本發(fā)明涉及一種新化合物：4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸乙酯季銨鹽，本發(fā)明還涉及該化合物的制備方法。

背景技術(shù)：
：

控制藥品中的雜質(zhì)已經(jīng)成為藥品質(zhì)量控制中的重要問題，雜質(zhì)研究有助于對(duì)原料藥合成工藝的進(jìn)行有效監(jiān)控，從而保證原料藥生產(chǎn)的質(zhì)量穩(wěn)定性，同時(shí)，雜質(zhì)研究為原料藥進(jìn)一步進(jìn)行毒理學(xué)安全評(píng)價(jià)，藥理學(xué)研究和藥劑學(xué)研究提供數(shù)據(jù)參考。

本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在合成抗過敏藥物苯磺貝他斯汀的中間體時(shí)會(huì)產(chǎn)生一種雜質(zhì)：4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸乙酯季銨鹽，其分子結(jié)構(gòu)如式Ⅰ。

式Ⅰ是苯磺貝他斯汀雜質(zhì)譜中的重要雜質(zhì)，研究式I化合物的合成方法對(duì)于原料藥雜質(zhì)研究和藥品質(zhì)量控制有著非常重要的意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是研究式I化合物的合成方法，特別是研究式I化合物的產(chǎn)生與合成貝他斯汀時(shí)的反應(yīng)條件的區(qū)別。

發(fā)明人在合成苯磺貝他斯汀的關(guān)鍵中間體時(shí)，監(jiān)測(cè)到一個(gè)雜質(zhì)，其使用LC-MS對(duì)該雜質(zhì)進(jìn)行質(zhì)譜檢測(cè)(儀器：AB Sciex API3000質(zhì)譜儀，ESI電離方式，正離子掃描)，譜圖顯示[M-Br]＝531.4，與推測(cè)的季銨鹽陽離子分子量符合。證實(shí)其結(jié)構(gòu)為式I。

根據(jù)反應(yīng)機(jī)理推斷，胺與鹵化物可以形成季銨鹽，發(fā)明人通過加大鹵化物比例，延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，柱層析純化等手段，開發(fā)了一種合成式I化合物的方法。其合成路線如下所示：

以上反應(yīng)式中，原料式II是4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]哌啶；原料式III是4-溴丁酸乙酯。

上述式II是手性化合物，原料可選用消旋體或單一構(gòu)型的光學(xué)異構(gòu)體；

當(dāng)使用消旋體為起始原料時(shí)，產(chǎn)物為消旋體(S與R異構(gòu)體各50％)；

當(dāng)使用S-構(gòu)型的光學(xué)異構(gòu)體為起始原料時(shí)，產(chǎn)物為主要含有S-構(gòu)型的光學(xué)異構(gòu)體或消旋體；

當(dāng)使用R-構(gòu)型的光學(xué)異構(gòu)體為起始原料時(shí)，產(chǎn)物為主要含有R-構(gòu)型的光學(xué)異構(gòu)體或消旋體。

當(dāng)需要制備高光學(xué)純度的式I化合物，可以使用高光學(xué)純度的(S)-構(gòu)型的式II作為原料。

式II與式III兩種原料的摩爾比例為式II:式III＝1:0.5～10；

優(yōu)選兩種原料的摩爾比例為式II:式III＝1:3～4

采用堿作為催化劑，原料式II與催化劑的摩爾比例為1:0.5～10，優(yōu)選比例為1:3～4

所述堿選自碳酸鈉，碳酸鉀，三乙胺，二異丙胺中的一種或幾種，優(yōu)選碳酸鉀和/或三乙胺作為催化劑。

本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，若選用強(qiáng)堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀作為催化劑時(shí)，收率大幅度降低(如對(duì)比例1、2)。這是由于產(chǎn)物是季銨鹽，在較強(qiáng)的堿性條件下容易發(fā)生水解反應(yīng)，生成4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸。

采用丙酮、無水乙醇、乙酸乙酯、乙腈作溶劑，優(yōu)選丙酮；

溶劑與原料式II的重量比為5～10:1，優(yōu)選比例為5～6:1

反應(yīng)溫度為0～100℃，優(yōu)選40～60℃。

反應(yīng)時(shí)間48～56小時(shí)左右，可以達(dá)到80％的收率。

反應(yīng)完成后的后處理，可選用本領(lǐng)域常用的各種分離純化方法。在一個(gè)合成實(shí)例中，發(fā)明人將上述兩種原料混合溶于溶劑中，再加入碳酸鉀和三乙胺催化，40～60℃反應(yīng)48～56小時(shí)，反應(yīng)完成后再通過柱層析得到產(chǎn)品。

柱層析所用的流動(dòng)相體系為二氯甲烷：甲醇，溶劑比例為二氯甲烷：甲醇＝5～50：1，優(yōu)選比例是二氯甲烷：甲醇＝30：1；

或者用石油醚：乙酸乙酯體系，溶劑比例為石油醚：乙酸乙酯＝5～50：1。

本發(fā)明合成方法的優(yōu)點(diǎn)是：原料易得，穩(wěn)定，反應(yīng)條件相對(duì)簡(jiǎn)單溫和，合成成本低。

附圖說明

圖1是實(shí)施例1中4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸乙酯季銨鹽HPLC圖；

圖2是實(shí)施例1中4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸乙酯季銨鹽一級(jí)質(zhì)譜圖；

圖3是實(shí)施例1中4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸乙酯季銨鹽二級(jí)質(zhì)譜圖。

具體實(shí)施方式

以下實(shí)施例僅用于舉例說明本發(fā)明的方法和裝置，并不限定本發(fā)明的范圍。實(shí)施例中所述HPLC分析方法的條件統(tǒng)一如下：

色譜條件：Agilent Eclipse XDB-C8(150×4.6mm，5μm)

檢測(cè)波長(zhǎng)：240nm 流速：1.0ml/min

柱溫：30℃ 進(jìn)樣量：20μl

流動(dòng)相：乙腈：磷酸鹽緩沖溶液(取磷酸二氫鉀6.8g，加水1000ml使溶解，每700ml緩沖鹽中加入戊烷磺酸鈉1.0g，用磷酸調(diào)節(jié)pH至4.0)＝40：60

稀釋劑：乙腈-水(20:80)

實(shí)施例1

在500ml三口反應(yīng)瓶中，加入4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶30g，然后在攪拌條件下，加入180g丙酮，58g 4-溴丁酸乙酯，30g三乙胺，41g碳酸鉀，52℃反應(yīng)50小時(shí)

后處理：停止反應(yīng)，過濾，60℃減壓濃縮干，冰浴下用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH約1～2，乙酸乙酯提取，水層用氫氧化鈉調(diào)至pH值約8～10，乙酯乙酸提取，然后無水硫酸鎂干燥，過濾后減壓濃縮，所得產(chǎn)物用二氯甲烷：甲醇＝30:1柱層析得到產(chǎn)物4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸乙酯季銨鹽49.7g，收率82％

HPLC含量：96.519％；(詳見附圖1)；

質(zhì)譜：ESI顯示[M+1]＝531.3，與其理論分子量相符(詳見附圖2)；二級(jí)質(zhì)譜顯示，碎片峰與其理論分子量相符(詳見附圖3)

實(shí)施例2

在500ml三口反應(yīng)瓶中，加入4-[(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶(消旋體)15g，然后在攪拌條件下，加入150g丙酮，38.6g 4-溴丁酸乙酯，20g三乙胺，27.4g碳酸鉀，40oC反應(yīng)56小時(shí)

后處理：停止反應(yīng)，過濾，60oC減壓濃縮干，冰浴下用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH約1～2，乙酸乙酯提取，水層用氫氧化鈉調(diào)至pH值約8～10，乙酯乙酸提取，然后無水硫酸鎂干燥，過濾后減壓濃縮，所得產(chǎn)物用二氯甲烷：甲醇＝40:1柱層析得到產(chǎn)物4-[(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸乙酯季銨鹽24.3g，收率80％

實(shí)施例3

在500ml三口反應(yīng)瓶中，加入4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶10g，然后在攪拌條件下，加入100g無水乙醇，64.4g 4-溴丁酸乙酯，33.4g二異丙基胺，45.6g碳酸鉀，60℃反應(yīng)56小時(shí)

后處理：停止反應(yīng)，過濾，60℃減壓濃縮干，冰浴下用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH約1～2，乙酸乙酯提取，水層用氫氧化鈉調(diào)至pH值約8～10，乙酯乙酸提取，然后無水硫酸鎂干燥，過濾后減壓濃縮，所得產(chǎn)物用石油醚：乙酸乙酯＝50:1柱層析得到產(chǎn)物4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸乙酯季銨鹽8.5g，收率42％

實(shí)施例4

在500ml三口反應(yīng)瓶中，加入4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶10g，然后在攪拌條件下，加入80g乙酸乙酯，38.6g 4-溴丁酸乙酯，21g碳酸鈉，48℃反應(yīng)56小時(shí)

后處理：停止反應(yīng)，過濾，60℃減壓濃縮干，冰浴下用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH約1～2，乙酸乙酯提取，水層用氫氧化鈉調(diào)至pH值約8～10，乙酯乙酸提取，然后無水硫酸鎂干燥，過濾后減壓濃縮，所得產(chǎn)物用二氯甲烷：甲醇＝50:1柱層析得到產(chǎn)物4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸乙酯季銨鹽7.1g，收率35％

實(shí)施例5

在500ml三口反應(yīng)瓶中，加入4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶10g，然后在攪拌條件下，加入60g丙酮，19.5g 4-溴丁酸乙酯，10.1g三乙胺，10.6g碳酸鈉，50℃反應(yīng)56小時(shí)

后處理：停止反應(yīng)，過濾，60℃減壓濃縮干，冰浴下用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH約1～2，乙酸乙酯提取，水層用氫氧化鈉調(diào)至pH值約8～10，乙酯乙酸提取，然后無水硫酸鎂干燥，過濾后減壓濃縮，所得產(chǎn)物用二氯甲烷：甲醇＝30:1柱層析得到產(chǎn)物4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸乙酯季銨鹽13.1g，收率65％

以下對(duì)比實(shí)施例，都因堿性太強(qiáng)，造成產(chǎn)物水解，導(dǎo)致收率低。

對(duì)比例1

在500ml三口反應(yīng)瓶中，加入4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶10g，然后在攪拌條件下，加入70g乙酸乙酯，25.8g 4-溴丁酸乙酯，7.4g氫氧化鉀，78℃反應(yīng)48小時(shí)

后處理：停止反應(yīng)，過濾，60℃減壓濃縮干，冰浴下用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH約1～2，乙酸乙酯提取，水層用氫氧化鈉調(diào)至pH值約8～10，乙酯乙酸提取，然后無水硫酸鎂干燥，過濾后減壓濃縮，所得產(chǎn)物用二氯甲烷：甲醇＝30:1柱層析得到產(chǎn)物4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸乙酯季銨鹽0.8g，收率4％

對(duì)比例2

在500ml三口反應(yīng)瓶中，加入4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶10g，然后在攪拌條件下，加入70g乙腈，32.2g 4-溴丁酸乙酯，6.6g氫氧化鈉，65℃反應(yīng)56小時(shí)

后處理：停止反應(yīng)，過濾，60℃減壓濃縮干，冰浴下用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH約1～2，乙酸乙酯提取，水層用氫氧化鈉調(diào)至pH值約8～10，乙酯乙酸提取，然后無水硫酸鎂干燥，過濾后減壓濃縮，所得產(chǎn)物用石油醚：乙酸乙酯＝30:1柱層析得到產(chǎn)物4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸乙酯季銨鹽1.2g，收率6％。