本發(fā)明屬于農(nóng)藥中間體的制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶的制備方法。

技術(shù)背景

2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶是合成一種新型、高效、低毒除草劑的重要中間體2-氨基-5,8-二甲氧基[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶的重要原料。中國(guó)發(fā)明專利公開號(hào)CN101486684A中描述了一種2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶的合成方法，以甲酸乙酯、甲氧基乙酸甲酯為起始原料，經(jīng)過(guò)酯縮合、環(huán)合、氯代得到目標(biāo)產(chǎn)品，氯化劑用量大，總收率在57％-67％之間，收率偏低。申請(qǐng)人從降低成本角度出發(fā)，探索一種原料易得、成本低廉、合成簡(jiǎn)便、并能滿足工業(yè)化生產(chǎn)要求的方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明旨在提供一種原料易得、成本低廉、合成簡(jiǎn)便、并能滿足工業(yè)化生產(chǎn)要求的方法。

一種2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶的制備方法，其特征在于：其具體反應(yīng)路線為：

其具體步驟為：

A)制備2-巰基-4-羥基-5-甲氧基嘧啶將甲酸乙酯加入至裝置中，攪拌下加入甲醇鈉固體，降溫后向體系中滴加甲氧基乙酸甲酯進(jìn)行酯縮合反應(yīng)，得到化合物I，而后向體系中加入甲醇加熱攪拌至化合物I分散均勻，再加入硫脲，回流反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)濃縮、加水溶解、調(diào)酸、過(guò)濾，干燥得到化合物II；

B)制備2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶在化合物II中加入二氯乙烷，攪拌下通入氯氣得到中間體III，而后向體系中加入氯化劑與縛酸劑，升溫反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)濃縮，冷卻，稀釋，過(guò)濾，得到2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶。

其中，在制備化合物I的過(guò)程中，甲氧基乙酸甲酯采用滴加方式，因?yàn)榧尤爰籽趸宜峒柞ミ^(guò)程為放熱過(guò)程，滴加可以避免劇烈放熱使反應(yīng)不可控造成的危險(xiǎn)，并可以避免甲氧基乙酸甲酯自身縮合。

本發(fā)明中，化合物I與硫脲進(jìn)行反應(yīng)生成化合物II。步驟A)中所述的甲氧基乙酸甲酯與硫脲的物質(zhì)的量比為1:1-3。

為了保證反應(yīng)充分并且化合物II的充分析出，步驟A)中所述的回流的回流時(shí)間為100-600min，所述的用于調(diào)酸采的酸為鹽酸、硫酸、醋酸，pH值控制為2-6。

得到化合物II以后，由于氯化劑三氯氧磷不能夠使巰基氯代，因此需要分步進(jìn)行。首先對(duì)化合物II上的巰基用氯氣進(jìn)行氯代，剩下的羥基再用三氯氧磷氯代，采用此種方式，既可以降低氯代劑三氯氧磷的用量，并且分這兩步進(jìn)行氯代，進(jìn)一步保證了高收率。

對(duì)化合物II上的巰基用氯氣進(jìn)行氯代時(shí)，步驟B)中所述的通入氯氣的速度為以1-3g/min，反應(yīng)溫度為0-40℃，反應(yīng)時(shí)間為200-600min。氯氣速度過(guò)小反應(yīng)緩慢，過(guò)大超過(guò)了溶劑的飽和吸附值，造成浪費(fèi)；反應(yīng)溫度過(guò)低反應(yīng)較為緩慢，過(guò)高反應(yīng)過(guò)快，可能會(huì)造成反應(yīng)劇烈不可控，進(jìn)而產(chǎn)生危險(xiǎn)；反應(yīng)時(shí)間過(guò)低反應(yīng)不完全，反應(yīng)時(shí)間過(guò)高造成能耗浪費(fèi)的同時(shí)，也可能增加副反應(yīng)。

進(jìn)一步的，步驟B)中所述的化合物Ⅱ與氯化劑的物質(zhì)的量比為1:0.5-3；化合物Ⅱ與縛酸劑的物質(zhì)的量比為1:0.5-3。

本發(fā)明所述的氯化劑為三氯氧磷，所述的縛酸劑為三乙胺、吡啶或N,N-二甲基苯胺中的一種或幾種。

步驟B)中所述的升溫反應(yīng)溫度為50-90℃，反應(yīng)時(shí)間為120-480min。

步驟B)中所述的稀釋劑為水，水的溫度為0-30℃。

本發(fā)明提供的技術(shù)方案的優(yōu)點(diǎn)在于：所有原料易得，合成路線新穎，成環(huán)步收率高，氯代劑用量低，總收率80％-89％，純度可達(dá)99％以上，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式：

實(shí)施例1

A)制備2-巰基-4-羥基-5-甲氧基嘧啶，裝置中加入甲酸乙酯185g(2.5mol)，攪拌下加入甲醇鈉固體91.8g(1.7mol)，20℃以下向體系滴加甲氧基乙酸甲酯104g(1mol)，滴加完畢20℃保溫反應(yīng)300min，得到化合物Ⅰ；而后向化合物Ⅰ中加入340ml甲醇加熱至65℃攪拌至化合物Ⅰ分散均勻，加入硫脲114g(1.5mol)，回流反應(yīng)260min，濃縮至1/4體積，加入330ml水溶解，冷卻至10℃，鹽酸調(diào)pH值至2，過(guò)濾，用100ml水分兩次洗滌濾餅，于100℃干燥8h得145.3g化合物Ⅱ，產(chǎn)率為92％，HPLC純度為99.7％；

B)制備2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶，在裝有溫度計(jì)、回流冷凝管、通氣裝置及機(jī)械攪拌的500ml四口燒瓶中，向化合物Ⅱ79g(0.5mol)中加入250ml二氯乙烷，通入氯氣速度為2g/min，在10℃下反應(yīng)480min，得到化合物Ⅲ。而后向體系中依次投入N，N-二甲基苯胺45.4g(0.375mol)及三氯氧磷57.5g(0.375mol)，升溫至80℃反應(yīng)180min，濃縮至1/4體積，冷卻至室溫，緩慢滴加到300ml的8℃的冰水混合物中，控制溫度不超過(guò)20℃，大量固體析出，過(guò)濾，濾餅用水洗至中性得到2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶，真空干燥得80.55g，產(chǎn)率為90％，純度為99.2％。

實(shí)施例2

A)制備2-巰基-4-羥基-5-甲氧基嘧啶，采用實(shí)施例1同樣的方法得到化合物Ⅰ；而后向化合物Ⅰ中加入340ml甲醇加熱至65℃攪拌至化合物Ⅰ分散均勻，加入硫脲152g(2mol)，回流反應(yīng)240min，濃縮至1/4體積，加入330ml水溶解，冷卻至10℃，醋酸調(diào)pH值至3，過(guò)濾，用100ml水分兩次洗滌濾餅，于100℃干燥8h得150.1g化合物Ⅱ，產(chǎn)率為95％，HPLC純度為99.6％；

B)制備2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶，在裝有溫度計(jì)、回流冷凝管、通氣裝置及機(jī)械攪拌的500ml四口燒瓶中，向化合物Ⅱ79g(0.5mol)中加入250ml二氯乙烷，通入氯氣速度為3g/min，在20℃下反應(yīng)400min，得到化合物Ⅲ。而后向體系中依次投入三乙胺101g(0.5mol)及三氯氧磷84.4g(0.55mol)，升溫至70℃反應(yīng)240min，濃縮至1/4體積，冷卻至室溫，緩慢滴加到300ml的5℃的冰水混合物中，控制溫度不超過(guò)20℃，大量固體析出，過(guò)濾，濾餅用水洗至中性得到2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶，真空干燥得83.24g，產(chǎn)率為93％，純度為99.4％。

實(shí)施例3

A)制備2-巰基-4-羥基-5-甲氧基嘧啶，采用實(shí)施例1同樣的方法得到化合物Ⅰ；而后向化合物Ⅰ中加入340ml甲醇加熱至65℃攪拌至化合物Ⅰ分散均勻，加入硫脲152g(3mol)，回流反應(yīng)180min，濃縮至1/4體積，加入330ml水溶解，冷卻至10℃，硫酸調(diào)pH值至5，過(guò)濾，用100ml水分兩次洗滌濾餅，于100℃干燥8h得144.25g化合物Ⅱ，產(chǎn)率為91.3％，HPLC純度為99.2％；

B)制備2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶，在裝有溫度計(jì)、回流冷凝管、通氣裝置及機(jī)械攪拌的500ml四口燒瓶中，向化合物Ⅱ79g(0.5mol)中加入250ml二氯乙烷，通入氯氣速度為1g/min，在30℃下反應(yīng)420min，得到化合物Ⅲ。而后向體系中依次投入吡啶79g(1mol)及三氯氧磷115.15g(0.75mol)，升溫至85℃反應(yīng)150min，濃縮至1/4體積，冷卻至室溫，緩慢滴加到300ml的10℃的冰水混合物中，控制溫度不超過(guò)20℃，大量固體析出，過(guò)濾，濾餅用水洗至中性得到2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶，真空干燥得81g，產(chǎn)率為90.5％，純度為99.1％。

實(shí)施例4

A)制備2-巰基-4-羥基-5-甲氧基嘧啶，采用實(shí)施例1同樣的方法得到化合物Ⅰ；而后向化合物Ⅰ中加入340ml甲醇加熱至65℃攪拌至化合物Ⅰ分散均勻，加入硫脲76g(1mol)，回流反應(yīng)350min，濃縮至1/4體積，加入330ml水溶解，冷卻至10℃，醋酸調(diào)pH值至2，過(guò)濾，用100ml水分兩次洗滌濾餅，于100℃干燥8h得145.2g化合物Ⅱ，產(chǎn)率為91.9％，HPLC純度為99.6％；

B)制備2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶，在裝有溫度計(jì)、回流冷凝管、通氣裝置及機(jī)械攪拌的500ml四口燒瓶中，向化合物Ⅱ79g(0.5mol)中加入250ml二氯乙烷，通入氯氣速度為3g/min，在10℃下反應(yīng)300min，得到化合物Ⅲ。而后向體系中依次投入三乙胺151.5g(1.5mol)及三氯氧磷230.25g(1.5mol)，升溫至50℃反應(yīng)230min，濃縮至1/4體積，冷卻至室溫，緩慢滴加到300ml的5℃的冰水混合物中，控制溫度不超過(guò)20℃，大量固體析出，過(guò)濾，濾餅用水洗至中性得到2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶，真空干燥得81.53g，產(chǎn)率為91.1％，純度為99.2％。

實(shí)施例5

A)制備2-巰基-4-羥基-5-甲氧基嘧啶，采用實(shí)施例1同樣的方法得到化合物Ⅰ；而后向化合物Ⅰ中加入340ml甲醇加熱至65℃攪拌至化合物Ⅰ分散均勻，加入硫脲76g(1mol)，回流反應(yīng)600min，濃縮至1/4體積，加入330ml水溶解，冷卻至10℃，醋酸調(diào)pH值至6，過(guò)濾，用100ml水分兩次洗滌濾餅，于100℃干燥8h得145.0g化合物Ⅱ，產(chǎn)率為91.8％，HPLC純度為99.3％；

B)制備2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶，在裝有溫度計(jì)、回流冷凝管、通氣裝置及機(jī)械攪拌的500ml四口燒瓶中，向化合物Ⅱ79g(0.5mol)中加入250ml二氯乙烷，通入氯氣速度為2.5g/min，在10℃下反應(yīng)600min，得到化合物Ⅲ。而后向體系中依次投入三乙胺126.5g(1.25mol)及三氯氧磷191.66g(1.25mol)，升溫至60℃反應(yīng)480min，濃縮至1/4體積，冷卻至室溫，緩慢滴加到300ml的5℃的冰水混合物中，控制溫度不超過(guò)20℃，大量固體析出，過(guò)濾，濾餅用水洗至中性得到2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶，真空干燥得83.14g，產(chǎn)率為92.9％，純度為99.1％。

實(shí)施例6

A)制備2-巰基-4-羥基-5-甲氧基嘧啶，采用實(shí)施例1同樣的方法得到化合物Ⅰ；而后向化合物Ⅰ中加入340ml甲醇加熱至65℃攪拌至化合物Ⅰ分散均勻，加入硫脲76g(1mol)，回流反應(yīng)100min，濃縮至1/4體積，加入330ml水溶解，冷卻至10℃，醋酸調(diào)pH值至4，過(guò)濾，用100ml水分兩次洗滌濾餅，于100℃干燥8h得144.9g化合物Ⅱ，產(chǎn)率為91.7％，HPLC純度為99.2％；

B)制備2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶，在裝有溫度計(jì)、回流冷凝管、通氣裝置及機(jī)械攪拌的500ml四口燒瓶中，向化合物Ⅱ79g(0.5mol)中加入250ml二氯乙烷，通入氯氣速度為1.5g/min，在40℃下反應(yīng)200min，得到化合物Ⅲ。而后向體系中依次投入三乙胺25.3g(0.25mol)及三氯氧磷38.33g(0.25mol)，升溫至90℃反應(yīng)120min，濃縮至1/4體積，冷卻至室溫，緩慢滴加到300ml的5℃的冰水混合物中，控制溫度不超過(guò)20℃，大量固體析出，過(guò)濾，濾餅用水洗至中性得到2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶，真空干燥得81.59g，產(chǎn)率為91.2％，純度為99.4％。