專(zhuān)利名稱(chēng)：N-(4-羥基苯基)-視黃酰胺的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的領(lǐng)域本發(fā)明涉及一種大規(guī)模合成N-(4-羥基苯基)-視黃酰胺的溫和，高產(chǎn)率的方法。具體講，在優(yōu)選方案中此方法包括以下步驟將視黃酸和氯化二甲基氯代甲酰胺鎓反應(yīng)生成視黃酰氯，再使此酰氯和雙-(N，O)-三甲基甲硅烷基-對(duì)-氨基苯酚反應(yīng)生成N-(4-羥基苯基)-視黃酰胺。
本發(fā)明的背景US4,190,594和4,323,581中介紹了被稱(chēng)作4-HPR或fenretinide、其CAS注冊(cè)號(hào)為65646-68-6并具有下述結(jié)構(gòu)式的N-(4-羥基苯)-全-反式視黃酰胺 4-羥基苯基視黃酰胺4-HPR具有防治N-亞硝基-N-甲基脲誘發(fā)的大鼠乳腺癌的作用，并且當(dāng)大鼠口服視黃?；姿狨ズ鸵朁S酸時(shí)具有較小的毒性，參見(jiàn)R.C.Moon等人，Cancer Research，Vol.39，1979，1339-13464。
制備4-HPR的已知(路線1)方法中，使用諸如亞硫酰氯或三氯化磷的試劑來(lái)生成酰基氯。
合成路線14-羥基苯基視黃酰胺用上述試劑所帶來(lái)的普遍問(wèn)題有視黃酸和視黃酰氯存在時(shí)的不穩(wěn)定性，使用這些試劑所帶來(lái)的不利后果是導(dǎo)致形成在轉(zhuǎn)化成4-HPR之前就必須從視黃酰氯中分離出去聚合物副產(chǎn)物。此外，視黃酰氯和對(duì)-氨基苯酚反應(yīng)生成4-HPR需要加熱。使用亞硫酰氯法也不適合大規(guī)模生產(chǎn)，因?yàn)闉楂@得合理的產(chǎn)率和沉淀的吡啶鹽酸鹽所需的低濃度的視黃酸(retinoid)(＜或＝0.2M)會(huì)帶來(lái)規(guī)模大的處理問(wèn)題。此外，用三氯化磷生成視黃酰氯時(shí)，為使反應(yīng)快速完成，要求溫度不得低于50℃。由于視黃酰氯溶液容易被光、熱、氧和堿催化分解，所以這些方法不能簡(jiǎn)單的按比例放大。雖然這些方法在小規(guī)模生產(chǎn)時(shí)(0.1M)可得到可以接受的產(chǎn)率(70-80％)，但當(dāng)生產(chǎn)規(guī)模大于1M寸，產(chǎn)率很低(20-25％)。這些低產(chǎn)率是由于視黃酰氯中間產(chǎn)物和4-HPR對(duì)光、熱、氧和堿催化分解的敏感性引起的。例如參見(jiàn)M.B.Sporn，A.B.Roberts，D.S.Goodman(eds.)TheRetinoids，Vol.1，1984，Academic Press Inc.，Orlando和A.R.Oyler，M.G.Motto，R.E.Nalidi，K.L.Facchine，P.F.Hamburg，D.J.Burinsky，R.Dunphy，和M.L.Cotter，Tetrahedron，Vol.45，1989，7679.
由于視黃酸的起始物相當(dāng)貴，中間產(chǎn)物和最終產(chǎn)物(4-HPR)是敏感的，而且大規(guī)模生產(chǎn)所得到的產(chǎn)率又較小規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)率低，適合大規(guī)模生產(chǎn)(＞1M)的溫和、高產(chǎn)率的合成方法的優(yōu)點(diǎn)是顯而易見(jiàn)的。
制備視黃酰氯的另一種方法公開(kāi)在1988年5月10日頒發(fā)給Maryanoff的US4,743,400中，該方法不使用現(xiàn)有技術(shù)中的亞硫酰氯或三氯化磷等氯化劑，無(wú)其中第一欄21行至第2欄9行中所述的問(wèn)題。US4,743,400中公開(kāi)了用氯化二甲基氯代甲酰銨作氯化劑制備視黃酰氯的方法。US4,743,400的全部公開(kāi)在本說(shuō)明書(shū)中以參考文件引用。
US4,743,400的方法避免了與制備視黃酰氯反應(yīng)劑所用的亞硫酰氯和三氯化磷有關(guān)的某些問(wèn)題。用視黃酰氯與對(duì)-氨基苯酚進(jìn)行慣常反應(yīng)制備4-HPR寸，由于上述原因，即反應(yīng)中間產(chǎn)物視黃酰氯和產(chǎn)物4-HPR對(duì)光、熱、氧和堿催化分解的敏感性，在大規(guī)模生產(chǎn)時(shí)得到不能接受的低產(chǎn)率。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種可以高產(chǎn)率大規(guī)模制備4-HPR的方法。本發(fā)明的其他的和相互有關(guān)的目的是提供使分解最小的制備4-HPR的溫和條件及提供一種有效的高產(chǎn)率大規(guī)模合成純度高的4-HPR的方法。
本發(fā)明概要下面將具體而充分地介紹本發(fā)明。本發(fā)明提供了一種有效，溫和，高產(chǎn)率，大規(guī)模合成N-(4-羥基苯基)-視黃酰胺(4-HPR)的方法，該方法包括以下步驟在室溫下，使視黃酸和氯化二甲基氯代甲酰胺鎓反應(yīng)生成視黃酰氯；再使此酰氯和雙-(R1、R2、R3甲硅烷基)-對(duì)-氨基苯酚代表的三取代雙-(N，O)-對(duì)-氨基苯酚，其中的R1-3可是相同或不同的，是苯基或C1-5的烷基，更優(yōu)選雙-(N，O)三甲基甲基硅烷-對(duì)-氨基苯酚反應(yīng)；該反應(yīng)在20℃，優(yōu)選0-20℃，更優(yōu)選5-12℃下進(jìn)行以生成4-HPR。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，視黃酸、視黃酰氯和4-HPR基本上是其純的反式立體異構(gòu)體。根據(jù)優(yōu)選實(shí)施方案，由視黃酸合成4-HPR的產(chǎn)率至少為80％。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，優(yōu)選使視黃酸在極性或偶極性的對(duì)質(zhì)子惰性的溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，更優(yōu)在由N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡洛烷酮組成的一組溶劑中選出的溶劑中進(jìn)行反應(yīng)。最優(yōu)選使視黃酸在無(wú)催化分解堿，例如吡啶，存在的二甲基甲酰胺溶劑中進(jìn)行反應(yīng)。
在本發(fā)明的其他優(yōu)選實(shí)施方案中，使視黃酰氯在極性或偶極性的對(duì)質(zhì)子惰性的溶劑中同雙-(N，O)三甲基甲基硅烷-對(duì)-氨基苯酚進(jìn)行反應(yīng)，更優(yōu)選由N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡洛烷酮組成的一組溶劑中選出的的溶劑中進(jìn)行反應(yīng)。最優(yōu)選使視黃酰氯在二甲基甲酰胺胺溶劑中同雙-(N，O)三甲基甲硅烷基-對(duì)-氨基苯酚進(jìn)行反應(yīng)。
在本發(fā)明的其他最優(yōu)選實(shí)施方案中，通過(guò)使對(duì)-氨基苯酚同六甲基二硅氮烷進(jìn)行反應(yīng)來(lái)制備雙-(N，O)三甲基甲硅烷基-對(duì)-氨基苯酚。
在本發(fā)明的其他優(yōu)選實(shí)施方案中，最后形成4-HPR并用下述步驟來(lái)分離4-HPR向二甲基甲酰胺和4-HPR的反應(yīng)混合物中加入氟化鉀水溶液形成其結(jié)晶的溶劑化物；隨后在乙醇/水或甲苯/丙酮溶液中對(duì)此溶劑化物進(jìn)行重結(jié)晶得到基本純的4-HPR。其優(yōu)選實(shí)施方案為，以此溶液的總重量為基準(zhǔn)計(jì)，4-PHR的濃度為10-20％左右時(shí)，乙醇/水之比約為2-10∶1。在優(yōu)選實(shí)施方案中，結(jié)晶溫度約0-80℃。
正如本發(fā)明中具體而概括地描述的，本發(fā)明提供了用雙-(R1、R2、R3甲硅烷基)-對(duì)-氨基苯酚作為中間體，其中的R1-R3的定義同上，制備羥基苯基視黃酰胺的新方法，優(yōu)選用化合物雙-(N，O)三甲基甲基硅烷-對(duì)-氨基苯酚作為制備4-HPR的中間體。
正如本發(fā)明中具體而概括地描述的，本發(fā)明提供了一形成結(jié)晶的N-(4-羥基苯基)-視黃酰胺“A”多晶型體的新方法，該方法包括于約0-80℃的結(jié)晶溫度下，對(duì)粗品N-(4-羥基苯基)-視黃酰胺，在濃度為10-20％(以總重量為基準(zhǔn)計(jì))的溶液中，以乙醇/水(乙醇與水之比約22-10∶1)為溶劑，進(jìn)行重結(jié)晶。
本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)說(shuō)明下面將詳細(xì)介紹本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案。優(yōu)選實(shí)施方案將在下面實(shí)施例中介紹。
如上所述，視黃酸、視黃酰氯和4-HPR的溶液易于被光、氧、熱解及堿催化分解。本發(fā)明方法(下面的合成路線2)的重點(diǎn)是在短的反應(yīng)時(shí)間內(nèi)高產(chǎn)率、高純度有效地形成視黃酰氯，然后使之在原位與活性作用物進(jìn)行反應(yīng)迅速以高的產(chǎn)率得到4-HPR。 4-羥基苯基視黃酰胺根據(jù)本發(fā)明的方法，于室溫下，使視黃酸在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的漿狀物與氯化二甲基氯代甲酰胺鎓反應(yīng)得到視黃酰氯。于低溫下(5-12℃)，向此新的中間體雙-(N，O)三甲基甲硅烷基-對(duì)-氨基苯酚(BS-PAP)的DFM溶液中加入視黃酰氯溶液。通過(guò)對(duì)-氨基苯酚與六甲基二硅氮烷反應(yīng)得到新中間體BS-PAP.BS-PAP的氮上發(fā)生瞬時(shí)反應(yīng)氮上的三甲基甲硅烷基通過(guò)親電子加成(酰化)而被活化，氧上的三甲基甲硅烷基保護(hù)苯酚不被氧?；?。氮?；墓柩跬楦懂a(chǎn)物是三甲基甲硅烷基氯，其被認(rèn)為在反應(yīng)進(jìn)行期間轉(zhuǎn)化為聚硅氧烷，經(jīng)過(guò)濾使最終產(chǎn)物和付產(chǎn)物分離。
接著向此反應(yīng)混合物中加入氟化鉀溶液使產(chǎn)物以DMF·4-HPR溶劑化物形式從反應(yīng)混合物中結(jié)晶出來(lái)。然后用乙醇/水對(duì)此產(chǎn)物進(jìn)行重結(jié)晶，得到用視黃酸計(jì)算的最終產(chǎn)率為85-90％高純度(大于99％)的4-HPR。在下面的實(shí)施例中提供本方法每一步驟的大規(guī)模制備的例子。
本發(fā)明描述了以高產(chǎn)率高純度制備視黃酰氯的溫和而快速的條件。對(duì)視黃酰氯不于分離，在原位直接用于該方法的下一步驟；避免了降解。視黃酰氯與活性形式的對(duì)-氨基苯酚(即BS-PAP)反應(yīng)；于溫和條件(例如20℃)下，用活性胺形成酰胺并對(duì)活性的苯酚的氧提供了保護(hù)。于本發(fā)明的條件下，視黃酸轉(zhuǎn)化為4-HPR的總產(chǎn)率一般大于80％，通常85-90％，純度＞99％。如使用全-反式視黃酸，也觀察到有類(lèi)似全-反式-4-HPR的產(chǎn)率。這是優(yōu)于公知方法的突出改進(jìn)。
在本發(fā)明的其他優(yōu)選實(shí)施方案中，最終形成4-HPR，再經(jīng)下述步驟予以分離向含有二甲基甲酰胺和4-HPR的反應(yīng)混合物中加入氟化鉀水溶液形成其結(jié)晶溶劑化物；接著用乙醇/水或甲苯/丙酮溶液對(duì)此溶劑化物進(jìn)行重結(jié)晶得到基本純的4-HPR。以溶液的總重量為基準(zhǔn)計(jì)，4-HPR的濃度為10-20％左右時(shí)，乙醇/水之比優(yōu)選約2-10∶1。優(yōu)選實(shí)施方案中，結(jié)晶溫度約0-80℃。
已指明上面重結(jié)晶用于制備4-HPR的“A”型多晶型體，已發(fā)現(xiàn)其它已知的4-HPR的多晶型體更穩(wěn)定。
下面將用實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明。這些實(shí)施例不是用于限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。把實(shí)施例和前面詳細(xì)而全面介紹的內(nèi)容一起閱讀即可更好地了解本發(fā)明，其中概述了用本發(fā)明方法制備所要產(chǎn)物及制備本發(fā)明中間體化合物的方法。
實(shí)施例實(shí)施本發(fā)明方法所采用的下述成分、方法和步驟和上面介紹的一致。下面介紹的步驟是大規(guī)模生產(chǎn)全-反式-4-HPR的特別有代表性的優(yōu)選實(shí)施方案。藥物和化學(xué)領(lǐng)域技術(shù)熟練的人員一般所知道的并能獲得的方法、起始物、試劑或賦型劑將不作特別介紹。
實(shí)施例1制備雙-(N，O)-三甲基甲硅烷-對(duì)-氨基苯酚(BS-PAP)對(duì)緩慢攪拌下的裝有懸掛式攪拌器、有鼓泡器的冷凝器、溫度計(jì)和加熱套的，內(nèi)裝有對(duì)-氨基苯酚(98％、2180.0g、20.0m)和六甲基二硅氮烷(工業(yè)級(jí)、最少99.0％、4335.5g、26.9m)的三角燒瓶進(jìn)行加熱。逐漸放出氨氣直至到溫度約50℃，隨后迅速放出。激烈放出氨氣的現(xiàn)象緩慢后，溫度在3.5小時(shí)內(nèi)逐步增加到150-160℃。反應(yīng)完成時(shí)，在10乇下蒸餾出去過(guò)量的試劑。于0.5乇、120℃下用蒸餾純化產(chǎn)物；產(chǎn)量4850.0g(產(chǎn)率96％)。純化的產(chǎn)物為黃色油狀物，最終放置進(jìn)行結(jié)晶(熔點(diǎn)60-63℃)。由于該品對(duì)濕氣敏感，所以應(yīng)予儲(chǔ)藏并轉(zhuǎn)移到氬氣下。
實(shí)施例2制備氯化二甲基氯代甲酰胺鎓該中間產(chǎn)物是根據(jù)H.H.Bosshard等人(helv.Chim.Acta.，42，1959，1653)的方法制備的。在一只12L的三頸圓底燒瓶中，用草酰氯(390g，3.07m)處理于乙醚(6.6L)中的無(wú)水DMF(224g，3.06m)，讓氣體盡快放出；一種無(wú)色的沉淀物立即顯現(xiàn)出來(lái)，此反應(yīng)是吸熱反應(yīng)。1小時(shí)后，真空蒸發(fā)除去溶劑。當(dāng)除去燒瓶真空狀態(tài)時(shí)，氬吸入到系統(tǒng)中去。
實(shí)施例3制備全-反式-視黃酰氯一種視黃酸(全反式，860g，2.86mm)在DMF(3.5L)中的懸浮液被加入到粗的白色固體氯化二甲基氯代甲酰胺鎓(實(shí)施例1中制備的)中。在室溫下攪拌45分鐘后，把純凈，深紅色的視黃酰氯溶液在冰中冷卻。此溶液隨后被應(yīng)用到羧酸的衍生物，如4-HPR的合成中。
實(shí)施例4制備全-反式-N-(4-羥基苯基)-視黃酰胺將BS-PAP溶液(4850.0g，19.0m)的DMF(1.0L)溶液在冰鹽浴中冷卻到0℃。把新制備的視黃酰氯(1824.0g，5.72m，如實(shí)施例3中所制備)冷卻到約10℃(蔽光保護(hù))。保持10-15℃的溫度(反應(yīng)為放熱的)，在約1.5小時(shí)內(nèi)把視黃酰氯緩慢地加入到BS-PAP溶液中。為防止產(chǎn)物分解和產(chǎn)物純凈度的下降，反應(yīng)溫度不應(yīng)超過(guò)20℃。加料完成后，于室溫下繼續(xù)攪拌約1.5小時(shí)。然后迅速攪拌此反應(yīng)混合物，同時(shí)以溫度不超過(guò)15℃的速率加入氟化鉀二水合物(600.0g，6.37m)的水(4-5L)溶液，繼續(xù)攪拌直至結(jié)晶完畢。用過(guò)濾收集粗產(chǎn)物、用水洗滌、真空干燥。然后按下面介紹的方法用乙醇和水進(jìn)行重結(jié)晶，干燥，全-反式-4-HPR的一般產(chǎn)率為84-90％，純度大于99％。
實(shí)施例5N-(4-羥基苯基)-視黃酰胺的重結(jié)晶把實(shí)施例4制備的經(jīng)水濕的N-(4-羥基苯基)-視黃酰胺(4-HPR)慢慢加到沸騰的95％乙醇(8.0L)中以使之溶解。過(guò)濾該溫溶液。把濾液重新加熱到沸騰并加水(2.4L)。放置此溶液不攪拌直至開(kāi)始結(jié)晶。到那時(shí)將此容器放置在冰水浴中并不時(shí)攪拌以使溶液保持懸浮狀。冷卻4小時(shí)。用過(guò)濾收集經(jīng)純化的產(chǎn)物并用乙醇/水(60/40，v/v)洗滌直至濾液只有很淺的顏色(淡黃色)，(約2-3L洗滌溶劑)。隨后把產(chǎn)物真空(10mm)干燥48小時(shí)，不加熱。最后把得到的深黃色固體在冷凍容器中在氬氣中密封儲(chǔ)藏以避光、隔絕空氣、隔熱和防潮。產(chǎn)物的純凈度用高壓液相色譜分析測(cè)定(純化的4-HPR一般為＞99.0％)。通過(guò)x射線分析，測(cè)定固體僅為“A-型”多晶型結(jié)晶體。重結(jié)晶產(chǎn)率為92.9％。
本發(fā)明的范圍不受本說(shuō)明書(shū)中的說(shuō)明、實(shí)施例及提出的各種方法所限制，但可在不違背本發(fā)明精神的原則下進(jìn)行種種改進(jìn)。例如，視黃酰氯中的氯可用其它鹵化物代替，例如，把所需要的鹵化物替代到二甲基甲酰胺鎓試劑中得到視黃酰溴。
另外，正如本領(lǐng)域的技術(shù)熟練的人員所知道的，根據(jù)發(fā)明的一般方法的各種改進(jìn)方法來(lái)制備視黃酰類(lèi)其它羧酸衍生物。
本發(fā)明的組成、步驟、方法的應(yīng)用可通過(guò)任何化學(xué)的、藥物的方法和技術(shù)來(lái)實(shí)現(xiàn)，就象本領(lǐng)域的技術(shù)熟練的人員目前或?qū)⒁赖哪菢?。?yīng)予指出的是本發(fā)明包括對(duì)本發(fā)明所作的任何改進(jìn)和變更，這些修改和變更都在待批申請(qǐng)的權(quán)利要求和其等同物保護(hù)范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種大規(guī)模，溫和，高產(chǎn)率合成N-(4-羥基苯基)-視黃酰胺的方法，該方法包括以下步驟在室溫下將視黃酸和氯化二甲基氯代甲酰胺鎓反應(yīng)生成視黃酰氯；和在溫度低于20C下，將視黃酰氯和結(jié)構(gòu)式雙-(R1，R2，R3甲硅烷基)-對(duì)-氨基苯酚代表的三取代的雙-(N，O)-(甲硅烷基)-對(duì)-氨基苯酚反應(yīng)，其中R1-3是相同的或不同的和是苯基或C1-5的烷基，最后生成N-(4-羥基苯基)-視黃酰胺。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所說(shuō)的視黃酸，視黃酰氯，和N-(4-羥基苯)-視黃酰胺是其基本上純的反式-立體異構(gòu)體。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中由視黃酸制備的N-(4-羥基苯)-視黃酰胺的產(chǎn)率至少為80％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中形成視黃酰氯，并在原位視黃酰氯和雙-(R1，R2，R3甲硅烷基)-對(duì)-氨基苯酚反應(yīng)，最后形成N-(4-羥基苯基)-視黃酰胺。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中雙-(甲硅烷基)-對(duì)-氨基苯酚是雙-(N，O)-三甲基甲硅烷基-對(duì)-氨基苯酚。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中視黃酸在極性的或偶極性的對(duì)質(zhì)子惰性的溶劑中反應(yīng)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中視黃酸在從N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中選擇的溶劑中反應(yīng)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中視黃酰氯和雙-(N，O)-三甲基甲硅烷基-對(duì)-氨基苯酚在對(duì)質(zhì)子惰性的極性或偶極性溶劑中反應(yīng)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中視黃酰氯和雙-(N，O)-三甲基甲硅烷基-對(duì)-氨基苯酚在從N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、和N-甲基吡咯烷酮中選擇的溶劑中反應(yīng)。
10.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中在二甲基甲酰胺中形成視黃酰氯，其和雙-(N，O)-三甲基甲硅烷基-對(duì)-氨基苯酚反應(yīng)。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中雙-(N，O)-三甲基甲硅烷基-對(duì)-氨基苯酚由對(duì)2-氨基苯酚和六甲基二硅氮烷反應(yīng)制備。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中還用下述步驟分離N-(4-羥基苯基)-視黃酰胺向含有二甲基甲酰胺和N-(4-羥基苯基)-視黃酰胺的反應(yīng)混合物中加入氟化鉀水溶液，形成其晶狀溶劑化物；接著用乙醇/水溶液對(duì)此溶劑化物進(jìn)行重結(jié)晶，得到基本純的N-(4-羥基苯基)-視黃酰胺。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中在結(jié)晶溫度約為0-80℃的條件下，在以溶液總重量為基準(zhǔn)計(jì)，N-(4-羥基苯基)-視黃酰胺的濃度約10-20％時(shí)，用2至10∶1的乙醇/水溶液對(duì)N-(4-羥基苯基)-視黃酰胺進(jìn)行重結(jié)晶。
14.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中還用下述步驟分離N-(4-羥基苯基)-視黃酰胺向含有二甲基甲酰胺和N-(4-羥基苯基)-視黃酰胺的反應(yīng)混合物中加入氟化鉀水溶液，形成其晶狀溶劑化物，接著用乙醇/水溶液對(duì)此溶劑化物進(jìn)行重結(jié)晶，得到基本純的N-(4-羥基苯基)-視黃酰胺。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中在結(jié)晶溫度約為0-80℃的條件下，在以溶液總重量為基準(zhǔn)計(jì)，N-(4-羥基苯基)-視黃酰胺的濃度約10％-20％時(shí)，用2至10∶1的乙醇/水溶液對(duì)N-(4-羥基苯基)-視黃酰胺進(jìn)行重結(jié)晶。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中視黃酰氯在無(wú)催化分解堿存在下形成。
17.一種用雙-(R1，R2，R3甲硅烷基)-對(duì)-氨基苯酚作中間體最終制備N(xiāo)-(4-羥基苯基)-視黃酰胺的方法，其中R1-3是相同的或不同的和是苯基或C1-5的烷基。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中所說(shuō)雙-(甲硅烷基)-對(duì)-氨基苯酚是雙-(N，O)-三甲基甲硅烷基-對(duì)-氨基苯酚。
19.一種用雙-(R1，R2，R3甲硅烷基)-對(duì)-氨基苯酚作中間體最終生產(chǎn)羥基苯基酰胺的方法。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中所說(shuō)雙-(甲硅烷基)-對(duì)-氨基苯酚是雙-(N，O)-三甲基甲硅烷基-對(duì)-氨基苯酚。
21.一種生成N-(4-羥基苯基)視黃酰胺“A”型多晶型晶體的方法，所說(shuō)方法包括在結(jié)晶溫度約0-80℃下，以N-(4-羥基苯基)視黃酰胺濃縮溶液總重為基準(zhǔn)計(jì)，用約2至10∶1的乙醇/水溶液對(duì)約10到20％重量計(jì)的N-(4-羥基苯基)-視黃酰胺進(jìn)行重結(jié)晶。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種大規(guī)模、溫和、高產(chǎn)率，有效合成N-(4-羥基苯基)-視黃酰胺的方法，在優(yōu)選方案中包括以下步驟將視黃酸和氯化二甲基氯代甲酰胺鎓反應(yīng)生成視黃酰氯，再使此酰氯和雙-(N，0)-三甲基甲硅烷基-對(duì)-氨基苯酚反應(yīng)，最后生成N-(4-羥基苯基)-視黃酰胺，和涉及用雙-(N，0)-三甲基甲硅烷基-對(duì)-氨基苯酚最終生成羥基苯基酰胺，特別是N-(4-羥基苯基)視黃酰胺的新用途和對(duì)N-(4-羥基苯基)-視黃酰胺進(jìn)行重結(jié)晶以便得到穩(wěn)定的“A”型多晶型體的方法。
文檔編號(hào)C07CGK1130376SQ94193286
公開(kāi)日1996年9月4日 申請(qǐng)日期1994年5月18日 優(yōu)先權(quán)日1993年7月20日
發(fā)明者C·A·馬利安諾夫 申請(qǐng)人:鄰位藥品公司