本發(fā)明涉及醫(yī)藥、化工技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種2-硝基-5-溴吡啶的制備方法。
背景技術(shù)：
吡啶及其衍生物廣泛的分布于自然界中，許多植物成分如生物堿等的結(jié)構(gòu)中都含有吡啶環(huán)化物。它們的用途非常廣泛，可用于生產(chǎn)附加值高的精細(xì)化工產(chǎn)品，在制藥工業(yè)、農(nóng)藥工業(yè)以及化學(xué)工業(yè)中占有重要的地位。它們是生產(chǎn)許多重要化合物的基礎(chǔ)，是醫(yī)藥、農(nóng)藥、燃料、表面活性劑、橡膠助劑、飼料添加劑、食品添加劑、粘合劑、合成材料等生產(chǎn)中不可缺少的重要原料。在吡啶類化合物中，最早被發(fā)現(xiàn)的2-甲基吡啶是1946年英國(guó)Anderson的自煤焦油中分離得到。本世紀(jì)初，隨著世界能源結(jié)構(gòu)發(fā)生以油代煤的變化，吡啶的來源受到限制。隨著需求量的增大，靠從油品分離得到吡啶類化合物已滿足不了實(shí)際生產(chǎn)的需求，從而發(fā)展了人工合成法。
2-硝基-5-溴吡啶是醫(yī)藥、農(nóng)藥以及染料工業(yè)中重要的中間體。尤其是效果極佳的乳腺癌新藥剛剛上市，對(duì)該產(chǎn)品的需求量會(huì)相當(dāng)大。目前根據(jù)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道，2-硝基-5-溴吡啶的合成主要有以下幾種合成路線：
1、以吡啶為原料的硝-硫混酸法：
吡啶經(jīng)溴化、硝化反應(yīng)可得到2-硝基-5-溴吡啶，其反應(yīng)歷程如下：
在第一步的反應(yīng)中，采用的溴化方法是以液溴為溴化劑在的催化下進(jìn)行溴化反應(yīng)。此溴化方法在工業(yè)中應(yīng)用較廣泛，但是也存在著明顯的缺點(diǎn)，首先液溴常溫下為易揮發(fā)的有毒液體，具有很大的腐蝕性，操作不便。其次用液溴進(jìn)行溴化，溴原子的利用率較低，只有一半?yún)⒓臃磻?yīng)，其余生成鹵酸，且選擇性不高，在有機(jī)合成中會(huì)引起不必要的取代和氧化反應(yīng)，生成的同分異構(gòu)體，3,5-二溴吡啶也較難分離，從而影響下一步的反應(yīng)。最后液溴價(jià)格較貴，大大的增加了成本。
1、以N-氧化吡啶為原料的金屬硝酸鹽法
N-氧化吡啶的硝化反應(yīng)比吡啶容易，但主要發(fā)生在4位。多數(shù)研究者認(rèn)是N-氧化吡啶分子氧原子上的電子對(duì)是向吡啶環(huán)上轉(zhuǎn)移的，因而造成其4位碳原子上的電子云密度增加。采用金屬硝酸鹽法對(duì)芳烴進(jìn)行硝化的優(yōu)點(diǎn)是可以改變異構(gòu)體的分布，從而提高產(chǎn)率。但是也存在著較為明顯的缺點(diǎn)，采用N-氧化吡啶為原料進(jìn)行硝化，硝基主要進(jìn)攻吡啶環(huán)4位上的H，生成4-硝基吡啶，而2-硝基吡啶的選擇性則較差。而且金屬硝酸鹽作硝化劑要求吡啶-N-氧化物嚴(yán)格無水，實(shí)驗(yàn)表明，將吡啶-N-氧化物高真空精餾后才能獲得較高收率，如果實(shí)驗(yàn)的過程中摻雜了水分就會(huì)使收率大大地降低，因此利用該方法進(jìn)行大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)比較困難。
3、以2-氨基-5-溴吡啶為原料的H2O2氧化法
以2-氨基-5-溴吡啶為原料的H2O2氧化法是工業(yè)上生產(chǎn)2-硝基-5-溴吡啶最為傳統(tǒng)的工藝，其反應(yīng)歷程如下：
主要是將主原料2-氨基-5-吡啶溶解在濃硫酸中，然后滴加到濃硫酸與雙氧水配制成的混合液中，控制滴加速度和反應(yīng)溫度，使氨基氧化成硝基，然后通過堿洗過濾干燥等操作手段得到中間體的粗品，然后重結(jié)晶得到合格的2-硝基-5-溴吡啶。但是該方法中需要大量的濃硫酸，對(duì)環(huán)境及設(shè)備，人員安全都構(gòu)成了極大的危險(xiǎn)，而且堿洗過程中產(chǎn)生大量的硫酸鈉，給污水處理環(huán)節(jié)加重了負(fù)荷，最不安全的是，反應(yīng)過程中放熱劇烈，產(chǎn)生大量的泡沫，稍有不慎便會(huì)出現(xiàn)沖料(沸鍋)現(xiàn)象，可控點(diǎn)的范圍極小。因此不適合長(zhǎng)期大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是提供一種2-硝基-5-溴吡啶的制備方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)對(duì)該化合物難于大量合成，合成成本高、合成條件苛刻以及合成過程中存在潛在安全隱患等問題。
本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)：
一種2-硝基-5-溴吡啶的制備方法，包括以下步驟：
S1：將原料2-氨基-5-溴吡啶加入到醋酸中，開啟攪拌，得原料體系；
S2：將過氧乙酸緩慢滴加到步驟S1所得的原料體系中，在攪拌條件下進(jìn)行反應(yīng)；
S3：步驟S2中的反應(yīng)完成后，副產(chǎn)物有醋酸，通過減壓蒸餾除去醋酸，并降溫，加水，然后用堿調(diào)節(jié)pH至堿性；
S4：步驟S3調(diào)節(jié)至堿性后進(jìn)行降溫，溫度越低，合成產(chǎn)品的產(chǎn)率越高，然后過濾、烘干得目標(biāo)產(chǎn)物2-硝基-5-溴吡啶。
進(jìn)一步地，步驟S1過程中，原料2-氨基-5-溴吡啶和過氧乙酸的摩爾比為1:1～10，可根據(jù)實(shí)際需要調(diào)節(jié)該比例；在工業(yè)生產(chǎn)中，可優(yōu)選按1:3～6進(jìn)行反應(yīng)。
進(jìn)一步地，步驟S1過程中，一般在溫度30℃以下均可順暢的進(jìn)行該反應(yīng)，優(yōu)選溫度為5～30℃。
進(jìn)一步地，步驟S2中，過氧乙酸滴加過程中控溫在40℃以下，優(yōu)選的溫度為0℃～40℃；滴加完畢后，反應(yīng)溫度控制在30℃～50℃。
進(jìn)一步地，步驟S2中，反應(yīng)時(shí)間一般為10～30小時(shí)。
進(jìn)一步地，步驟S3中，降溫為溫度降至40℃以下，通常情況下優(yōu)選的溫度為10℃～40℃。
進(jìn)一步地，步驟S3中，所述堿為氫氧化物，如氫氧化鈉或氫氧化鉀等。
進(jìn)一步地，步驟S3中，調(diào)節(jié)pH值至7～9。
進(jìn)一步地，步驟S4中所述降溫為溫度降至20℃以下，通常情況下優(yōu)選的溫度為-20℃～20℃。
進(jìn)一步地，步驟S4中得到目標(biāo)產(chǎn)物后，優(yōu)選再進(jìn)行重結(jié)晶，提高目標(biāo)產(chǎn)物純度。
進(jìn)一步地，步驟S1、S2、S3、S4過程中需要開啟冷卻循環(huán)水。
本發(fā)明的有益效果：
本發(fā)明以2-氨基-5-溴吡啶為原料，冰醋酸為溶劑，過氧乙酸為輔料，制備2-硝基-5-溴吡啶。先將2-氨基-5-溴吡啶用醋酸溶解，緩慢滴加到新制備的過氧乙酸中，反應(yīng)及放熱非常緩和，因?yàn)楦碑a(chǎn)物醋酸的產(chǎn)生使生成的的泡沫被消泡，且醋酸是弱酸，對(duì)設(shè)備腐蝕極小，對(duì)人安全。而且反應(yīng)完畢后，絕大部分醋酸可被減壓蒸出，并且可套用到下一批的反應(yīng)中進(jìn)行循環(huán)利用，成本大大降低。醋酸的回收也極大減少了酸性物質(zhì)對(duì)環(huán)境的污染，產(chǎn)品質(zhì)量較高。
具體實(shí)施方式
下面以具體實(shí)驗(yàn)案例為例來說明具體實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)理解，此處所描述的具體實(shí)施例僅僅用以解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。
本發(fā)明的發(fā)明人經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，用2-氨基-5-溴吡啶為主原料，過氧乙酸為輔料，冰醋酸做溶劑，制備2-硝基-5-溴吡啶，操作簡(jiǎn)單安全，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率較高，此方法目前未見文獻(xiàn)報(bào)道。其反應(yīng)歷程如下：
本發(fā)明制備方法的具體實(shí)施方案如下：
對(duì)比例1：
向1000L反應(yīng)釜中加入400L濃硫酸，開啟攪拌和冷卻循環(huán)水，當(dāng)冷卻循環(huán)水溫度降至0℃以下時(shí)，在緩慢地將240L 30％的H2O2滴加到濃硫酸中，邊攪拌邊加，溫度控制在0℃以下，攪拌1h，形成溶液A。將120kg的2-氨基-5-溴吡啶分批緩慢的加入到100L濃硫酸中，邊攪拌邊加，控溫在20℃以下，滴加完畢后，攪拌30min，形成溶液B。然后將溶液B慢慢的滴入溶液A中，滴畢，慢慢加熱，溫度控制在50℃，當(dāng)反應(yīng)12h時(shí)，混合溶液逐漸由棕色變?yōu)榧t褐色，可能是生成了亞硝基化合物，繼續(xù)反應(yīng)至24h時(shí)溶液變黃，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)物倒入大量的冰水混合物中，堿化料液PH至9，大量黃色固體析出，抽濾，水洗，得黃色固體，烘干，得固體87.2kg，粗收率為62％，重結(jié)晶得到合格的2-硝基-5-溴吡啶82.78kg，收率為58.8％。
實(shí)施例1
向1000L反應(yīng)釜中加入500L冰醋酸，開啟攪拌和冷卻循環(huán)水，當(dāng)冷卻循環(huán)水溫度降至20℃時(shí)，在緩慢地將120kg的2-氨基-5-溴吡啶分批加入釜中，邊攪拌邊加，控溫在30℃，加畢，攪拌30min，在上述溶液中，邊攪拌邊緩慢滴加300kg過氧乙酸，當(dāng)?shù)渭拥酱蠹s50kg時(shí)，溫度開始緩慢上升，停止滴加，待溫度不再上升，再滴加余下的量，直至將過氧乙酸加完，整個(gè)過程溫度控制在40℃。滴加完畢，降溫控制溫度在30℃，恒溫反應(yīng)30小時(shí)。待反應(yīng)完全后，減壓蒸餾，蒸出約600L醋酸后，停止蒸餾。將剩下的料液降溫至40℃，然后再加入500L水，用40％的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)料液pH值至9，降溫至-10℃，過濾，烘干，得固體124.7kg，粗收率為88.6％，重結(jié)晶得到合格產(chǎn)品120.2kg，收率為85.4％。
由上面實(shí)施例1及對(duì)比例1可以看出新工藝與傳統(tǒng)工藝相比，不僅操作簡(jiǎn)單安全沒有使用到危險(xiǎn)的濃硫酸，而且收率也提高了26.6％。
實(shí)施例2
向1000L反應(yīng)釜中加入500L冰醋酸，開啟攪拌和冷卻循環(huán)水，當(dāng)冷卻循環(huán)水溫度降至20℃時(shí)，在緩慢地將100kg的2-氨基-5-溴吡啶分批加入釜中，邊攪拌邊加，控溫在25℃，加畢，攪拌30min，在上述溶液中，邊攪拌邊緩慢滴加280kg過氧乙酸，當(dāng)?shù)渭拥酱蠹s50kg時(shí)，溫度開始緩慢上升，停止滴加，待溫度不在上升，開始下降時(shí)，再滴加余下的量，直至將過氧乙酸加完，整個(gè)過程溫度控制在35℃。滴加完畢，控制溫度在35℃，恒溫反應(yīng)25小時(shí)。待反應(yīng)完全后，減壓蒸餾，蒸出約550L醋酸后，停止蒸餾。將剩下的料液降溫至30℃，然后再加入500L水，用40％的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)料液pH值至7，降溫至0℃，過濾，烘干，得固體100.4kg，粗收率為86.1％，重結(jié)晶得到合格產(chǎn)品96.8kg，收率為83％。
實(shí)施例3：
向1000L反應(yīng)釜中加入500L冰醋酸，以及實(shí)施例1回收的醋酸150L，開啟循環(huán)水和攪拌，攪拌均勻后，緩慢加入120kg的2-氨基-5-溴吡啶，溫度控制在20℃，加畢，攪拌30min，緩慢滴加300kg過氧乙酸，當(dāng)?shù)渭拥酱蠹s50kg時(shí)，溫度開始緩慢上升，停止滴加，待溫度不在上升開始下降時(shí)，再滴加余下的量，直至將過氧乙酸加完，整個(gè)過程溫度控制在30℃。滴加完畢，控制溫度在40℃，恒溫反應(yīng)20小時(shí)。待反應(yīng)完全后，減壓蒸餾，蒸出約600L醋酸后，停止蒸餾。將剩下的料液降溫至25℃，然后再加入500L水，用40％的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)料液pH值至8，降溫至-20℃，過濾，烘干，得固體125kg，粗收率為89.3％，重結(jié)晶得到合格產(chǎn)品120.5kg，收率為86.1％。
實(shí)施例4：
向1000L反應(yīng)釜中加入500L冰醋酸，開啟攪拌和冷卻循環(huán)水，當(dāng)冷卻循環(huán)水溫度降至20℃時(shí)，在緩慢地將120kg的2-氨基-5-溴吡啶分批加入釜中，邊攪拌邊加，控溫在10℃，加畢，攪拌30min，在上述溶液中，邊攪拌邊緩慢滴加524kg過氧乙酸，當(dāng)?shù)渭拥酱蠹s50kg時(shí)，溫度開始緩慢上升，停止滴加，待溫度不在上升開始下降時(shí)，再滴加余下的量，直至將過氧乙酸加完，整個(gè)過程溫度控制在20℃。滴加完畢，控制溫度在42℃，恒溫反應(yīng)23小時(shí)。待反應(yīng)完全后，減壓蒸餾，蒸出約600L醋酸后，停止蒸餾。將剩下的料液降溫至20℃，然后再加入500L水，用40％的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)料液pH值至9，降溫至10℃，過濾，烘干，得固體115kg，粗收率為81.6％，重結(jié)晶得到合格產(chǎn)品107.6kg，收率為76.4％。
實(shí)施例5：
向1000L反應(yīng)釜中加入500L冰醋酸，開啟攪拌和冷卻循環(huán)水，當(dāng)冷卻循環(huán)水溫度降至20℃時(shí)，在緩慢地將120kg的2-氨基-5-溴吡啶分批加入釜中，邊攪拌邊加，控溫在5℃，加畢，攪拌30min，在上述溶液中，邊攪拌邊緩慢滴加105kg過氧乙酸，當(dāng)?shù)渭拥酱蠹s50kg時(shí)，溫度開始緩慢上升，停止滴加，待溫度不在上升開始下降時(shí)，再滴加余下的量，直至將過氧乙酸加完，整個(gè)過程溫度控制在10℃。滴加完畢，控制溫度在45℃，恒溫反應(yīng)18小時(shí)。待反應(yīng)完全后，減壓蒸餾，蒸出約600L醋酸后，停止蒸餾。將剩下的料液降溫至35℃，然后再加入500L水，用40％的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)料液pH值至9，降溫至20℃，過濾，烘干，得固體105kg，粗收率為74.6％，重結(jié)晶得到合格產(chǎn)品99.11kg，收率為70.4％。
實(shí)施例6：
向1000L反應(yīng)釜中加入500L冰醋酸，開啟攪拌和冷卻循環(huán)水，當(dāng)冷卻循環(huán)水溫度降至20℃時(shí)，在緩慢地將120kg的2-氨基-5-溴吡啶分批加入釜中，邊攪拌邊加，控溫在22℃，加畢，攪拌30min，在上述溶液中，邊攪拌邊緩慢滴加300kg過氧乙酸，當(dāng)?shù)渭拥酱蠹s50kg時(shí)，溫度開始緩慢上升，停止滴加，待溫度不在上升開始下降時(shí)，再滴加余下的量，直至將過氧乙酸加完，整個(gè)過程溫度控制在5℃以下。滴加完畢，控制溫度在47℃，恒溫反應(yīng)15小時(shí)。待反應(yīng)完全后，減壓蒸餾，蒸出約600L醋酸后，停止蒸餾。將剩下的料液降溫至15℃，然后再加入500L水，用40％的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)料液pH值至8，降溫至5℃，過濾，烘干，得固體120.1kg，粗收率為85.8％，重結(jié)晶得到合格產(chǎn)品115.6kg，收率為82.6％。
實(shí)施例7：
向1000L反應(yīng)釜中加入500L冰醋酸，開啟攪拌和冷卻循環(huán)水，當(dāng)冷卻循環(huán)水溫度降至20℃時(shí)，在緩慢地將120kg的2-氨基-5-溴吡啶分批加入釜中，邊攪拌邊加，控溫在27℃，加畢，攪拌30min，在上述溶液中，邊攪拌邊緩慢滴加262kg過氧乙酸，當(dāng)?shù)渭拥酱蠹s50kg時(shí)，溫度開始緩慢上升，停止滴加，待溫度不在上升開始下降時(shí)，再滴加余下的量，直至將過氧乙酸加完，整個(gè)過程溫度控制在0℃以下。滴加完畢，控制溫度在50℃，恒溫反應(yīng)10小時(shí)。待反應(yīng)完全后，減壓蒸餾，蒸出約600L醋酸后，停止蒸餾。將剩下的料液降溫至10℃，然后再加入500L水，用40％的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)料液pH值至7，降溫至-5℃，過濾，烘干，得固體120.8kg，粗收率為86.3％，重結(jié)晶得到合格產(chǎn)品116.3kg，收率為83.1％。
最后應(yīng)說明的是：以上所述的各實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明的技術(shù)方案，而非對(duì)其限制；盡管參照前述實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)的說明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解：其依然可以對(duì)前述實(shí)施例所記載的技術(shù)方案進(jìn)行修改，或者對(duì)其中部分或全部技術(shù)特征進(jìn)行等同替換；而這些修改或替換，并不使相應(yīng)技術(shù)方案的本質(zhì)脫離本發(fā)明各實(shí)施例技術(shù)方案的范圍。