專利名稱：：取代的噁嗪和噻嗪噁唑烷酮抗微生物劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明公開(kāi)了噁嗪和噻嗪噁唑烷酮衍生物。該化合物為有用的抗微生物劑，它能有效地對(duì)抗許多人類和動(dòng)物病原體。包括革蘭氏需氧菌，如具多重耐藥性的葡萄球菌，鏈球菌和腸球菌，以及厭氧微生物，例如多形桿菌spp.和梭狀芽胞桿菌spp.以及耐酸微生物，如結(jié)核分枝桿菌，鳥(niǎo)結(jié)核分枝桿菌和分支桿菌spp.。本化合物類似于下列出版物中公開(kāi)的含有環(huán)狀結(jié)構(gòu)的哌嗪，所不同的是末端的氮原子被氧，硫，亞磺酰基，磺酰基，磺酰亞氨基或亞磺酰亞氨基所取代。所列舉的化合物為該類型中唯一的，未取代的哌嗪基惡唑烷酮化合物幾乎很少有抗菌活性，而相應(yīng)的噁嗪和噻嗪噁唑烷酮具有高度的活性。PCT/US93/03570申請(qǐng)公開(kāi)了具有取代的二嗪片斷的噁唑烷酮及其作為抗菌素的應(yīng)用。PCT/US92/08267申請(qǐng)公開(kāi)了取代的芳基和雜芳基-苯基-噁唑烷酮，它可用作抗菌藥物。PCT/US89/03548申請(qǐng)公開(kāi)了5’吲哚基-5β-酰氨甲基噁唑烷酮，3-(稠環(huán)取代)苯基-5β-酰氨甲基噁唑烷酮，以及3-(氮取代)苯基-5β-酰氨甲基噁唑烷酮，它們可用作抗菌藥物。其它公開(kāi)了各種噁唑烷的文獻(xiàn)包括USPatent4，801，600，4，921，869，GregoryW.A；等人J.MedChem，32，1673—81(1989)；GregoryW.A.等人J.Med.Chem，33，2569—78(1990)；WangC.，等人.，Tetrahedron，45，1323—26(1989)；以及Britteli，等人.，J.Med.Chem.，35，1156(1992)。歐洲專利公報(bào)352,781公開(kāi)了苯基和吡啶基取代的苯基噁唑烷酮。歐洲專利公報(bào)316,594公開(kāi)了3-取代的苯乙烯基噁唑烷酮。歐洲專利公報(bào)312,000公開(kāi)了苯甲基及吡啶甲基取代的苯基噁唑烷酮。本發(fā)明涉及具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥用鹽其中X為O，S，SO，SO2，SNR10或S(O)NR10；R為(a)氫(b)C1-C8烷基(任意地被一或多個(gè)下列基團(tuán)所取代；F，Cl，羥基，C1-C8烷氧基，C1-C8酰氧基或O-CH2-Ph，(c)C3-C6環(huán)烷基，(d)氨基(e)C1-C8烷氨基，(f)C1-C8二烷氨基，或(g)C1-C8烷氧基；R1為H，當(dāng)X為O時(shí)，R1可以是H，CH3，CN，CO2H，CO2R或(CH2)mR11(m為1或2)；R2為獨(dú)立的H，F(xiàn)或Cl；R3為H，當(dāng)X為O且R1為CH3時(shí)，R3可以是H或甲基；R10為獨(dú)立的H，C1-C4烷基(任意地被氯，氟，羥基C1-C8烷氧基，氨基，C1-C8烷氨基或C1-C8二烷氨基)或?qū)妆交酋；?；R11為氫，OH，OR，OCOR，NH2，NHCOR或N(R10)2；以及n為0，1或2。較可取的n為0的化合物為(a)(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-(3-噻唑烷基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺；(b)(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-(1，1-二氧代噻唑-3-基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺；(c)(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-(1-氧代噻唑-3-基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺；或(d)(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-(3-噁唑烷基)〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺較可取的n為1的化合物為(a)(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-(4-硫代嗎啉基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺；(b)(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-(1，1-二氧代硫代嗎啉-4-基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺；(c)(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-(1-氧代硫代嗎啉-4-基)苯基〕2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺；(d)(S)-N-〔〔3-〔3，5-二氟-4-嗎啉基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺(e)(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-嗎啉基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺；(f)(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-〔1-〔(對(duì)甲苯磺酰基)亞氨基〕硫代嗎啉-4-基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺；(g)(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-嗎啉基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕羥基乙酰胺；(h)(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-嗎啉基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕甲酰胺(i)(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-嗎啉基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕甲基氨甲酸酯；或(j)(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-嗎啉基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕二氯乙酰胺。較可取的n為2的化合物為(a)(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-(六氫硫氮雜-4-基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺；(b)(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-(1，1-二氧代六氫硫氮雜單-4-基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺(c)(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-(1-氧代六氫硫氮雜-4-基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺；或(d)(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-(六氫硫氮雜-4-基)〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺。另一方面，本發(fā)明涉及治療微生物感染病人的方法，該方法為給病人服用有效量的上述式I化合物。該化合物可以藥物組合物的形式經(jīng)口服，非腸道或局部方式給藥。較可取的服用量為大約0.1至大約100mg/公斤體重/天，更可取的為大約3.0至大約50mg/公斤體重/天。本發(fā)明公開(kāi)了具有上述式I結(jié)構(gòu)的噁嗪和噻嗪噁唑烷酮。該化合物為有用的抗微生物劑，它能有效地對(duì)抗許多人類和動(dòng)物病原體，特別是格蘭氏陽(yáng)性需氧菌，如多重耐藥性的葡萄球菌，鏈球菌和腸球菌以及厭氧菌如多形桿菌spp.和梭狀芽胞桿菌spp.以及耐酸菌如結(jié)核分枝桿菌，鳥(niǎo)結(jié)核分支桿菌和分支桿菌spp.。各種烴所含片斷的碳組份是用標(biāo)明最少和最多碳原子的縮寫符號(hào)來(lái)表示的，例如，Ci-Gj定義為從整數(shù)“i”至整數(shù)“j”個(gè)碳原子。因此，C1-C3系指1—3個(gè)碳原子的烷基，包括甲基，乙基，和丙基及異丙基；C1-C8烷基為甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基及其異構(gòu)基。術(shù)語(yǔ)C1-C8烷氨基系指具有一個(gè)1—8個(gè)碳原子的烷基的氨基(-NH-)片斷。術(shù)語(yǔ)C1-C8的二烷基氨基系指具有兩個(gè)1—8個(gè)碳原子的烷基的氨基片斷，例如，丙氨基和二丙氨基。C1-C8烷基或C1-C4烷基可任意地被如下基團(tuán)所取代氯，氟，羥基，C1-C8烷氧基，氨基，C1-C8烷氨基，C1-C8二烷氨基或-O-CH2Ph其中Ph為苯基?！磅Ｑ趸毕抵咐缂谆奔柞；?，乙基氨甲?；?。這些任意取代的C1-C8烷基可以包括1-氯丙基，1-氟丙基，3-氯丙基，3-氟丙基，1-羥基丁基，2-羥基丁基，1-甲氧丙基，1-辛氧丙基，1-氨基丙基，1-氨基辛基，1-丁基氨基丙基，1-二丁基氨基丙基等。藥學(xué)上可接受的鹽系指服用本發(fā)明化合物所用的酸加成鹽，包括鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽，乙酸鹽，丙酸鹽，乳酸鹽，甲磺酸鹽，馬來(lái)酸鹽，蘋果酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，2-羥基乙基磺酸鹽，富馬酸鹽等以及與堿基團(tuán)成鹽，這些鹽可以是含水形式的鹽。除未取代的之外，苯環(huán)還可帶有一或多個(gè)鹵原子(氟或氯)取代基。因此，在各種取代模式中，R2基團(tuán)可以是獨(dú)立的氫原子或鹵原子。較可取的R2取代基為兩者都是氟，更好的為氟和氫。本發(fā)明中所要求權(quán)利的化合物的噁唑酮環(huán)上C-5位的絕對(duì)構(gòu)型較可取的是結(jié)構(gòu)式I中所給出的那種。在Cahn-Ingld-Prelog命名系統(tǒng)中該絕對(duì)構(gòu)型被稱為(S)構(gòu)型。該(S)對(duì)映異構(gòu)體具的抗菌活性，同樣可以像純的(S)對(duì)映異構(gòu)體那樣將該消旋混合物用于同樣的目的，區(qū)別僅僅在于要用兩倍量的消旋體才能達(dá)到同樣的抗菌效果。在式I化合物的嗎啉或硫代嗎啉環(huán)上適當(dāng)加以修飾，如加入第二個(gè)手性中心(R1不是H)，將會(huì)導(dǎo)致非對(duì)映異構(gòu)體，這些非對(duì)映異構(gòu)體(處于消旋或?qū)τ吃鲞M(jìn)狀態(tài))也是本發(fā)明式I化合物的一部分，上述觀點(diǎn)是熟悉本專業(yè)的人士所明了的?？捎萌缦路椒ǖ玫焦鈱W(xué)純的物質(zhì)將外消旋混合物通過(guò)拆分并將非對(duì)映鹽選擇性地結(jié)晶，例如從中間體胺與合適的光學(xué)活性酸，如二苯甲?；剖峄?0—樟腦磺酸成鹽，接著用堿處理成為光學(xué)純的胺。較可取的制備式I噁唑烷酮純對(duì)映異構(gòu)體的方法見(jiàn)反應(yīng)路線1和2。如反應(yīng)路線1所示，具式J的噁嗪及噻嗪如噻唑烷(R1＝H，X＝S，n＝0)，噁唑烷(R1＝H，X＝O，n＝0)，嗎啉(R1＝H，X＝O，n＝1)，硫代嗎啉(R1＝H，X＝S，n＝1)取代的嗎啉(R1不是H，X＝O，n＝1)，六氫-1，4-硫氮雜(R1＝H，X＝S，n＝2)，六氫-1，4-氧氮雜(R1＝H，X＝O，n＝2)，或取代的六氫-1，4-氧氮雜(R1不是H，X＝O，n＝2)，與功能化的硝基苯2(Y＝鹵素或三氟甲磺?；?進(jìn)行反應(yīng)，該反應(yīng)中有適當(dāng)?shù)膲A存在，如N，N-二異丙基乙胺，以及適當(dāng)?shù)娜軇?，如乙腈，四氫呋?THF)或乙酸乙酯，在回流溫度下反應(yīng)，給出加成物3。必要時(shí)，將1中的R1側(cè)鏈用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基保護(hù)，如芐基，及Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.在“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”，2nded.；JohnWiley&amp;SonsNewYork’(1991)中所述的其它保護(hù)基，而后在合成過(guò)程中除去。當(dāng)X＝O時(shí)，3中的硝基被還原，該還原采用氫化反應(yīng)，有適當(dāng)?shù)拇呋瘎┤玮Z碳(氫來(lái)自氫氣或間接地從甲酸銨得到)，采用適當(dāng)?shù)娜軇┤缫宜嵋阴?，四氫呋喃，甲醇及其混合物。另外，?dāng)X＝S時(shí)，3中的硝基可用亞硫酸氫鈉水溶液來(lái)還原，該還原在四氫呋喃及室溫下進(jìn)行給出苯胺4。然后該苯胺4轉(zhuǎn)化為其芐基(R4＝CH2Ph)或甲基(R4＝CH3)氨基甲酸乙酯衍生物5，所采用方法為標(biāo)準(zhǔn)的Schotten—Baumann條件或其它專業(yè)人士所熟悉的演變的條件。然后氨基甲酸乙酯5在適當(dāng)?shù)膲A，如正丁基鋰或LiN(SiMe3)2處理下去質(zhì)子，該反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行，如四氫呋喃(“THF”)及在適當(dāng)?shù)臏囟热?78至-40℃下給出鋰化中間體，然后用市售的(-)-(R)-縮水甘油丁酯，處理該鋰中間體。加溫至室溫，直接得到對(duì)映異構(gòu)增進(jìn)型的羥甲基取代的噁唑烷酮6。然后將化合物6轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的甲磺酸鹽7(R5＝甲碘?；?或芳基磺酸鹽7(R5＝Ar-SO2，如對(duì)甲苯磺?；椒槔?，甲磺酰氯/吡啶或者為甲磺酰氯/三乙胺/二氯甲烷或?qū)?甲苯磺酰氯/吡啶。然后將所得到的磺酸鹽衍生物7與疊氮化合物如疊氮化鈉或鉀進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)在非質(zhì)子溶劑中進(jìn)行，如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或1-甲基-2-吡咯烷酮，可任意地有催化劑存在，如18-冠醚-6，反應(yīng)溫度為50—90℃，得到疊氮物8(R6＝N3)。然后該疊氮化合物進(jìn)行氫化，采用鈀碳或鉑催化劑，在合適的溶劑如乙酸乙酯或甲醇中反應(yīng)，得到相應(yīng)的胺8(R6＝NH2)。另外，該疊氮物可被三價(jià)磷化合物如三苯基膦在合適的溶劑中如四氫呋喃還原，然后加入水。另外，甲磺酸鹽或芳磺酸鹽可被苯鄰二甲酰亞胺鉀在乙腈中回流或用其它溶劑除去。苯鄰二甲酰亞胺8(R6＝苯鄰二甲酰亞胺)在回流的乙醇中加入甲胺水溶液去保護(hù)，得到胺8(R6＝NH2)。另外，胺8可從甲磺酸鹽7與氫氧化銨在異丙醇或THF中回流直接得到。然后用已知方法將胺8?；玫絿f唑烷酮(結(jié)構(gòu)9)。例如，該胺可與酰氯或酸酐在堿性溶劑中，如吡啶在-30至30℃下反應(yīng)，得到?；?(R＝任意取代的烷基)。本發(fā)明范圍內(nèi)的其它?；梢院苋菀椎赝ㄟ^(guò)標(biāo)準(zhǔn)的酰化技術(shù)添加到胺8(R6＝NH2)上獲得，這一點(diǎn)是專業(yè)人士所明了的，例如用下列文獻(xiàn)中著重提到的方法March，J.“AdvancedOrgan-icChemistry“，3rded.；JohnWiley&amp;SonsNexwYork，1985；P.370—375，以得到化合物9的其它實(shí)例。在此階段，支鏈嗎啉或六氫-1，4-氧氮雜中側(cè)鏈R1上被添加的保護(hù)基被除去，方法可采用如Grcene.T.W.Wuts.P.G.M.，“ProtectiveGroupsinOrgan-icSynthesis”，2nded.；JohnWiley&amp;Sons.NewYork(1991)中所述方法。結(jié)構(gòu)式9化合物代表具式I結(jié)構(gòu)的噁嗪和噻嗪取代的噁唑烷酮抗菌劑的實(shí)例，它為本發(fā)明的主體。如反應(yīng)路線2所示，含噻唑烷或含硫代嗎啉的惡唑烷酮10(以及含六氫-1，4-硫氮雜卓的各種變體)，即具式J的抗菌劑的實(shí)例，可以按反應(yīng)路線2所示進(jìn)一步制成具式I的其它化合物。特別地，在水和甲醇的混合物中，使用偏高碘酸鈉，可將10能被氧化成相應(yīng)的亞砜11(X＝亞硫酰基)。另外，化合物10或11可在丙酮水溶液中被過(guò)硫酸氫鉀制劑或4-甲基嗎啉N-氧化物和催化量的四氧化鋨氧化成砜(12X＝磺?；?。硫化物10可被轉(zhuǎn)化成磺酰亞胺13(X＝磺酰亞氨基)。例如，在CH2Cl2中，在合適的相轉(zhuǎn)移催化劑，如十六烷基三丁基膦溴化物存在下，用氯胺T三水合物對(duì)10進(jìn)行處理可得化合物13(R10＝對(duì)甲苯磺?；?。基它的磺酰亞胺類可用本領(lǐng)域內(nèi)熟知的方法來(lái)制備，例如Oae，S.；Furukawa，N.“Sul-filiminesandRelatedDerivatives”；AmericanChemiaclsocietyWashington，D.C.，1983。亞砜亞胺衍生物14(X＝亞砜亞氨?；?也可以通過(guò)對(duì)亞砜11及硫亞胺13進(jìn)行加工制得。無(wú)數(shù)轉(zhuǎn)變的方法可在下列文獻(xiàn)中獲得(1)Johnson，C.R.，"ComprehensiveOrganicChemistry"；Jones，N.，ed.；PergamonPressOxford，1979；Vol.3，Chapter11.11，(2)Johnson，C.R.，AldrichimicaActa，1985，18，3-4andreferencescitedtherein，(3)Johnson，C.R.；Lavergne，O.，J.Org.Chem.1989，54，986-988andreferencescitedtherein，(4)Johnson，C.R.；Rigau，J.J.，J.Org.Chem.1968，33，4340-4343，and(5)Oae，S.；Furukawa，N.，"SulfiliminesandRelatedDerivatives"；AmericanChemicalSocietyWashington，D.C.，1983；p297-317andreferencescitedtherein.例如，在EtOAc和CH2Cl2的混合物中，于四丁基銨溴化物存在下，用次氯酸鈉水溶液對(duì)N-甲苯磺?；騺啺?3(R10＝對(duì)甲苯磺?；?N-甲苯磺?；M(jìn)行氧化可獲得亞砜亞胺14(R10＝對(duì)甲苯磺酰基)。14結(jié)構(gòu)式中的甲苯磺?；鶊F(tuán)在酸性條件下可以除去，例如用濃硫酸，可以獲得14(R10＝H)。在上述文獻(xiàn)中選擇的條件下對(duì)亞砜亞胺上的氮原子進(jìn)行烷基化，?；蚧酋；梢垣@得亞砜亞胺14的其它實(shí)例，后者同樣也是本發(fā)明中具式I的抗菌劑。具有代表性的，將亞砜11轉(zhuǎn)變成亞砜亞胺14操作步驟可在即刻所列的文獻(xiàn)中找到。例如，在合適的溶劑如CH2Cl2中，11可經(jīng)O-(苯基磺?；u胺)處理形成相應(yīng)的亞砜亞胺14(R10＝H)(見(jiàn)Johnson，C.R.etal.，J.Org.Chem.1974，39，2458—2459)如上所述的亞砜亞胺氮的官能作用提供了14的其它實(shí)例。另外，在合適的溶劑，如甲醇或甲醇/CH2Cl2中，于合適的促進(jìn)劑如阮內(nèi)銅的存在下，用對(duì)甲苯磺酰基疊氮化物處理11，可得N-甲苯磺?；鶃嗧縼啺?4(R10＝對(duì)甲苯磺?；?(見(jiàn)Johnson，C.R.等人.，J.Am.ChemSoc.1973，95,4287—4291)。如上所述，甲苯磺?；鶊F(tuán)可被除去，并可被其它基團(tuán)替代，給出亞砜亞胺14的其它實(shí)例。對(duì)本領(lǐng)域內(nèi)的專業(yè)人員來(lái)說(shuō)是明了的，所述的合成步驟本質(zhì)上僅僅是代表，條件變化是已知的，例如取代嗎啉(其中R1不是氫)Araki，K.等人，發(fā)表于28thInterscienceConference，Antimicro-bialAgentandChemotherapy，October23—26，1988，LosAnge-les，CA，AbstractNo.947；以及JP03，291，274，JP03，148，276，JP03，066，688，JP03，048，682，JP02，019，380，JP02，115，182以及EP311，948。取代的六氫1，4-氧氮雜的合成(其中R1不是氫)可按Araki，K.et.al.，JP02，115，181所述方法進(jìn)行，當(dāng)n為0時(shí)，可參見(jiàn)Oh，Chhang—Hyun等人于J.Antibiotics，47126—28(1994)上公開(kāi)的方法。此類化合物對(duì)于治療人類及其它溫血?jiǎng)游锶缗５鹊奈⑸锔腥臼怯行У?，給藥途徑可以是非腸道途徑，口服或局部給藥。舉例說(shuō)明，本發(fā)明化合物對(duì)牛是有效的，其可用來(lái)對(duì)付乳腺炎。本發(fā)明化合物的藥物組合物制備如下使用標(biāo)準(zhǔn)和常規(guī)的技術(shù)，使本發(fā)明式I化合物與制藥學(xué)上可接受的固體或液體載體結(jié)合，以及使之任意地與制藥學(xué)上可接受的輔助劑和賦形劑相結(jié)合。固體劑型包括粉劑，片劑，分散顆粒，膠囊，扁(膠)囊劑和栓劑。固體載體可以是至少一種物質(zhì)，其可以充當(dāng)稀釋劑，香味劑，增溶劑，潤(rùn)滑劑，懸浮劑，粘合劑，片崩解劑以及包裹劑。惰性固體載體包括碳酸鎂，硬脂酸鎂，滑石，糖，乳糖，果膠，糊精，淀粉，明膠，纖維物質(zhì)，低熔點(diǎn)石蠟，可可脂等等。液體劑型包括溶劑，懸浮液以及乳劑。例如可將本發(fā)明化合物溶于水、水-丙二醇、水-聚乙二醇系統(tǒng)來(lái)獲得溶液，其可任意地含有合適的常規(guī)增色劑，香味劑，穩(wěn)定劑和增稠劑。較好地，藥物組合物可用常規(guī)技術(shù)來(lái)提供單位劑型，其含有有效或合適劑量的活性成份，即本發(fā)明中的式I化合物。藥物組合物以及單位劑型中含有的活性成份(即本發(fā)明式I化合物)的量可以根據(jù)特定的應(yīng)用，所用化合物的藥效強(qiáng)度以及所需濃度在一個(gè)較寬的范圍內(nèi)調(diào)節(jié)。通常，活性化合物的量范圍為組合物的0.5％～90％。在治療和對(duì)抗細(xì)菌感染患者，如人類以及其它可被診斷出帶有細(xì)菌感染的動(dòng)物時(shí)，化合物或藥物組合物可經(jīng)口服，非腸道和/或局部給藥途徑給藥，劑量水平以可獲得相對(duì)恒定濃度為準(zhǔn)，該水平即是指活性成分在接受治療動(dòng)物的血中濃度可以有效地抗菌。通常，活性成分的有效抗菌劑量為0.1～100mg/kg體重天，較好的是3.0～50mg/kg體重/天。應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，劑量可以取決于患者的需要，待治療細(xì)菌感染的嚴(yán)重程度以及所用的特化合物而變化。同時(shí)也應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，最初的給藥劑量應(yīng)高于上述水平，目的是迅速達(dá)到所期血中藥物濃度或最初的劑量小于適宜的水平，然后根據(jù)情況在治療過(guò)程中逐漸進(jìn)行性地加大劑量。如有所需，每日劑量也可分成多次給藥，例如每日2—4次。本發(fā)明中的式I化合物可經(jīng)非腸道途徑給藥，例如注射，象靜脈注射或其它非腸道途徑給藥。用于非腸道給藥的藥物組合物通常含有制藥學(xué)上可接受量的式I化合物的可溶性鹽(酸加成鹽或堿鹽)，該鹽溶于制藥學(xué)上可接受的液體載體中，如注射用水，提供合適緩沖等滲溶液的緩沖劑，如具pH＝3.5—7的溶液。合適的緩沖劑包括磷酸三鈉，NaHCO3，檸檬酸鈉，N-甲基葡糖胺，L(+)-賴氨酸以及L(+)-精氨酸，以上僅舉幾例。通常將式I化合物溶于載體中，其量為足以提供制藥學(xué)上可接受的注射濃度，該濃度范圍是約1mg/ml—400mg/ml溶液。生成的液體藥物組合物給藥后可獲得上述有效抗菌劑量。本發(fā)明中式I化合物在以固體口服給藥以及液體劑型給藥方面均有優(yōu)勢(shì)。在局部治療時(shí)，使有效劑量的式I化合物與制藥學(xué)上可接受的膠或霜載體相混合，其可以應(yīng)用于患者待治療的皮膚上。這類霜和膠的制備對(duì)于本領(lǐng)域內(nèi)的專門人員來(lái)說(shuō)是熟知的，并且可以包含有滲透增強(qiáng)劑。采用MurineAssay步驟進(jìn)行了體內(nèi)抗菌活性試驗(yàn)。雌性小鼠(每只18—20g重的小鼠，共6只)徑腹膜內(nèi)注射金黃色葡萄球菌，該細(xì)菌在使用之前解凍，然后懸浮于含4％的釀制酵母(金黃色葡萄球菌)的腦心浸液或腦心浸液(鏈球菌種)中。每個(gè)藥物進(jìn)行六個(gè)劑量級(jí)的抗菌治療效果檢驗(yàn)，分別在感染1小時(shí)及5小時(shí)后經(jīng)口服插管法或皮下給藥。連續(xù)6天觀察存活率?；谒劳雎实腅D50值可采用概率單位分析來(lái)計(jì)算。將受試化合物與作為對(duì)照物的萬(wàn)古霉素作比較。結(jié)果列于表1。表1實(shí)例1—5體內(nèi)抗金黃色葡萄球菌UCRNo.9213的活性表2體外抗結(jié)核分枝桿菌及鳥(niǎo)結(jié)核分枝桿菌的活性</tables>A.體外殺死有機(jī)物或抑制其生長(zhǎng)所需藥物的最低濃度。B.菌株指定名稱。C.異煙肼用作殺結(jié)核菌實(shí)驗(yàn)的對(duì)照藥物，阿齊霉素用作鳥(niǎo)結(jié)核分枝桿菌試驗(yàn)的對(duì)照藥物。表2所示的體外活性結(jié)果是采用本領(lǐng)域內(nèi)專業(yè)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)稀釋法進(jìn)行的。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，就是在稀釋劑中進(jìn)行系列的抗菌素兩倍稀釋，并將分枝桿菌生長(zhǎng)培養(yǎng)基的標(biāo)準(zhǔn)體積加入藥物等份中，用標(biāo)準(zhǔn)化分枝桿菌細(xì)胞懸浮液對(duì)培養(yǎng)基接種，然后在合適的條件下培養(yǎng)。培養(yǎng)完畢，通過(guò)肉眼觀察即可以決定最小抑制濃度(MIC)。MIC的定義為抑制分枝桿菌生長(zhǎng)所需的最低藥物濃度(μg/ml)。表3體內(nèi)抗分枝桿菌活性A.在感染小鼠接受治療一個(gè)月之后進(jìn)行可存活的結(jié)核分枝桿菌器官計(jì)數(shù)。B.感染后未接受治療的動(dòng)物用作對(duì)照。C.異煙肼(陽(yáng)性對(duì)照)的劑量為25mg/kg，口服，而上述三個(gè)測(cè)試藥物的劑量為100mg/kg。用1×107可存活的結(jié)核分枝桿菌(Erdman菌株)經(jīng)靜脈使CD—1小鼠感染，從而獲得表3中所列的體內(nèi)數(shù)據(jù)。24小時(shí)后，開(kāi)始藥物治療。所有的藥物經(jīng)口服管飼法，每日兩次給藥，共持續(xù)4周。治療結(jié)束后，從脾和肺的(組織)勻漿中進(jìn)行存活細(xì)菌計(jì)數(shù)的測(cè)定。實(shí)例1(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-(4-硫代嗎啉基)苯基〕2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺步驟14-(2-氟-4-硝基苯基)硫代嗎啉將3，4-二氟硝基苯(2.09ml，18.857mmol)溶于干燥的CH3CN(50ml)中，然后滴加N，N-二異丙基乙胺(8.212ml，47.143mmol)，生成的黃色混合物用硫代嗎啉(4.74ml，47.143mmol)進(jìn)行處理。加熱回流(85℃)16小時(shí)，3小時(shí)內(nèi)冷卻至室溫，N2氣氛下攪拌。此時(shí)用TLC(15％.EtOAc/己烷，UV短波)進(jìn)行檢查反應(yīng)完全。減壓濃縮，用硅膠(50g)吸附。此物再次在硅膠(175g，用己烷裝填)上進(jìn)行層析，依次以1L的5％，10％，15％EtOAc/己烷洗脫，得4.6g(100％)標(biāo)題化合物，其為橙色、固體結(jié)晶，熔點(diǎn)為59.5～60.5℃，C10H11N2O2FS的HRMS(M+)實(shí)測(cè)值為242.0525(理論值為242.0522)。步驟24-〔2-氟-4-(芐氧羰基)氨基苯基〕硫代嗎啉將4-(2-氟-4-硝基苯基)硫代嗎啉(3.67g，8.255mmol)溶于THF(75ml)中，用NaHSO3(26.4g，151.56mmol)水溶液(150ml)處理，此反應(yīng)微微放熱。1小時(shí)后，以TLC(30％EtOAc/己烷，UV短波)檢查反應(yīng)完全。用冰浴冷卻到0℃，加NaHCO3(25.5g，303.12mmol)終止反應(yīng)。用pH＝7的緩沖液(500ml)稀釋之。然后，用固體NaCl飽和，產(chǎn)品用CH2Cl2(4×500ml)提取。合并的提取液經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，得黃色固體，放置冰箱中過(guò)夜(16小時(shí))。將粗品胺(1.826g，8.601mmol)溶于干燥THF(85ml)中，冷卻至-20℃(MeOH/冰浴)。溶液用N，N-二甲基苯胺(1.36ml，10.75mmol)進(jìn)行處理，于-20℃下攪拌15分鐘，然后滴加氯代甲酸芐酯〔1.42ml(校正純度為95％)，9.46mmol〕，立即有沉淀生成。移去冷浴前繼續(xù)攪拌15分鐘。當(dāng)在N2氣氛下加熱至室溫后(1小時(shí))，經(jīng)TLC(30％EtOAc/己烷，UV短波波)檢查反應(yīng)完全。反應(yīng)物用EtOAc(200ml)稀釋，然后用(2×200ml)和鹽水(200ml)洗滌。合并水相，再次用EtOAc(2×200ml)進(jìn)行反提取。合并有機(jī)相，無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，得黃色固體。粗品進(jìn)行硅膠層析(150g，以5％EtOAc/己烷裝填)，以2L5％EtOAc/己烷，1L10％ETOAC/己烷(加入CH2Cl2保持溶解度)洗脫，得2.65g(50％)的標(biāo)題化合物，其為米色結(jié)晶，熔點(diǎn)142℃，C18H19N2O2FS的HRMS(M+)實(shí)測(cè)值為346.115)(理論值為346.1151)。步驟3(S)-〔3-〔3-氟-4-(4-硫代嗎啉基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲醇將4-〔2-氟-4-(芐氧羰基)氨基苯基〕硫代嗎啉(2.0g，5.77mmol)溶于干燥THF(55ml)中，冷卻至-78℃(干冰/丙酮浴)。于6分鐘內(nèi)向溶液中滴加正丁基鋰。混合物于-78℃下攪拌30分鐘，2分鐘內(nèi)滴加(R)-(-)-丁酸縮水甘油酯(0.85ml，6.0mmol)。移去冰浴前，混合物再于-78℃下攪拌30分鐘。升至室溫，N2下攪拌過(guò)夜(16小時(shí))。此時(shí)，用TLC(5％MeOH/CHCl3，UV短波)檢查反應(yīng)完全。用250mlCH2Cl2稀釋之，水(3×200ml)和鹽水(200ml)洗滌。水相再次用CH2Cl2(3×150ml)進(jìn)行反提取，合并有機(jī)層，無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，得黃色固體，此粗品經(jīng)硅膠層析(175g，以10％CH3CN/CHCl3裝填)純化，以1—3％Meont/(10％CH3CN/CHCl3)進(jìn)行梯度洗脫，得1.583(88％)標(biāo)題化合物，其為米色固體，mp.136～137℃，C14N17N2O3FS的HRMS(M+)實(shí)測(cè)值為312.0942(理論值為312.0944))。步驟4(R)-〔〔3-氟-4-(4-硫代嗎啉基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕-對(duì)-甲苯磺酸酯將〔3-〔3-氟-4-(4-硫代嗎啉)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲醇1.465g，4.69mmol)溶于吡啶(15ml)中，然后冷至0℃(冰浴)。溶液用對(duì)甲苯碘酰氯(1.34g，7.035mmol)進(jìn)行處理，0℃氮?dú)庀聰嚢?小時(shí)。此時(shí)反應(yīng)終止，存在于冰箱中過(guò)夜(16小時(shí))。于早晨，經(jīng)TLC(5％MeOH/CHCl3，UV短波)檢查僅有痕量的起始物質(zhì)。加入冰水(100ml)終止反應(yīng)，沉淀析出，抽濾分離固體，用水徹底洗滌。得2.02g(92％)標(biāo)題化合物，其為白色固體，m.p.141℃，C21H23N2O5FS的HRMS(M+)實(shí)測(cè)值為466.1036(理論值466.1032)。步驟5(R)-〔〔3-(3-氟-4-(4-硫代嗎啉基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕疊氮化物將〔〔3-〔3-氟-4-(4-硫代嗎啉基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕-對(duì)甲苯磺酸酯(2.0g，4.287mmol)溶于干燥DMF(15ml)中，用固體NaN3(1.67g，25.722mmol)進(jìn)行處理。反應(yīng)混合物加熱至65℃(外部溫度)6小時(shí)，冷卻至室溫，攪拌約一周(158小時(shí))。經(jīng)TLC檢查(6％CH3CN/CHCl3，UV短波)反應(yīng)完全。用EtOAc(300ml)稀釋，然后水(3×250ml)洗滌，水相再次用E-tOAc(2×150ml)進(jìn)行反提取，EtOAc相合并，Na2SO4干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，得1.447g(100％)標(biāo)題化合物，其為米色固體，m.p.91.5—3℃，C14H16N5O5FS的HRMS(M+)(理論值33.71009)實(shí)測(cè)值為337.100％。步驟6(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-(4-硫代嗎啉)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺將粗品〔〔3-〔3-氟-4-(4-硫代嗎啉基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕疊氮化物(889mg，2.635mmol)溶于干燥THF(15ml)中，用三苯基膦(864mg，3.294mmol)處理，1小時(shí)后，TLC(10％MeOH/CHCl3，UV短波)檢查反應(yīng)完全。加水(0.949ml，52.7mmol)，加熱至50℃2小時(shí)。此時(shí)，反應(yīng)不完全，因此再加水(0.475ml，26.35mmol)，將混合物加熱至60℃5小時(shí)。冷至室溫，氮?dú)庀聰嚢柽^(guò)夜(11小時(shí))。于早晨，TLC檢查(10％MeOH/CHCl3，UV短波)反應(yīng)完全，濃縮，高真空下干燥2小時(shí)。將此半固體物溶于CH2Cl2(15ml)中，用吡啶處理(0.320ml，3.953mmol)。攪拌15分鐘，滴加乙酸酐(0.497ml，5.270mmol)。1小時(shí)后，TLC檢查(10％MeOH/CHCl3，UV短波)反應(yīng)完全?；旌衔镉肅H2Cl2(50ml)稀釋，1NHCl(50ml)洗滌，再用飽和NaHCO3(50ml)和鹽水(50ml)洗滌。水相再次用CH2Cl2(2×20ml)反提取，合并有機(jī)相，無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，得白色固體。此粗品經(jīng)硅膠層析(100g，用10％CH3CN/CHCl3裝填)純化，用1—2％MeOH/10％CH3CN/CHCl3)進(jìn)行洗脫，得667mg(72％)標(biāo)題化合物，其為白色固體，m.p.185～186.5℃，C16H20N3O3FS的HRMS(M+)(理論值為353.1209)實(shí)測(cè)值為353.1200。實(shí)例2(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-(1，1-二氧代硫代嗎啉-4-基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺將N-〔〔3-〔3-氟-4-(4-硫代嗎啉基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺(280mg，0.792mmol)在25％水/丙酮(12ml)中成漿，然后用固體4-甲基嗎啉N-氧化物(278mg，2.376mmol)進(jìn)行處理。然后，滴加四氧化鋨的2-甲基-2-丙醇(0.037ml2.5％的溶液，15％)溶液。反應(yīng)液在N2室溫下攪拌16小時(shí)。此時(shí)TLC(10％MeOH/CHC時(shí)l3，UV短波)檢查反應(yīng)完全。加入飽和NaHSO3(15ml)終止反應(yīng)，用CH2Cl2(4×25ml)提取。合并有機(jī)層，用更多的飽和NaHSO3(100ml)和鹽水(100ml)洗滌。水相再次用CH2Cl2(2×50ml)進(jìn)行反提取。合并所有的有機(jī)層，無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，得米色固體，將此固體吸附于硅膠(2.5g)上，再在較多的硅膠(30g，用10％CH3CN/CHCl3裝填)上進(jìn)行層析，以1—5％MeOH/(10％CH3CN/CHCl3)進(jìn)行梯度洗脫，得224mg(73％)標(biāo)題化合物，其為白色固體，熔點(diǎn)202—203℃，C16H20N3O5FS的HRMS(M+)(理論值為385.1108)實(shí)測(cè)值為385.1102。實(shí)例3(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-(1-二氧代硫代嗎啉-4-基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺將偏高碘酸鈉(42mg，0.196mmol)溶于水(1ml)中，冷至0℃(冰浴，加入N-〔〔3-〔3-氟-4-(4-硫代嗎啉基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺(66mg，0.187mmol)。加入甲醇(3ml)以增加溶解度。反應(yīng)物在0℃下，于N2中再攪拌4小時(shí)，然后加塞密閉保存于冰箱中(65小時(shí))。反應(yīng)物經(jīng)中級(jí)多孔沙芯漏斗過(guò)濾，用CHCl3(5ml)淋洗澆瓶和濾餅。將濾液轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，分層，水層再次用CHCl3(3×5ml)提取，合并有機(jī)層，無(wú)水Na2SO4干燥，減壓濃縮得80mg粘性固體。此物經(jīng)硅膠層析(10g硅膠，用10％CH3CN/CHCl3裝填)，以1—5％MeOH/(10％CH3CN/CHCl3)進(jìn)行梯度洗脫，得49mg(71％)標(biāo)題化合物，其為米色固體，m.p.159—161℃，C16H20N3O4FS的HRMS(M+)(理論值369.1158)實(shí)測(cè)值為369.1182。實(shí)例4(S)-N-〔〔3-〔3，5-二氟-4-嗎啉基〕苯基-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺步驟13，5-二氟-4-嗎啉-硝基苯向1.468g嗎啉和3.0ml二異丙基乙胺的80ml乙腈溶液中加入5.019g2.6-二氟-4-硝基苯(三氟甲烷)磺酸酯的10ml乙腈溶液?；旌衔锛訜峄亓?小時(shí)，冷卻，真空濃縮，殘?jiān)?jīng)硅膠柱層析(3cm高，10cm的直徑)純化，以25％乙酸乙酯/己烷(V/V)，后用2％乙酸/25％乙酸乙酯/己烷作洗脫液，得1.95g橙色油狀物。其經(jīng)5％乙酸乙酯/己烷洗滌，得明黃色固體，空氣干燥，m.p.91—92℃。步驟23，5-二氟-4-嗎啉-苯胺將含有0.203g3，5-二氟-4-嗎啉基-硝基苯的5ml乙酸乙酯溶液的燒瓶抽空，三次向其中充入氮?dú)?，加?0mg105pd/C，再次抽空燒瓶，通過(guò)氣球填充入氮?dú)馊缓笫菤錃?三次)?；旌衔镉?0℃共攪拌小時(shí)，經(jīng)硅藻土過(guò)濾，減壓濃縮，得米色固體，Rf＝0.24(25％乙酸乙酯/己烷，V/V)。步驟3N-碳芐氧基-3，5-二氟-4-嗎啉基苯胺在0℃下，于2分鐘內(nèi)，向0.518g3，5-二氟-4-嗎啉基苯胺和0.432gNaHCO3的20ml丙酮∶水(2∶1V/V)溶液中加入0.36ml氯甲酸芐酯。5.5小時(shí)后，升至室溫，再過(guò)2.6小時(shí)后，向混合物中加入25ml乙酸乙酯以及20ml鹽水。水相用3×25ml乙酸乙酯提取，合并有機(jī)層，MgSO4干燥，減壓濃縮，得一固體，m.p.131—133℃。步驟4(R)-N-〔〔3-〔3，5-二氟-4-嗎啉基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲醇在-78℃，N2氣下，向0.195gN-碳芐氧基-3，5-二氟-4-嗎啉基苯胺的5.0ml新鹽THF溶液中加入0.36ml1.6M正丁基鋰/己烷溶液，混合物攪拌1.5小時(shí)。此時(shí)，加入0.10ml(R)-丁酸縮水甘油酯，1小時(shí)后，從干冰浴中移出燒瓶，放置于室溫下。再過(guò)2小時(shí)后，加2ml飽和NH4Cl溶液以及5ml乙酸乙酯，然后再加足量的水，以使水層均勻。分出的水層用乙酸乙酯提取，MgSO4干燥，減壓濃縮，得黃色固體。此殘?jiān)?jīng)硅膠柱層析(24cm×2.5cm柱，硅膠粒度為40—63μm)純化，以乙酸乙酯/己烷(50％—100％)然后以10—20％甲醇/乙酸乙酯進(jìn)行梯度洗脫，得一白色固體，m.p.123—125℃。步驟5(R)-N-〔〔3-〔3，5-二氟-4-嗎啉基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲磺酸酯在0℃下，向0.097g(R)-N-〔〔3-〔3，5-二氟-4-嗎啉基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲醇和0.10ml三乙胺的5.0mlCH2Cl2溶液中加入0.030ml甲磺酰氯，30分鐘后，從冰溶中移去燒瓶，放置升至室溫。減壓濃縮，混合物在水和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配，水相用乙酸乙酯提取，合并有機(jī)層，MgSO4干燥，減壓濃縮，得一白色固體，Rf＝0.55(乙酸乙酯)步驟6(R)-N-〔〔3-〔3，5-二氟-4-嗎啉基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕疊氮化物向(R)-N-〔〔3-〔3，5-二氟-4-嗎啉基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲磺酸酯(0.082g)的3.0ml二甲基甲酰胺中加入0.069g疊氮化鈉，混合物于6℃下過(guò)夜。冷卻、減壓濃縮，將此容器保存在一個(gè)安全罩內(nèi)，得一白色固體。殘?jiān)盟鸵宜嵋阴ヌ崛?，水相用乙酸乙酯提?次。合并有機(jī)層，鹽水洗滌，MgSO4干燥，濃縮，得無(wú)色油狀物，Rf＝0.29(1∶1V/V乙酸乙酯/己烷)。步驟7(S)-N-〔〔3-〔3，5-二氟-4-嗎啉基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酸胺將含有0.632g(R)-N-〔〔3-〔3，5-二氟-4-嗎啉基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕疊氮化物的35ml乙酸乙酯溶液的燒瓶抽空，充入N2氣(三次)。加入0.116gpd/C，再次抽空燒瓶，充入氮?dú)?三次)。然后，和氣球充入氫氣(三次)。混合物攪拌3.3小時(shí)，抽空，再充入N2氣(3次)，加入3.0ml吡啶和2.0ml乙酸酐。40分鐘后，混合物經(jīng)硅藻土過(guò)濾，濾液減壓濃縮過(guò)夜。生成的粉色固體殘?jiān)脽嵋宜嵋抑?己烷重結(jié)晶，得一固體。此物經(jīng)硅膠層析(2.5cm×26cm柱，硅膠粒度40～63μm)純化，以0—10％甲醇/乙酸乙酯(V/V)進(jìn)行梯度洗脫，合并合適的組分，得一固體，其用乙酸乙酯/己烷處理(1∶1，V/V)得一白色固體，m.p.195～198℃。實(shí)例5(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-嗎啉基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺步驟13-氟-4-嗎啉基-硝基苯在N2氣下，將19.9g嗎啉，28.7g3，4-二氟硝基苯以及14.8g二異丙基乙胺的100mlEtOAc溶液加熱回流4小時(shí)?；旌衔镉谑覝叵路胖眠^(guò)夜，然后加入100mlEtOAc，150mlCH2Cl2以及150ml水。水相用2×50mlCH2Cl2以及50mlEtOAc進(jìn)行提取，合并有機(jī)層，NaSO4干燥，得一黃色固體，m.p.112—113℃。步驟23-氟-4-嗎啉基苯胺在N2下，向36.56g3-氟-4-嗎啉基硝基苯和48.84g甲酸銨在110mlTHF以及440ml甲醇的溶液中加入0.524g10％pd/C。共攪拌3小時(shí)后，混合物經(jīng)硅藻土過(guò)濾，濾板用EtOAc洗滌，濾液濃縮到體積為450ml，然后加200ml水。和300mlEtOAc提取，有機(jī)層用2×150ml水及200ml鹽水洗滌，MgSO4干燥，濃縮，得一棕色固體，Rf＝0.47(1×1EtOAc/己烷，V/V)步驟3N-碳芐氫基-3-氟-4-嗎啉基苯胺在0℃下向28.91g3-氟-4-嗎啉基苯胺和27.88gNaHCO3在500ml丙酮及250ml水的溶液中加入28.68g氯代甲酸芐酯。攪拌1.5小時(shí)后，混合物傾入1000ml冰和水中，冰溶化，濾集沉淀，用3×250ml水洗滌，75℃下真空烤箱中干燥，得一灰紫色固體。其用丙酮-水重結(jié)晶，得一米色固體，m.p.123—124℃。步驟4(R)-N-〔〔3-〔3-氟-4-嗎啉基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲醇在-78℃N2氣下，用注射器于30分鐘內(nèi)向39.01gN-碳芐氧基-3-氟-4-嗎啉基苯胺在550ml新蒸THF的溶液中加入77ml1.6M正丁基鋰/己烷?；旌衔锢^續(xù)攪拌40分鐘。此時(shí)，于30分鐘內(nèi)加入18.32g(R)-丁酸縮水甘油酯的30mlTHF溶液，1.5小時(shí)后，從冰浴中移出燒瓶，使之升至室溫?；旌衔飻嚢柽^(guò)夜后，加入20ml飽和NH4Cl，再加500ml水，水層用EtOAc(4×300ml)提取。合并有機(jī)層，用200ml鹽水洗滌，MgSO4干燥，得一淺紫色固體。此物用1200ml1∶1EtOAc/己烷(V∶V)處理，再用EtOAc/己烷重結(jié)晶，得一白色固體，m.p.110—113℃。步驟5(R)-N-〔〔3-〔3-氟-4-嗎啉基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲磺酸酯在0℃N2氣下，于4分鐘內(nèi)向13.28g(R)N-〔〔3-〔3-氟-4-嗎啉基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲醇及8.71g三乙胺在100mlCH2Cl2的溶液中加入7.4g甲磺酰氯?；旌衔镉?℃下攪拌30分鐘，放置升至室溫。有白色沉淀生成，加入175ml水和650mlCH2Cl2以及100mlEtOAc，但固體不能完全溶解，因此過(guò)濾得白色固體，用CH2Cl2通過(guò)對(duì)水層的多次提取，從濾液中回收另一部分物質(zhì)，白色固體于真空烤箱中進(jìn)行干燥，m.p.183—184℃。步驟6(R)-N-〔〔3-〔3-氟-4-嗎啉基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕疊氮化物向(R)-N-〔〔3-〔3-氟-4-嗎啉基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲磺酸酯(9.05g)的200mlDMF溶液中加入6.367g疊氮化鈉，混合物于85℃下加熱過(guò)夜，冷卻，傾入500ml和150mlE-tOAc中。水相用2×75mlEtOAc提取，合并有機(jī)層，MgSO4干燥，真空蒸餾濃縮，除去大部分DMF，含有DMF的棕色油狀物無(wú)需純化即可進(jìn)一步利用，Rf＝0.74(10％甲醇/EtOAc，V/V)。步驟7(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-嗎啉基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺將含有粗品疊氮化物(R)-N-〔〔3-〔3-氟-4-嗎啉基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕疊氮化物(大約24.2mmol)的500mlEtOAc溶液的燒瓶抽空，充氮?dú)?3次)。加入0.602g10％pd/C，再次抽空燒瓶，充氮?dú)?3次)。用氣球充入氫氣(4次)?；旌衔飻嚢?7小時(shí)，連上一個(gè)新的氫氣球。5小時(shí)后，抽空燒瓶，充氮?dú)?3次)，加入16ml吡啶和10ml乙酸酐。2.54時(shí)后，經(jīng)硅藻土過(guò)濾混合物，濾板用EtOAc洗滌，減壓濃縮，得棕色粘性固體，殘?jiān)?jīng)硅膠柱層析(5.5cm×25cm柱，硅膠粒度40—63μm)純化，以2—10％甲醇/EtOAc(V/V)進(jìn)行梯度洗脫；合并合適的組分，得一米色固體，其用EtOAc處理，干燥得一米色固體，m.p.＝181.5—182.5℃。實(shí)例6(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-〔1-〔(對(duì)-甲苯磺?；?亞氨基〕硫代嗎啉-4-基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺將N-〔〔3-〔3-氟-4-(4-硫代嗎啉基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺(213mg，0.603mmol)溶于干燥CH2Cl2(11.5ml)中，用十六烷基-三丁基鏻溴化物(138mg，0.271mmol)處理之。向此清亮的無(wú)色溶液中加入氯胺-T(165mg，0.723mmol)。生成的渾濁溶液室溫?cái)嚢?小時(shí)。此時(shí)，用TLC檢查(10％MeOH/CHCl3，UV短波)反應(yīng)已完全。將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，用CH2Cl2稀釋(10ml)。溶液用冷的5％NaOH(20ml)，水(20ml)和鹽水(20ml)洗滌。合并水相，用較多的CH2C2(3×20ml)進(jìn)行反提取，合并有機(jī)層，無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。生成物經(jīng)硅膠層析(100g)純化，以0—6％MeOH/(10％CH3CN/CHCl3)進(jìn)行梯度洗脫，將314mg(99％)標(biāo)題化合物，其為白色固體，于79℃分解，C23H28FN4O5S2(M＋H)+的HRMS(FAB)(理論值為523.1485)實(shí)測(cè)值為523.1477。實(shí)例7(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4—4-(3-噻唑烷基)〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕-甲基〕乙酰胺步驟13-(2-氟-4-硝基苯基)噻唑烷采用與實(shí)例1中步驟1中相同的方法，用4.1ml(37.03mmol)3，4-二氟硝基苯以及10.0ml(57.41mmol)N，N-二異丙基乙胺對(duì)4.092g(45.90mmol)噻唑烷進(jìn)行處理，得2.020g(24％)標(biāo)題化合物，其為橙色固體。用CH2Cl2/己烷重結(jié)晶，得可供分析的樣品，m.p.94—95℃。步驟23-〔2-氟-4-(芐氧基羰基)氨基苯基〕噻唑烷將3-(2-氟-4-硝基苯基)噻唑烷(1.485g，6.513mmol)溶于THF(25ml)和水5(ml)中，在40psi壓力的氫氣下，于阮內(nèi)鎳(500mg)存在下振搖5小時(shí)。然后經(jīng)硅藻土過(guò)濾。用甲醇洗滌濾板，濾液濃縮至水層，向其中加水(15ml)和丙酮(25ml)，冰浴中冷卻。加入固體NaHCO3(2.728g，32.47mmol)，然后再加氯甲酸芐酯(3.0ml，21.01mmol)?；旌衔锓胖糜谑覝叵拢瑪嚢?個(gè)夜晚。加E-tOAc，分層。水層用乙酸乙酯(3次)提取，合并有機(jī)層，MgSO4干燥，減壓濃縮，得3.925g粗品，為深色油狀物。粗品經(jīng)硅膠柱層析(27cm×4.5cm柱，40—63μ)純化，以500ml40％己浣/CH2Cl2洗脫，再依次用1L20％己烷/CH2Cl2，500ml10％己烷/CH2Cl2，500mlCH2Cl2以及500ml3％甲醇/CH2Cl2洗脫，得480mg標(biāo)題化合物，(其為黃色固體)及950mg帶有芐醇的標(biāo)題化合物。為了除去芐醇沾染物，于0℃下用三乙胺(0.6ml，4.31mmol)，丁酸酐(0.45ml，2.86mmol)和小量4-二甲氨基吡啶處理之。35分鐘后，濃縮混合物，硅膠柱層析(23.5cm×2.5cm柱，40—63μ)，以250ml10％EtOAc/己烷以及500ml15％EtOAc/己烷洗脫，得700mg標(biāo)題化合物，為淺黃色固體，共得到1.180g(59％)標(biāo)題化合物。經(jīng)乙醚/己烷重結(jié)晶，得分析純樣品，m.p.90—92℃。步驟3(R)-〔3-〔3-氟-4-(3-噻唑烷基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲醇用與實(shí)例1中步驟3相同的方法，依次用正丁基鋰(1.5ml，2.40mmol)和(R)-(-)-丁酸縮水甘油酯對(duì)3-〔2-氟-4-(芐氧羰基)氨基苯基〕噻唑烷(692mg，2.24mmol)進(jìn)行處理，得500mg(78％)標(biāo)題化合物。用CH2Cl2/己烷重結(jié)晶，得可供分析的樣品，m.p.96—97℃。步驟4(R)-〔〔3-〔3-氟-4-(3-噻唑烷基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕甲磺酸酯將溶于15mlCH2Cl2中的(R)-〔3-〔3-氟-4-(3-噻唑烷基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲醇(300mg，1.05mmol)和三乙胺(0.30ml，2.16mmol)在冰浴中冷卻，用甲磺酰氯進(jìn)行處理(0.10ml，1.29mmol)。從冰浴中移出混合物，室溫?cái)嚢?5分鐘，然后加入10ml1NHCl。分層，水相用CH2Cl2提取，合并有機(jī)層，用飽和NaHCO3洗滌，MgSO4干燥，減壓濃縮得342mg(87％)標(biāo)題化合物，其為黃色固體，Rf＝0.58(EtOAc)。步驟5(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-(3-噻唑烷基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺將(R)-〔〔3-〔3-氟-4-(3-噻唑烷基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕-甲磺酸酯(342mg，0.910mmol)在5mlTHF∶異丙醇(1∶1)中成漿，用5.0ml濃NH4(OH)于85～95℃下在一個(gè)封閉的管子中對(duì)其進(jìn)行處理6小時(shí)。將混合物傾入20ml水和20mlCH2Cl2中，分層，水相用CH2Cl2提取(3次)，合并有機(jī)層，鹽水洗，MgSO4干燥，減壓濃縮得一黃色油狀物。粗品用20mlCH2Cl2提取，冰浴冷卻。混合物用0.5ml吡啶和0.5ml乙酸酐處理，移去冰浴。室溫?cái)嚢?0分鐘后，減壓濃縮得一油狀物。粗品經(jīng)硅膠柱層析(23cm×2.5cm，40—63μ)純化，以200ml75％EtOAc/己烷，250mlEtOAc以及500ml10％甲醇/乙酸乙酯洗脫，得190mg標(biāo)題化合物，為黃色固體(從(R)-〔3-〔3-氟-4-(3-噻唑烷基)苯基〕-2-氧代-5-惡唑烷基〕甲醇計(jì)算，產(chǎn)率為53％)。用CH2Cl2己烷對(duì)黃色固體進(jìn)行重結(jié)晶，得113mg標(biāo)題化合物，其為亮黃色固體，m.p.103—105℃。步驟6(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-嗎啉基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕苯鄰二甲酰亞胺將甲磺酸酯(實(shí)例5步驟5中制得)，(32.559g，87.0mmol上述步驟5中制得的化合物)以及苯鄰二甲酰亞胺鉀(32.348g，174.6mmol)稱量放入燒瓶中，加乙腈(500ml)，混合物于N2氣下回流2天，室溫?cái)嚢?周。過(guò)濾其中生成的白色沉淀。仔細(xì)用乙腈洗滌。濾液蒸發(fā)得所需產(chǎn)品，為黃色固體(22.807g)。由于回收率較低，將白色固體與600ml乙腈攪拌過(guò)夜，再過(guò)濾。固體再仔細(xì)地用較多的乙腈洗滌，蒸除溶劑，得所需產(chǎn)品(7.964g)。重復(fù)此提取過(guò)程，又得4.408g產(chǎn)品(共計(jì)35.179g)。粗品用丙酮和水分批重結(jié)晶(13.138g，沸騰，800ml丙酮，900ml水，冷卻至室溫)，得31.745g(86％)產(chǎn)品，白色結(jié)晶，為“第一次收獲”，另有2.004g(5％)產(chǎn)品為“第二次收獲”。m.p.199—200℃。質(zhì)譜m/e(相對(duì)豐度)425(100，M+)，426(25.6)，186(23.9)，176(14.5)，175(16.4)，160(27.1)，150(18.9)，149(16.1)，140(11.5)，77(11.4)；C22H202FN3O5的準(zhǔn)確質(zhì)譜(理論值425.137)實(shí)測(cè)值425.1387。C22H20FN3O5的元素分析結(jié)果為C，62.11；H，4.74；N，9.88(理論值)，實(shí)測(cè)值C62.06；H4.78；N，9.88。步驟7(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-嗎啉基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕胺將乙醇(320ml)和甲胺水溶液(30ml40％溶液，386.3mmol)加到含有來(lái)自步驟6的苯鄰二甲酰亞氨基噁唑烷酮(27.013g，63.5mmol)中，將此懸浮液置于氮?dú)夥障拢?0℃下加熱3小時(shí)，回流1小時(shí)。55ml的等分試樣用于純化(其余的轉(zhuǎn)化乙成酰胺U-100766)。采用分批純化，使用中壓硅膠柱(40×63μ，4.2cm×28cm，用3％甲醇/CH2Cl2裝填)，以500ml3％，2000ml5％，1000ml10％甲醇/CH2Cl2作洗脫液，每50ml收集一個(gè)樣品，得3.681g標(biāo)題化合物胺，為白色固體。m.p.103—104℃。質(zhì)譜m/e(相對(duì)豐度)295(100，M+)，237(8.9)，222(10.5)，209(29.4)，164(28.6)，151(53.9)，150(20.5)。C14H18FN3O3元素分析理論值C，56.94；H，6.14；N，14.23。實(shí)測(cè)值C，56.56；H，6.24；N，14.05。步驟8(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-嗎啉基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕芐氧乙酰胺在氮?dú)夥障?，將得自步驟7的氨甲基惡唑烷酮(0.201g，0.68mmol)的5ml吡啶溶液冷卻至0℃，經(jīng)由注射器加入芐氧乙酰氯(0.13ml，0.82mmol)。反應(yīng)混合物攪拌24小時(shí)，使之逐漸升溫至室溫，蒸除溶劑，殘?jiān)谥袎汗枘z柱(43×60μ，2.4cm×26cm，用5％甲醇/CH2Cl2裝填)進(jìn)行層析純化，以5％及10％甲醇/CH2Cl2洗脫，每15ml收集一個(gè)樣品，得0.296g(98％)質(zhì)量上有所改善的白色固體物質(zhì)，將此固體中的一部分(0.053g)用CH2Cl2和己烷重結(jié)晶，得0.036g所需白色結(jié)晶，m.p.104.5—106℃。質(zhì)譜m/e(相對(duì)豐度)443(100，M+)，399(14.2)，234(28.3)，209(16.8)，196(10.1)，176(9.3)，164(13.2)，150(10.6)，91(66.2)。元素分析C23H26FN3O5理論值C，62.29；H，5.91；N，9.47。實(shí)測(cè)值C，62.04；H，5.93；N，9.37。實(shí)例8(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-嗎啉基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕羥基乙酰胺將得自實(shí)例7步驟8中的芐氧乙酰氨基甲基噁唑烷酮(0.163g，0.37mmol)溶于EtOAc(10ml)和甲醇(1ml)中，置于氮?dú)夥障?通過(guò)反復(fù)抽空和充N2氣來(lái)實(shí)現(xiàn)，共3次)。向系統(tǒng)內(nèi)加入10％pd/C(0.050g)，再次抽空和充氮?dú)?，?次。然后經(jīng)過(guò)氫氣球兩次向系統(tǒng)內(nèi)導(dǎo)入氫氣。反應(yīng)攪拌一周?；旌衔锝?jīng)硅藻土過(guò)濾，用5％甲醇/EtOAc仔細(xì)洗滌，蒸除溶劑，得0.120g粗品，經(jīng)中壓硅膠柱(43×60μ，1.6cm×27cm，用10％甲醇/CH2Cl2裝填并洗脫，每10ml收集一個(gè)樣品)層析純化，得0.026g(20％)所需產(chǎn)品，其為白色固體.m.p.114～115℃。質(zhì)譜m/e(相對(duì)豐度)353(100，M+)，309(20.7)，234(28.4)，222(7.6)，209(21.8)，196(10.2)，176(24.9)，164(17.4)，151(14.9)，138(19.0)，101(12.5)，56(16.8)，43(18.0)。實(shí)例9(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-嗎啉基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕甲酰胺將乙酸酐(0.35ml，3.7mmol)加到得自實(shí)例7步驟7中的產(chǎn)品氨基甲基噁唑烷酮(0.199g，0.67mmol)的甲酸(2ml，53mmol)溶液中。溶液于N2氣下攪拌兩周，但經(jīng)TLC檢查，仍明顯有起始物存在，反應(yīng)混合物蒸發(fā)，殘?jiān)?jīng)中壓硅膠柱(43×60μ，2.4cm×25cm，用5％甲醇/CH2Cl2裝填并洗脫，每15ml收集一個(gè)樣品)進(jìn)行層析純化，得0.162g(74％)所需物質(zhì)，其為白色泡沫狀固體，m.p.44—47℃。質(zhì)譜m/e(相對(duì)豐度)323(100，M+)，279(5.9)，265(6.7)，234(11.1)，221(6.5)，209(6.8)，176(13.2)，164(8.3)，151(13.0)，138(8.6)。實(shí)例10(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-嗎啉基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕甲基氨基甲酸酯將得自實(shí)例7步驟7中的氨甲基噁唑烷酮(0.209g，0.71mmol)的CH2Cl2(2ml)溶液于N2氣下冷卻至0℃。加入三乙胺(0.12ml，0.86mmol)和氯甲酸甲酯(0.25ml，3.23mmol)。使混合物逐漸升溫至室溫。撐拌4.5小時(shí)后，蒸除溶劑，得一泡沫狀粉色固體。將此殘?jiān)?jīng)中壓硅膠柱(42×60μ，2.4cm×25cm，用5％甲醇/CH2Cl2裝填并洗脫，每15ml收集一個(gè)樣品)層析純化，得0.188g所需產(chǎn)品，其為白色固體。更高規(guī)格的產(chǎn)品可用CH2Cl2和己烷進(jìn)行重結(jié)晶，得0.168g(67％)白色結(jié)晶，m.p.147—148.5℃。另有0.018g(7％)的所需化合物可以隨后的重結(jié)晶中分離出來(lái)。質(zhì)譜m/e(相對(duì)豐度)353(100，M+)，295(4.3)，234(14.6.)，222(6.7)，209(6.7)，176(16.6)，164(14.0)，150(10.6)，138(13.7)，114(4.8)，88(6.1)，43(10.9)。比旋光〔α〕D-14°(C0.844，CHCl3)。實(shí)例11(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-嗎啉基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕二氯乙酰胺在N2氣下，將得自實(shí)例7，步驟7中的產(chǎn)品氨甲基噁唑烷酮(0.200g，0.68mmol)的CH2Cl2溶液(2ml)冷卻至0℃，然后加入三乙胺(0.11ml，0.79mmol)。然后在3分鐘內(nèi)經(jīng)過(guò)注射器慢慢向其中加入二氯乙酰氯(0.11ml，1.14mmol)，有氣體產(chǎn)生?；旌衔锫潦覝兀瑪嚢柽^(guò)夜。蒸除溶劑，殘?jiān)?jīng)中壓硅膠柱(43×60μ，2.5cm×27cm，用2％CH3OH/CH2Cl2裝填并洗脫，第15ml收集一個(gè)樣品)進(jìn)行層析純化，得0.140g(51％)所需物質(zhì)，為淺褐色固體，m.p.193—196℃。質(zhì)譜m/e(相對(duì)豐度)353(M2+，64.9)，405(M+，100)，176(12.3)，164(18.1)，151(26.7)，150(18.7)，149(17.8)，138(19.6)。元素分析C16H18C12FN3O4理論值值C，47.31；H，4.47；N，10.34實(shí)測(cè)值C，4712；H，4.67；N，10.20。比旋光〔α〕D-36°(c0.955，CHCl3)。反應(yīng)路線1反應(yīng)路線2權(quán)利要求1.具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中X為O，S，SO，SO2，SNR10或S(O)NR10；R為(a)氫(b)C1-C8烷基，該烷基可任意地被下列一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代F，Cl，羥基，C1-C8烷氧基，C1-C8酰氧基或-O-CH2-Ph，(c)C3-C6環(huán)烷基，(d)氨基，(e)C1-C8烷氨基，(f)C1-C8二烷氨基或(g)C1-C8烷氧基；R1為氫；但是當(dāng)X為O時(shí)，R1可以為H，CH3，CN，CO2H，CO2R或(CH2)mR11(m為1或2)；R2為獨(dú)立的H，F(xiàn)或Cl；R3為H，但是當(dāng)X為O且R1為CH3時(shí)，R3可以H或是CH3；R10為獨(dú)立的H，C1-C4烷基(可任意地被氯，氟，羥基，C1-C8烷氧基，氨基，C1-C8烷氨基，或C1-C8二烷基氨基)或?qū)妆交酋；籖11為氫，OH，OR，OCORNH2，NHCOR或N(R10)2；且n為0，1或2。2.權(quán)利要求1中化合物其中X為O。3.權(quán)利要求2中化合物其中每一個(gè)R2均為氟。4.權(quán)利要求1中化合物其中n為1且X為S，SO或SO2。5.權(quán)利要求1中化合物，該化合物為在惡唑烷酮環(huán)的C5上構(gòu)型為S的光學(xué)純的對(duì)映異構(gòu)體。6.權(quán)利要求1中化合物，其中一個(gè)R2為氫，另一個(gè)R2為氟。7.權(quán)利要求1中化合物，其中R為甲基，OCH3，CHCl2，CH2OH或氫。8.權(quán)利要求1中化合物，該化合物為(a)(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-(4-硫代嗎啉基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺；(b)(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-(1，1-二氧代硫代嗎啉-4-基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺；(c)(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-(1-氧代硫代嗎啉-4-基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺；(d)(S)-N-〔〔3-〔3，5-二氟-4-嗎啉基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺；(e)(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-嗎啉基)苯基〕α-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺；(f)(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-〔1-〔(對(duì)甲苯磺?；?亞氨基〕硫代嗎啉-4-基〕苯基〕-α-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺；(g)(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-嗎啉基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕羥基乙酰胺；(h)(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-嗎啉基〕苯基〕α-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕甲酰胺；(i)(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-嗎啉基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕甲基氨基甲酸酯；或(j)(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-嗎啉基〕苯基〕-α-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕二氯乙酰胺。9.權(quán)利要求1中化合物其中n為0且X為O，S，SO或SO2。10.權(quán)利要求9中化合物其中一個(gè)R2為氫且另一個(gè)R2為氟。11.權(quán)利要求9中的如下化合物(a)(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-(3-噻唑烷基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺；(b)(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-(1，1-二氧代噻唑-3-基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺；(c)(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-(1-氧代噻唑-3-基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺；或(d)(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-(3-噁唑烷基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺。12.權(quán)利要求1中化合物其中n為2且X為O、S、SO或SO2。13.權(quán)利要求12中化合物其中一個(gè)R2為氫，且另一個(gè)為氟。14.權(quán)利要求12中的如下化合物(a)(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-(六氫-硫氮雜-4-基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺；(b)(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-(1，1-二氧代六氫-硫氮雜-4-基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺；(c)(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-(1-氧代六氫-硫代雜-4-基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺；或(d)(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-(六氫-氧氮雜-4-基)〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺。15.權(quán)利要求1中式I化合物在制備用于治療微生物感染病人藥物方面的應(yīng)用，其包括給所需患者有效劑量的上述化合物。16.權(quán)利要求15的應(yīng)用，其中所述的式I化合物可以藥物組合物的形式經(jīng)口服，非腸道或局部給藥途徑給藥。17.權(quán)利要求15的應(yīng)用，其中所述化合物的給藥劑量約為0.1～100mg/kg體重/天。18.權(quán)利要求17的應(yīng)用，其中所述化合物的給藥劑量約為3.0～50mg/kg體重/天。19.權(quán)利要求15的應(yīng)用，其中所述的微生物感染是由以下細(xì)菌引起的葡萄球菌，鏈球菌和腸球菌，多形桿菌spp.，梭狀芽胞桿菌spp.，結(jié)核分枝桿菌，鳥(niǎo)結(jié)核分枝桿菌或結(jié)核分枝桿菌spp.。全文摘要式I化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽，其中X為O，S，SO，SO(b)C(c)C(d)氨基，(e)C(f)C(g)CRRRRR文檔編號(hào)C07D263/20GK1130379SQ94193313公開(kāi)日1996年9月4日申請(qǐng)日期1994年8月16日優(yōu)先權(quán)日1993年9月9日發(fā)明者M(jìn)·R·巴爾巴奇恩,S·J·布里克尼爾,D·K·哈欽森申請(qǐng)人:厄普約翰公司