步優(yōu)選的實施例中，所述后處理包括：過濾得濾餅，用甲苯洗滌，真空干燥，接著用水溶解，加熱回流溶清；再加入活性炭脫色，過濾，取濾液冷卻結晶；抽濾，用水洗濾餅，最后真空干燥。
下述以具體實施例進一步詳細說明本發(fā)明所述的地巴唑的合成方法，其中，所使用的原料或試劑如無特別說明均能從公開商業(yè)途徑獲得，所述步驟如無特別說明則均為常規(guī)處理操作。
實施例 1
向反應瓶中加入50g（0.46mol）鄰苯二胺，并加入500mL甲苯用以溶解；接著，將70.8g（0.46mol）苯乙酰氯緩慢滴入所述反應瓶中，滴畢，加熱攪拌，于100~120℃回流反應4小時（薄層層析監(jiān)控反應）；反應完全后，停止加熱，冷卻至室溫，過濾得濾餅，用甲苯洗滌，真空干燥后，再用400g水溶解，加熱回流溶清，然后加入20g活性炭脫色，過濾，取濾液冷卻結晶；抽濾，用水洗濾餅，真空干燥，最終制得地巴唑產品90g，收率80.0%。
所制得的地巴唑的核磁共振氫譜如下：1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δ 4.13（s，2H），7.05-7.10（m，2H），7.18-7.20（m，1H），7.25-7.30（m，4H），7.44（br s，2H），12.34（br s，1H）。
所制得的地巴唑的元素分析如下：理論值：C 68.71%、H 5.35%、N 11.45%；測量值：C 68.70%、H 5.36%、N 11.44%。
由此可見，以上地巴唑產品的核磁共振氫譜與地巴唑對照品的核磁共振氫譜一致，其元素分析測量值與理論值一致，表明實施例1所制得產物為地巴唑。
實施例 2
向反應瓶中加入50g（0.46mol）鄰苯二胺，并加入500mL甲苯用以溶解；接著，將106.2g（0.69mol）苯乙酰氯緩慢滴入所述反應瓶中，滴畢，加熱攪拌，于100~120℃回流反應4小時（薄層層析監(jiān)控反應）；反應完全后，停止加熱，冷卻至室溫，過濾得濾餅，用甲苯洗滌，真空干燥后，再用400g水溶解，加熱回流溶清，然后加入20g活性炭脫色，過濾，取濾液冷卻結晶；抽濾，用水洗濾餅，真空干燥，最終制得地巴唑產品94g，收率83.5%。
所制得的地巴唑的核磁共振氫譜如下：1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δ 4.12（s，2H），7.05-7.10（m，2H），7.18-7.20（m，1H），7.25-7.30（m，4H），7.43（br s，2H），12.34（br s，1H）。
所制得的地巴唑的元素分析如下：理論值：C 68.71%、H 5.35%、N 11.45%；測量值：C 68.72%、H 5.35%、N 11.46%。
由此可見，以上地巴唑產品的核磁共振氫譜與地巴唑對照品的核磁共振氫譜一致，其元素分析測量值與理論值一致，表明實施例2所制得產物為地巴唑。
實施例 3
向反應瓶中加入50g（0.46mol）鄰苯二胺，并加入500mL甲苯用以溶解；接著，將141.6g（0.92mol）苯乙酰氯緩慢滴入所述反應瓶中，滴畢，加熱攪拌，于100~120℃回流反應4小時（薄層層析監(jiān)控反應）；反應完全后，停止加熱，冷卻至室溫，過濾得濾餅，用甲苯洗滌，真空干燥后，再用400g水溶解，加熱回流溶清，然后加入20g活性炭脫色，過濾，取濾液冷卻結晶；抽濾，用水洗濾餅，真空干燥，最終制得地巴唑產品92g，收率81.7%。
所制得的地巴唑的核磁共振氫譜如下：1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δ 4.13（s，2H），7.06-7.11（m，2H），7.19-7.21（m，1H），7.25-7.30（m，4H），7.43（br s，2H），12.33（br s，1H）。
所制得的地巴唑的元素分析如下：理論值：C 68.71%、H 5.35%、N 11.45%；測量值：C 68.71%、H 5.34%、N 11.45%。
由此可見，以上地巴唑產品的核磁共振氫譜與地巴唑對照品的核磁共振氫譜一致，其元素分析測量值與理論值一致，表明實施例3所制得產物為地巴唑。
以上對本發(fā)明的具體實施例進行了詳細描述，但其只是作為范例，本發(fā)明并不限制于以上描述的具體實施例。對于本領域技術人員而言，任何對本發(fā)明進行 的等同修改和替代也都在本發(fā)明的范疇之中。因此，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍下所作的均等變換和修改，都應涵蓋在本發(fā)明的范圍內。