本發(fā)明涉及藥物新晶型，具體地說是N-甲基-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氫咪唑-1-基-丁基]-3-氟苯甲酰胺，通用名為丁魯他胺的α‐晶型，及其制備方法。
背景技術：
：N-甲基-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氫咪唑-1-基-丁基]-3-氟苯甲酰胺(式Ⅰ化合物)，也稱為丁魯他胺其制備方法及其用途，特別是其作為雄激素受體拮抗劑，用于治療過度增生性疾病的用途，描述于2015年2月11日公開的CN104341351A專利申請實施例41中。中國專利申請NO.201510015415.0描述了一種制備二芳基硫代乙內(nèi)酰脲衍生物關鍵中間體的方法。然而，CN104341351A和CN201510015415.0未提供關于丁魯他胺的結晶形式的信息。丁魯他胺的特定形式可能具有有利的特性，例如關于其溶解性、穩(wěn)定性、生物利用度、雜質(zhì)特點、過濾特性、吸濕特性、可以更容易處理、更容易加工成適宜劑型，例如固體口服制劑等。技術實現(xiàn)要素：本發(fā)明涉及丁魯他胺的結晶，尤其是丁魯他胺的α-晶型，本發(fā)明還涉及晶型的制備方法、包含這些晶型的藥物組合物。已發(fā)現(xiàn)丁魯他胺的結晶形式，且在某些條件下存在一種晶型，在本文中該晶型被稱為α晶型，該結晶形式展現(xiàn)新的物理性質(zhì)，具有非常有益的特性，且更適用于藥品研發(fā)。本發(fā)明的一個目的是提供一種丁魯他胺的晶型，命名為α‐晶型。一方面，本發(fā)明提供的α晶型，其特征在于，其X-射線粉末衍射圖包含以下特征吸收峰：峰2θ°(±0.2°)119.8029.94311.16420.70516.48本發(fā)明中，2θ衍射角的測定采用CuKα光源，精度為±0.2度。因此，上述測定的2θ值允許有一定合理的誤差范圍，其誤差范圍為±0.2度。更進一步的，本發(fā)明提供的α晶型，其特征還在于，其X-射線粉末衍射圖還可以具有包含以下其它特征吸收峰。峰2θ°(±0.2°)627.1276.20812.30922.06更進一步的，本發(fā)明提供的α晶型，其特征還在于，其X-射線粉末衍射圖基本如圖1所示。X-射線粉末衍射圖在D/Max-RC儀器上獲得，測試條件：陽極管Cu靶，發(fā)射電壓45KV，發(fā)射電流300mA，掃描速度4°/分，步長0.02°，掃描范圍4°～60°。丁魯他胺的α晶型基本上不含溶劑。本文所用的術語“基本上不含溶劑”是指基本不含或僅含有極微量溶劑的晶型，極微量溶劑可理解為具有總量為0.5％重量％或更少重量的任何溶劑的晶型。任何溶劑的總量可以是0.5％重量％、0.25％重量％、0.1％重量％、0.05％重量％、0.025％重量％或更少的量。本發(fā)明的另一個目的是提供晶型的制備方法，α-晶型可通過如下方法得到a)在合適的溫度，優(yōu)選在20～65℃的溫度下，例如在25℃條件下，將另一種晶型，尤其是β-晶型或非晶型的丁魯他胺原料投入一種適宜的極性溶劑中，極性溶劑可以是醇，特別是甲醇，乙醇和異丙醇；可以是酮，典型的是丙酮；可以是醚，典型的是甲基叔丁基醚；極性溶劑也可以是乙腈和N,N-二甲基甲酰胺。b)將另一種晶型，尤其是β-晶型或非晶型的丁魯他胺原料投入一種適宜的極性溶劑中，極性溶劑可以是醇，特別是甲醇，乙醇和異丙醇；可以是酮，典型的是丙酮；可以是醚，典型的是甲基叔丁基醚；極性溶劑也可以是乙腈和N,N-二甲基甲酰胺，在合適的溫度，尤其是在加熱溶劑后，或在溶解過程中同時加熱，在這兩種情況下，將溶液加熱到30℃～反應混合物的 回流溫度，優(yōu)選回流溫度，并保溫反應。c)將丁魯他胺從極性溶劑中結晶通過冷卻反應液至15℃以下，優(yōu)選低于10℃，更優(yōu)選5～10℃來實現(xiàn)，并保持足夠長的時間使結晶形成。隨后丁魯他胺的晶體可以通過過濾從溶液中分離。d)干燥上述步驟所得到的丁魯他胺是很容易實現(xiàn)的，例如：通過將產(chǎn)物在真空鼓風干燥箱中，溫度40℃～80℃，優(yōu)選60℃實現(xiàn)。步驟(b)可以包括將所述溶液冷卻至60～70℃之間(例如65℃)并過濾，例如經(jīng)硅藻土層過濾。將所得濾液冷卻至40～50℃之間(例如45℃)，可以進行種晶，也可以保溫攪拌反應。β-晶型可例如通過從酮類與水的混合溶劑中，例如丙酮與水(2:1v/v)沉淀獲得，無需加入晶種。選擇性制備各種晶型的上述條件并非結論性的。通常，可改變參數(shù)，例如丁魯他胺與溶劑的重量體積比；也可改變所需的時間，尤其是在同時調(diào)節(jié)溫度時。α-晶型的丁魯他胺在室溫下是穩(wěn)態(tài)的，外觀性狀、溶解性明顯優(yōu)于β-晶型或非晶型，特別適合用于藥物制劑。α-晶型的優(yōu)點之一是其更為緊湊，其較β-晶型和非晶型有更有益的流動特性，因此在藥物制劑制造過程中，α-晶型較β-晶型和非晶型具有更好的加工性。本發(fā)明還提供一種藥物組合物，其含有α-晶型丁魯他胺和藥學上可接受的載體。所述藥物組合物為口服制劑，例如片劑、硬膠囊、軟膠囊、混懸劑或顆粒劑等。本發(fā)明的有益效果為：本發(fā)明提供的晶型溶解度更高，與β-晶型相比，α-晶型溶解度更高；本發(fā)明提供的晶型具有良好的穩(wěn)定性，與β-晶型和非晶型相比，α-晶型引濕性更??；本發(fā)明提供的晶型具有更好的加工性。與β-晶型和非晶型相比，α-晶型有更有益的流動特性，因此更易于貯存和加工；本發(fā)明提供的晶型制備工藝簡單，對未來該藥物的優(yōu)化和開發(fā)具有重要價值。高效液相色譜以下列條件檢測：柱：C18色譜柱檢測波長：250nm流動相：乙腈：水＝50:50附圖說明圖1α‐晶型的X‐射線粉末衍射圖譜圖2β‐晶型的X‐射線粉末衍射圖譜圖3非晶型的X‐射線粉末衍射圖譜圖4晶型α，β制成片劑的溶出度釋放曲線圖具體實施方式本發(fā)明制備各種多晶型體的方法包括多種，其典型實例如下所述。實施例1：丁魯他胺β‐晶型的制備丁魯他胺制備方法參照CN104341351實施例41中N-甲基-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氫咪唑-1-基-丁基]-3-氟苯甲酰胺，即丁魯他胺的方法，得到丁魯他胺。在25℃條件下，將5g丁魯他胺加入48ml丙酮與水(2:1v/v)的混合溶劑中，將反應體系加熱至回流，保溫攪拌15分鐘，自然冷卻至室溫，在室溫下攪拌6小時。過濾，濾餅用5ml丙酮與水(2:1v/v)洗滌，將濾餅在真空鼓風干燥箱中，60℃條件下干燥8小時得4.2g白色針狀結晶，收率84％。實施例2：丁魯他胺非晶型的制備在25℃條件下，將5g丁魯他胺β-晶型原料投入60ml四氫呋喃中，將反應體系30分鐘加熱至回流，保持回流狀態(tài)下攪拌4小時。將溶液冷卻至65℃，趁熱經(jīng)硅藻土層過濾。將所得濾液冷卻至50℃，劇烈攪拌條件下，將濾液在20分鐘內(nèi)加入100ml正己烷中，在室溫條件下繼續(xù)攪拌2小時。過濾混懸液，將濾餅在60℃條件下真空干燥，得到3.8g標題化合物，收率76％。實施例3：丁魯他胺α‐晶型的制備在25℃條件下，將5g丁魯他胺β-晶型或非晶型投入55ml甲基叔丁基醚溶劑中，將反應體系30分鐘加熱至回流，保持回流狀態(tài)下攪拌2小時。將反應體系冷卻至65℃，趁熱經(jīng)硅藻土層過濾，用8ml甲基叔丁基醚洗滌過濾層。將所得濾液冷卻至45℃，繼續(xù)保溫攪拌2小時。將所得反應體系5分鐘內(nèi)急速降溫至5℃，繼續(xù)保溫攪拌2小時，產(chǎn)生灰白色漿液，5～10℃繼續(xù)保溫靜置18小時。過濾混懸液，濾餅用5ml甲基叔丁基醚洗滌，將濾餅在真空鼓風干燥箱中，60℃條件下干燥8小時得3.5g標題化合物，白色結晶性粉末，收率70％。實施例4：丁魯他胺α‐晶型的制備在25℃條件下，將5g丁魯他胺β-晶型或非晶型投入60ml異丙醇溶劑中，將反應體系 30分鐘加熱至回流，保持回流狀態(tài)下攪拌2小時。將溶液冷卻至65℃，趁熱經(jīng)硅藻土層過濾，用8ml異丙醇洗滌過濾層。將所得濾液冷卻至40℃，加入0.05gα‐晶型的丁魯他胺，攪拌條件下將反應體系經(jīng)2小時冷卻至20℃，在該溫度下繼續(xù)攪拌18小時。過濾混懸液，濾餅用5ml異丙醇洗滌，將濾餅在60℃條件下真空干燥8小時，得到3.7g標題化合物，收率74％。實施例5：外觀比較及干燥失重測定根據(jù)中國藥典2010年版附錄ⅧL干燥失重測定法，取約1g供試品，混合均勻，置與供試品相同條件下干燥至恒重的扁形稱量瓶中，精密稱定，在105℃干燥至恒重。由減失的重量和取樣量計算供試品的干燥失重。晶型α-晶型β-晶型非晶型外觀白色結晶性粉末白色針狀結晶白色粉末干燥失重(％)0.0310.0280.057實施例6：引濕性實驗根據(jù)中國藥典2010年版附錄ⅩⅨJ藥物引濕性試驗指導原則，在人工氣候箱(設定溫度為25℃±1℃，相對濕度為80％±2％)內(nèi)，放置24小時測試其引濕性。α-晶型β-晶型非晶型增重(％)0.150.673.22實施例7：溶解性比較(單位：μg/ml)實施例8：熱力學穩(wěn)定性α‐晶型高溫(60℃)影響因素試驗結果時間性狀含量(％)有關物質(zhì)(％)0天白色結晶性粉末100.010.0375天白色結晶性粉末100.000.03910天白色結晶性粉末100.000.043α‐晶型高濕(90％±5％)影響因素試驗結果時間性狀含量(％)有關物質(zhì)(％)0天白色結晶性粉末100.010.0375天白色結晶性粉末99.990.03710天白色結晶性粉末100.000.041α‐晶型丁魯他胺在高溫、高濕條件下放置10天，外觀、含量及有關物質(zhì)均無明顯變化，說明本品熱力學穩(wěn)定。實施例:9：α‐晶型的丁魯他胺片劑本發(fā)明α‐晶型丁魯他胺、乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混勻，以羥丙纖維素水溶液為粘合劑制濕顆粒，過22目篩，60℃鼓風干燥，加入硬脂酸鎂混合均勻，壓片。實施例10：按照實施例9中所述方法，將β‐晶型丁魯他胺壓片，在釋放介質(zhì)為pH3.5磷酸鹽緩沖液的條件下，溶出法根據(jù)2010版中國藥典附錄CX溶出度測定法第二法(槳法)進行，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，對測試片劑采用高效液相法(HPLC法)進行溶出度的測定，共測試6片，各取樣時間點溶出度結果見下表，溶出度曲線見圖4。溶出度(％)測試數(shù)據(jù)表時間(min)5101520304560晶型α(％)20354656657378晶型β(％)16242932353742α‐晶型丁魯他胺更利于制備固體口服制劑。當前第1頁1 2 3