本發(fā)明屬于藥物化學(xué)
技術(shù)領(lǐng)域：
。具體涉及納美芬的改進(jìn)合成方法。
背景技術(shù)：
：納美芬是一種結(jié)構(gòu)上類似于阿片制劑拮抗劑納曲酮的阿片制劑衍生物，是一種已知的類阿片受體拮抗劑，其可抑制所給予的類阿片激動(dòng)劑和由類阿片系統(tǒng)內(nèi)源性產(chǎn)生的激動(dòng)劑兩者的藥理性效應(yīng)。納美芬作為拮抗劑的臨床有效性源于其快速、并選擇性地逆轉(zhuǎn)阿片類激動(dòng)劑作用的能力，包括在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)中常見(jiàn)的阻抑。目前已上市的鹽酸納美芬制劑為鹽酸納美芬注射液，規(guī)格為1ml：0.1mg(以納美芬計(jì))。由于注射劑直接注入人體組織或血管，所以必須確保注射劑質(zhì)量，其中原料藥的質(zhì)量至關(guān)重要。如果能通過(guò)簡(jiǎn)單、環(huán)保的低成本工藝獲得雜質(zhì)含量更低，純度更高的原料藥，將進(jìn)一步保障用藥的安全性，這也是人們所一貫追求和期望的。納美芬可根據(jù)Hanh等(J.Med.Chem.，18，259-262(1975)、Mallinckrodt(US4,751,307)和Meltzner等(US4,535,157)所述的方法制備。通過(guò)采用以上所提的方法，得到納美芬的游離堿，接著可通過(guò)使用常規(guī)方法，將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。根據(jù)Brittain(AnalyticalProfilesofDrugSubstancesandExcipients(藥品和輔料的解析特征)(1996)，Vol24，pp.351-395)，可將鹽酸納美芬從水重結(jié)晶，得到純的藥品，其不可避免地包含一水合物晶相。在該相同的綜述中，鹽酸納美芬的一水合物相被描述為基本上不吸濕的，因?yàn)槠鋬H能吸收最高至1％的外來(lái)水分。美國(guó)專利US3814768公開(kāi)了將合成得到的鹽酸納美芬粗品用苯-己烷作為溶劑進(jìn)行結(jié)晶的方法，但未報(bào)道由此制得的鹽酸納美芬的純度等情況。該方法中所使用的苯被ICH(人用藥物注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議)分類為第一類溶劑，即已知可以致癌并被強(qiáng)烈懷疑對(duì)人和環(huán)境有害的溶劑，在藥品的生產(chǎn)中應(yīng)盡量避免使用，如果使用，必須進(jìn)行殘留量檢測(cè)，將殘留量控制在規(guī)定的范圍內(nèi)，并訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；所使用的己烷為ICH規(guī)定的第二類溶劑，即無(wú)基因毒性但有動(dòng)物致癌性的溶劑，應(yīng)限制使用，如果使用，必須進(jìn)行殘留量的研究，并根據(jù)情況決定是否將該項(xiàng)檢查訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。在工業(yè)化生產(chǎn)中，苯和己烷的使用都會(huì)危害操作人員的健康，并且對(duì)環(huán)境不友好，在成品中的殘留量不易控制。美國(guó)專利US4535157公開(kāi)了用氯仿重結(jié)晶，并用己烷洗滌得到純鹽酸納美芬的方法，但未報(bào)道由此制得的鹽酸納美芬的純度等情況。該方法中所使用的氯仿和己烷都屬于ICH規(guī)定的第二類溶劑，具有一定的毒性，因此同樣存在上述問(wèn)題。因此，目前需要提供一種新的、穩(wěn)定的且非吸濕性的鹽酸納美芬以及制備它的方法。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題在于克服上述不足之處，研究設(shè)計(jì)更為有利工業(yè)化生產(chǎn)的鹽酸納美芬制備方法。本發(fā)明提供了一種鹽酸納美芬的純化方法，該方法選用納美芬為原料，在乙酸乙酯、丙酮、水等溶劑的作用下，制備得到純度在99.95％以上的鹽酸納美芬。具體而言，本發(fā)明提供了：一種鹽酸納美芬的純化方法，包括以下步驟：步驟1：鹽酸納美芬粗品用20～40倍乙酸乙酯重結(jié)晶，干燥，得納美芬堿純品；步驟2：將納美芬堿溶于約20-30倍的丙酮中，過(guò)濾后滴加入氯化氫乙醚溶液至pH2±0.5，濾集固體，先用丙酮洗滌固體，再用無(wú)水乙醚洗滌固體，干燥后，得鹽酸納美芬粗品；步驟3：將鹽酸納美芬粗品完全溶于50-100℃的水中，熱濾后冷卻至室溫，析出白色結(jié)晶，抽濾，洗滌，干燥，得鹽酸納美芬。其中，所述步驟1中乙酸乙酯的重量進(jìn)一步優(yōu)選為納美芬的30倍。其中，所述步驟2中的丙酮的重量進(jìn)一步優(yōu)選為納美芬堿的25倍。其中，所述步驟2中干燥優(yōu)選為先自然干燥后，再于55-65℃下真空干燥。其中，所述步驟3進(jìn)一步優(yōu)選為：將鹽酸納美芬粗品完全溶于熱水中，熱濾后冷卻至室溫，析出白色結(jié)晶，于0-5℃下冷藏，抽濾，洗滌，干燥，得鹽酸納美芬。本發(fā)明提供了一種高純度納美芬的生產(chǎn)方法，能在穩(wěn)定的條件下實(shí)施整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程，且經(jīng)濟(jì)實(shí)用、安全的高純度納美芬生產(chǎn)方法。具體實(shí)施方式以下通過(guò)具體實(shí)施方式的描述對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，但這并非是對(duì)本發(fā)明的限制，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的基本思想，可以做出各種修改或改進(jìn)，但是只要不脫離本發(fā)明的基本思想，均在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。實(shí)施例1步驟1：鹽酸納美芬粗品(含量62.3％)10g用200g乙酸乙酯重結(jié)晶，干燥，得納美芬堿純品5.6g；步驟2：將納美芬堿5.6g溶于約112g的丙酮中，過(guò)濾后滴加入氯化氫乙醚溶液至pH2±0.5，濾集固體，先用丙酮洗滌固體，再用無(wú)水乙醚洗滌固體，干燥后，得鹽酸納美芬粗品5.35g；步驟3：將鹽酸納美芬粗品完全溶于50℃的水中，熱濾后冷卻至室溫，析出白色結(jié)晶，抽濾，洗滌，干燥，得鹽酸納美芬4.8g。實(shí)施例2步驟1：鹽酸納美芬粗品(含量62.3％)10g用300g乙酸乙酯重結(jié)晶，干燥，得納美芬堿純品6.1g；步驟2：將納美芬堿溶于約150g的丙酮中，過(guò)濾后滴加入氯化氫乙醚溶液至pH2±0.5，濾集固體，先用丙酮洗滌固體，再用無(wú)水乙醚洗滌固體，干燥后，得鹽酸納美芬粗品5.85g；步驟3：將鹽酸納美芬粗品完全溶于100℃的水中，熱濾后冷卻至室溫，析出白色結(jié)晶，抽濾，洗滌，干燥，得鹽酸納美芬5.34g。實(shí)施例3步驟1：鹽酸納美芬粗品(含量62.3％)10g用400g乙酸乙酯重結(jié)晶，干燥，得納美芬堿純品6.03g；步驟2：將納美芬堿溶于約180g的丙酮中，過(guò)濾后滴加入氯化氫乙醚溶液至pH2±0.5，濾集固體，先用丙酮洗滌固體，再用無(wú)水乙醚洗滌固體，干燥后，得鹽酸納美芬粗品5.62g；步驟3：將鹽酸納美芬粗品完全溶于100℃的水中，熱濾后冷卻至室溫，析出白色結(jié)晶，抽濾，洗滌，干燥，得鹽酸納美芬5.28g。實(shí)施例4步驟1：鹽酸納美芬粗品(含量62.3％)10g用300g乙酸乙酯重結(jié)晶，干燥，得納美芬堿純品6.13g；步驟2：將納美芬堿溶于約150g的丙酮中，過(guò)濾后滴加入氯化氫乙醚溶液至pH2±0.5，濾集固體，先用丙酮洗滌固體，再用無(wú)水乙醚洗滌固體，自然干燥后，于60℃下真空干燥4小時(shí)，得鹽酸納美芬粗品5.21g；步驟3：將鹽酸納美芬粗品完全溶于60℃的水中，熱濾后冷卻至室溫，析出白色結(jié)晶，放入冰箱(4℃)冷藏過(guò)夜，抽濾，洗滌，干燥，得鹽酸納美芬5.21g。試驗(yàn)例色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑(KromasilC18，4.6mm×250mm，5μm或效能相當(dāng)?shù)纳V柱)；以乙腈-磷酸鹽緩沖液(取磷酸二氫鈉7.8g，三乙胺2ml，加水至1000ml，用85％的磷酸調(diào)節(jié)pH值至4.2)(20∶80)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為210nm；柱溫為30℃。取鹽酸納美芬對(duì)照品適量，加0.1mol/L鹽酸溶液溶解并稀釋制成每1ml中約含0.2mg的溶液，取10ml，置25ml量瓶中，加0.4％三氯化鐵溶液1ml，置水浴中加熱10分鐘，放冷，用水稀釋至刻度，搖勻，作為系統(tǒng)適用性溶液，取10μl注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)流動(dòng)相比例使納美芬峰保留時(shí)間約為7分鐘，雜質(zhì)II峰相對(duì)納美芬峰的保留時(shí)間約為1.6。測(cè)定法取本品，精密稱定，加水溶解并定量稀釋制成每1ml中約含鹽酸納美芬0.1mg的溶液，作為供試品溶液，精密量取20μ1，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取鹽酸納美芬對(duì)照品適量，同法測(cè)定。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。有關(guān)物質(zhì)取本品適量，精密稱定，加流動(dòng)相溶解并定量稀釋制成每1ml中約含1mg的溶液，作為供試品溶液；另精密稱取鹽酸納曲酮(雜質(zhì)I)對(duì)照品適量，加流動(dòng)相溶解并定量稀釋制成每1ml中約含雜質(zhì)I1mg的溶液，作為對(duì)照品溶液；精密量取供試品溶液1ml與對(duì)照品溶液2ml，置同一100ml量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml，置50ml量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照溶液。照含量測(cè)定項(xiàng)下的色譜條件，精密量取供試品溶液與對(duì)照溶液各10ml，分別注人液相色譜儀，記錄色譜圖至主峰保留時(shí)間的3倍。供試品溶液色譜圖中如有與雜質(zhì)I保留時(shí)間一致的色譜峰，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，含雜質(zhì)I不得過(guò)0.2％；如有與雙納美芬(雜質(zhì)II)保留時(shí)間一致的色譜峰，其峰面積乘以2后不得大于對(duì)照溶液中納美芬的峰面積(0.1％)；其他單個(gè)雜質(zhì)峰面積不得大于對(duì)照溶液中納美芬的峰面積(0.1％)；其他各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對(duì)照溶液中納美芬峰面積的5倍(0.5％)。雜質(zhì)I(鹽酸納曲酮)C20H24ClNO4377.8617-(環(huán)丙基甲基)-4，5a-環(huán)氧-3，14-二羥基嗎啡喃-6-酮鹽酸鹽雜質(zhì)II(雙納美芬)C42H48N2O6676.84殘留溶劑取本品約0.1g，精密稱定，置20ml頂空瓶中，精密加入N，N-二甲基甲酰胺1ml使溶解，密封，搖勻，作為供試品溶液；分別精密稱取丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯與四氫呋喃各適量，加N，N-二甲基甲酰胺制成每1ml中分別約含丙酮500μg、二氯甲烷60μg、乙酸乙酯500μg與四氫呋喃72μg的溶液，精密量取1ml，置20ml頂空瓶中，密封，作為對(duì)照品溶液。照殘留溶劑測(cè)定法(通則0861第二法)測(cè)定，以6％氰丙基苯基-94％二甲基聚硅氧烷(或極性相近)為固定液的毛細(xì)管柱為色譜柱；起始溫度為40℃，維持8分鐘，以每分鐘20℃的速率升溫至120℃，維持5分鐘；進(jìn)樣口溫度為220℃；檢測(cè)器溫度為250℃；頂空瓶平衡溫度為80℃，平衡時(shí)間為30分鐘。取對(duì)照品溶液頂空進(jìn)樣，記錄色譜圖，各成分峰間的分離度均應(yīng)符合要求。取供試品溶液與對(duì)照品溶液分別頂空進(jìn)樣，記錄色譜圖。試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)下表。實(shí)驗(yàn)例含量(％)有關(guān)物質(zhì)I有關(guān)物質(zhì)II實(shí)施例199.980.01-實(shí)施例299.980.01-實(shí)施例399.980.01-實(shí)施例499.990.01-當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3